铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌方案的合理选用

铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌的合理选用 12罗一冲 普燕芳 1云南省弥勒县人民医院 云南 弥勒 652300 2云南省第一人民医院 云南 昆明 650032 摘要:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori,Hp)感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤、胃癌等息息相关，根除H.pylori有利于上述疾病的治疗。近年来，H.pylori的根除率呈逐年下降的趋势，正确理解我国“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识”中铋剂四联疗法是提高根除率的关键。 关键词:幽门螺杆菌;四联疗法;抗菌药物;质子泵抑制剂;铋剂;根除时机 1982年，澳大利亚的2名医生“Marshall和Warren”成功培养出了H.pylori，并提示H.pylori感染可能是消化性溃疡的病因，从而改变了19世纪初Schwartz提出的“无酸，便无溃疡”的传统理论，形成了“没有Hp就没有溃疡”的新的学说和理论，因他们发现了H.pylori以及H.pylori在胃炎和消化性溃疡发病中的作用，2005年荣获诺贝尔生理学或医学奖。一项H.pylori感染的流行病学 [1][2]调查显示，我国自然人群感染率相对较高(约54.76%)。随着H.pylori耐药率的上升，国际推荐的三联疗法“质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑)”根除率已低于或远低于80,;目前国际上推荐的序贯疗法和左氧氟沙星的三联疗法，在我国未显示优势;伴同疗法在我国的资料相对较少，需同时服用3种抗菌药物，不良反应可能增加，初次治疗失败后的补救治疗可选抗菌药物余地较少。然而我国“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”和Maastricht ?都将铋剂四联疗法“PPIs+铋剂+2种抗菌药物”推荐为一线治疗方案，我国最新共 [2]识还对经典铋剂四联方案作了进一步的拓展，推荐的四联方案的药物剂量和用法如下: 克拉霉素 (500mg po bid) 阿莫西林(1000mg po bid)+ 左氧氟沙星(500mg po qd or 200mg po bid) 呋喃唑酮 (100mg po bid) 铋剂+PPIs+ 甲硝唑(400mg po bid or tid) 四环素(750mg po bid)+ 呋喃唑酮(100mg po bid) 青霉素过敏者的推荐方案为:铋剂+PPIs+:?克拉霉素+左氧氟沙星(或呋喃唑酮、甲硝唑);?四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;抗菌药物剂量同上。 推荐的四联方案为:标准剂量PPIs+标准剂量铋剂(均为2次/d，餐前)+2种抗菌药物(餐后即服);标准剂量PPIs:埃索美拉唑 20mg、雷贝拉唑 10mg(Maastricht ?共识推荐20mg)、奥美拉唑 20mg、兰索拉唑 30mg、泮托拉唑 40mg，2次/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾 220mg 2次/d。 正确理解铋剂四联方案中的药物作用，才能合理选用铋剂四联疗法，制定出个体化的药物方案及恰当的根除时机。 1、铋剂 由于抗菌药物耐药性的增高，铋剂在根除H.pylori的四联疗法中的作用越来越得到重视，在 [3]Maastricht ?共识中，推荐铋剂四联方案可作为克拉霉素高耐药地区(>15,,20,)的一线方案，而且在克拉霉素低耐药率地区不仅推荐标准的三联疗法为作为一线方案，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。 有研究明，铋剂是一类黏膜保护剂，除对H.pylori具有直接的抑菌和杀菌作用，还能增加细 [4]菌对抗生素的敏感性;铋剂在四联方案中能在很大程度上克服H.pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐[5,6][7,8]药 ;来自多项对照研究显示，含铋剂的四联疗法能显著提高H.pylori根除率(?80%)。 但是铋剂一直没获得美国FDA的认证，而且目前世界上很多国家不能获得单独的铋剂，而我国可 [9]普遍获得铋剂，铋剂的使用对我国来说既有优也有忧。有研究通过健康受试者参与的随机对照试验[10]，证明了PPIs能增加铋剂的吸收，故联合用药需谨慎。但作为根除H.pylori使用的铋剂安全性 [5]较高，一项最终纳入10个对照试验的meta分析显示，铋剂的四联疗法与三联疗法的不良反应发生 [11]率相似，大部分的不良反应轻微，没有导致治疗中止;另一项Meta分析显示，含铋剂四联疗法的总的不良反应发生率为35.5%，而克拉霉素三联疗法的发生率为35.4%，二者差异无统计学意义。 虽然铋剂四联疗法中推荐的剂量不大，疗程不长，导致体内铋的含量升高而出现毒性反应的可能性较小，但使用前仍应注意铋剂的禁忌(如严重肾功能不全者、孕妇)，同时应关注铋剂可能导致的肝肾损伤和出现的过敏反应等不良反应的发生。当然，铋剂有禁忌者或H.pylori耐药率仍较低的地区，我国最新共识也推荐使用标准三联疗法、序贯疗法或伴同疗法。 2、PPIs 很多抗生素对H.pylori的作用与胃液中的pH有关，pH降低时MIC增加，对H.pylori的抑制作用明显减弱;在抗生素的治疗中加入抑酸剂使pH升高，可提高H.pylori对抗生素的敏感性。很多研究表明，一些细菌对抗菌药物的耐药与一种需要消耗能量的外排系统(外排泵)相关，因此称为主动外排系统(active efflux system)。主动外排系统的增强使得细菌体内抗菌药物积聚减少，细 [12]菌产生耐药。有研究表明，奥美拉唑能抑制H.pylori耐药菌株的ATP酶活性;明显增加菌株体内甲硝唑的浓度，抑制H.pylori的主动外排系统，从而增强了抗菌药物的敏感性，产生协同作用。外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors, EPIs)能在体外提高多重耐药H.pylori株的药物敏感性，有以5种PPIs作为EPIs与多重耐药(multi-drug resistant, MDR)H.pylori株对临床常用抗菌药物(甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮)MIC的影响研究发现，雷贝拉唑对甲硝唑和阿莫西林的MIC [13]影响最大，其次为泮托拉唑，而埃索美拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑影响不明显。 H.pylori的活性受pH值影响，pH<3.0或pH>7.0的环境都不利于H.pylori的生存，在pH为4时，H.pylori存活而不繁殖;在pH为5时，H.pylori存活并且繁殖，PPIs的使用有利于提高pH值，使 [14]H.pylori对抗生素的敏感性大大提高。各种酸相关疾病的抑酸水平、抑酸时间、药物和剂量要求 [15]不同，根除H.pylori推荐(经循证医学分析):抑酸水平“pH>5”，抑酸时间 “每天>18小时”， 药物和剂量“常规剂量PPIs bid”。临床研究已经证实，第一代PPIs(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)在肝内经细胞色素P45O酶系(CYP2C19和CYP3A4)代谢，主要经CYP2C19代谢;新一代PPIs(埃索美拉唑和雷贝拉唑)代谢情况与第一代不同，埃索美拉唑为奥美拉唑的S-异构体，更多的经CYP3A4代谢，雷贝拉唑主要经非酶代谢途径代谢，几乎不受CYP2C19影响;而人类CYP2C19基因型可 分为2种表型:强代谢型(EM)和慢代谢型(PM)，其中EM又可分为纯合子性强代谢型(HomEM)、杂合子性强代谢型(HetEM)，即理论上强代谢型代谢最快，抑酸效应会受影响，而慢代谢型代谢较慢，抑酸效应不会受影响，但可能会由于药物蓄积产生相关不良反应，故CYP2C19基因型的不同可影响PPIs抑酸效果，对第一代PPIs代谢影响较大，而对新一代PPIs影响较小。一个选用了3种有代表性的PPIs(奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑)抑酸效应研究表明，奥美拉唑的抑酸效应明显受患者 [16]CYP2C19基因多态性影响;雷贝拉唑和埃索美拉唑的抑酸效应则受CYP2C19基因多态性影响极小;在亚洲人群CYP2C19基因多态性对根除H.pylori的研究中发现，奥美拉唑和兰索拉唑受CYP2C19基 [17]因多态性影响较大，而雷贝拉唑则无影响;另对CYP2C19基因多态性与根除幽门螺旋杆菌影响的研 [18]究发现，奥美拉唑组CYP2C19的PM与EM型间疗根除率有显著影响，而雷贝拉唑组根除率不受CYP2C19基因多态性的影响，疗效稳定，个体差异小。 为提高H.pylori的根除率，初次治疗或补救治疗时可考虑选用对CYP2C19影响比较小的埃索美拉唑或雷贝拉唑，必要时行基因多态性检测指导药物的选择。 3、抗菌药物 H.pylori属革兰氏阴性细菌，微需氧，理论上广谱抗菌药或对革兰氏阴性细菌有抑菌作用的药物能抗H.pylori治疗，但目前还没有一种抗菌药物能有效根除H.pylori(应联合用药，避免使用单一抗菌药物)，主要因为H.pylori定植于胃内受较厚粘液层和酸性环境保护，并且胃不断分泌胃酸并排空胃内容物，许多抗生素虽然在体外对H.pylori敏感性很高，但在酸性条件下活性降低和不能透过黏液层到达细菌，而且药物随胃酸的分泌和排空而稀释和排出，无法达到体外试验的有效浓度 [19，20]和作用强度，不能充分发挥作用，故临床上不可直接根据体外试验结果随意选用抗菌药物。 铋剂四联方案中的抗菌药物有6种:阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素和呋喃唑酮。 (1)阿莫西林 广谱青霉素类，繁殖期杀菌剂，通过抑制细菌表面膜蛋白的转肽酶活性，即青霉素结合蛋白(PBPs)的转肽酶活性，从而抑制生长期H.pylori细胞壁的合成，达到抗菌作用，而对长时间处于静止期的H.pylori无作用;对H.pylori的MIC非常低，目前阿莫西林在我国的耐药率仍 [21-24]很低(<3%)，故作为根除H.pylori的基础药物使用。 (2)克拉霉素 半合成的14元环的大环内酯类，通过与细菌核糖核蛋白体50S亚单位结合，阻止肽链延长，从而抑制蛋白合成;细菌蛋白合成在细胞分裂前期和间期，克拉霉素对蛋白合成微乎其微 [21-24]的静止期H.pylori效果不佳;目前克拉霉素在我国的耐药率已超过20%。 (3)甲硝唑 硝基咪唑类抗生素，作用机制尚未清楚，但其还原后可产生极性代谢物，干扰细菌DNA和抑制核甘酸的合成;在酸性条件下，细菌容易使进入体内的甲硝唑排出体外;目前我国甲硝唑的 [21-24]耐药率高达50%以上。 (4)左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋异构体，体外抗菌活性为氧氟沙星的2倍，半衰期长(7h),口服吸收好，不良反应在氟喹诺酮类中相对较小，通过与细菌DNA复合物结合而抑制细菌生长必须的两种酶“DNA旋转酶与拓扑异构酶IV”，干扰细菌DAN的复制和合成，目前我国左氧氟沙星的耐药率也 [22-24]达20%以上。 (5)四环素 主要是通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻止肽链的延长，抑制蛋白质合成而产生抗 [22-24]菌作用，但由于不良反应较大，临床应用较少，目前我国四环素耐药率较低(<5%)。 (6)呋喃唑酮 硝基呋喃类的广谱抗菌药物，一般认为系干扰细菌体内氧化还原酶系统，干扰细菌 [22,24]的正常代谢，临床应用相对较少，目前我国耐药率也较低(<5%)。 在我国共识中，充分考虑了H.pylori的耐药性、药物的协同作用、抗菌药物在体内外作用及机制等，制定了合理的药物组合，将3种耐药率高的抗菌药物(克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星)分在不同的方案中，即使初次治疗失败后的补救治疗也无需行药敏试验即可选用，而且具有相对较高的根除率。当然，如果有条件能够结合药物敏感试验的结果来选择抗菌药物，或者以当地H.pylori对抗生素的耐药情况作为参考，那么所选择的治疗方案将更能体现个体化，从而提高根除率。 青霉素过敏者的推荐方案为:铋剂+PPIs+(?克拉霉素+左氧氟沙星;?克拉霉索+呋喃唑酮;?四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;?克拉霉素+甲硝唑)，但由于我国克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星的耐药率高，?、?方案需谨慎选用。还需注意的是，在我国共识中，推荐铋剂餐前半小时服用，抗菌药物餐后即服，但若选择有四环素的方案时，建议铋剂与四环素服用时间至少间隔2小时，因为铋剂可与四环素发生螯合，减少四环素的吸收。 4、根除时机 H.pylori可产生大量尿素酶，尿素酶为H.pylori定植所必须。有研究发现，PPIs不仅能抑制质子泵，而且能抑制H.pylori和其他原因所产生的尿素酶，而且有证据表明雷贝拉唑抑制H.pylori [25]尿素酶活性的作用强度约为奥美拉唑和兰索拉唑10倍。长期应用PPIs后，H.pylori的定植部位会发生改变，研究发现H.pylori不适应在低pH环境下生长，胃酸分泌水平较高时，病灶主要局限于胃窦，长期使用PPIs后，定植于胃窦的H.pylori生物学行为发生改变，胃体、胃底部的H.pylori密度增高,通常胃窦部大部分H(pylori处于活跃期对抗生素敏感，而胃底部大部分H.pylori处于 [14]静止期则反之。 [26]已经有研究证实，H.pylori在不良环境下会由螺旋形变为球形，如碱性环境、酸性环境、PPIs的使用、抗生素治疗、高温等;H.pylori的球形变是在不适环境中生存的适应性改变。有研究发现[27]:球形H.pylori的细胞壁结构发生改变，使作用于细胞壁的抗菌药物失去了作用靶点而产生耐药 [28]性。H.pylori圆球形体有两种类型,第一类细胞体积膨大(可能是一种退化型)，在传代中不能再生长;第二类是小圆球体，有完整的细胞膜，已经被证明至少在30天内对物理和化学因素有一定的耐受性，且在4,6周内在合适的培养条件下能够重新生长恢复成繁殖体。不良环境诱导H.pylori产 [29]生球形变，是其难以被根除的原因之一。2009年梁冬生等比较了H(pylori阳性的消化性溃疡患者通过三联疗法直接根除H.pylori和抑酸治疗溃疡2周后再用同样的方案根除H.pylori发现，直接根除率较高(93.1%)，而抑酸治疗后再根除率较低(75.0%)(P<0.05)，差异有统计学意义。2005年 [30]Jassen等检索相关文献，最终对9项RCT纳入的773例接受三联或四联根除H.pylori治疗的患者进行分析，根除治疗前用过PPIs的根除率为81.3%(312/384)，未用过者为81.2%(316/389)，两组根除率没有差异。目前关于单用PPIs对H.pylori根除率是否产生影响，研究结果尚不一致。在现有H.pylori根除率下降的背景下，研究根除治疗前所使用的PPIs品种、剂量、使用时间对人体内的 H.pylori形态、活性及根除率的影响，指导临床制定个体化的治疗方案(时机)，从而提高根除率具有极积意义。 临床应根据具体情况参考“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”中提及的实施中注意的问题，即“根除治疗前停服PPIs不少于2周，停服抗菌药物、铋剂等不少于4周。如是补救治疗，建议间隔2,3个月”，来决定根除时机。 5、结语 [31]H.pylori感染本质上是一种感染性疾病，Graham等提出了一个根除H.pylori方案的评定标准，按意向治疗(intention-to-treat，ITT)分析H.pylori根除率(A、B、C、D、F 5个级别)，其中:A级(Excellent)?95%;B级(Good)90%-94%;C级(Acceptable)85%-89%;D级(Poor)81%-84%;F级(Unacceptable)?80%。根据目前我国H.pylori的耐药现状，以Graham等提出的评定标准按ITT分析，标准三联疗法“PPIs+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑)”根除率通常很少达C级以上，多数为D级或F级。临床切忌为提高H.pylori根除率无根据的“求新求异”，正确理解铋剂四联方案，合理选用铋剂四联方案，对提高我国H.pylori根除率显得尤为重要。在现有的背景条件下，临床应充分理解铋剂四联方案的药物作用，严格掌握根除H.pylori的适应症，充分考虑患者用药史、个人史、药物的可获得性、PPIs代谢的CYP基因多态型等，可能情况下结合当地H.pylori的耐药率或药物敏感试验结果，为患者精心制定个体化的药物方案、根除时机、疗程等，尽可能的提高H.pylori的根除率。 参考文献: 1、张万岱,胡伏莲,萧树东,等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊 疗,2010,15(5):265-270. 2、中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组,全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中化消化杂志,2012,32(10):655-661. 3、Peter Malfertheiner,Francis Megraud,Colm A O’Morain,et a1.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht ?/Florence Consensus Report.Gut,2012,61:646—664( 4、成虹,李江,胡伏莲.枸橼酸铋钾对幽门螺杆菌耐药菌株体外抗菌活性研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2008,17(7):543-546. 5、L.A.FISCHBACH,S.V.VAN ZANTEN,J.DICKASON.Meta-analysis:the efficacy,adverse events，and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies[J].Aliment Pharmacol Ther,2004,20:1071-1082( 6、Qinjuan Sun,Xiao Liang,Qing Zheng,et a1.High Efficacy of 14-Day Triple Therapy—Based，Bismuth-Containing Quadruple Therapy for Initial Helicobacter pylori Eradication[J].Helicobaeter,2010,15:233-238( 7、徐小青，孙钦娟，廖静贤，等(含铋剂和克拉霉素的四联根除方案在幽门螺杆菌一线治疗中的作用[J](胃肠病学，2012，17(1):5-9( 8、Peter Malfertheiner,Franco Bazzoli,Jean-Charles Delchier,et a1.Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin—based triple therapy:a randomised,open—label，non-inferiority,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377:905-913. 9、王珏磊,刘星宇,聂燕,等.对铋剂在临床应用利弊的思考[J].中华内科杂志,2012,51(12):932-934. 10、Spénard J，Aumais C，Massicotte J，et a1(Influence of omeprazole on bioavailability of bismuth following administration of a tripie capsule of bismuth biskalcitrate，metronidazole，and tetracycline(J Clin Pharmacol，2004，44:640-645. 11、Luther J,Peter DR,Phillip S,et al.Empiric Quadruple vs.Triple Therapy for Primary Treatment of Helicobacter pylori Infection:Systematic Review and Meta-Analysis of Efficacy and Tolerability[J].Am J Gastroenterol,2010,105(1):65-73. 12、戴宁,朱永良,钱可大.奥美拉唑对耐药幽门螺杆菌的抗菌作用及机制探讨[J](中华消化杂 志,1999,19(9):9-l1. 13、Zhang Z,Liu ZQ,Zheng PY,et a1.Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug Resistance of Helicobacter pylori[J].World J Gastroenterol,2010,16(10):1279-1284. 14、George Sachs,Karin Meyer-Rosberg,David R,et a1.Acid,Protons and Helicobacter Pylori[J].Yale Journal of Biology and medicine,1996,69:301—316. 15、李瑜元. 质子泵抑制剂研发新进展[J].中国处方药,2006,50:30-32. 16、牛春燕,罗金燕,木尼拉,王学勤.CYP2C19基因多态性与质子泵抑制剂对消化性溃疡患者抑酸效应的关系[J]. 世界华人消化杂志,2007,15(19):2151-2155. 17、赵福军,王晓勇,王静,等.CYP2C19基因多态性对亚洲人群中含质子泵抑制剂三联疗法幽门螺杆菌根除率影 响的荟萃分析[J].胃肠病学,2008,13(10):611-615. 18、姜英杰,李瑜元,聂玉强等.雷贝拉唑根除幽门螺杆菌疗效及其与CYP2C19基因多态性的关系.广州医学院学 报,2004,32:22-25. 19、Graham DY,Shiotani A.New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter Pylori infections[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2008,5(6):321-331. 20、陈立,赵志刚.临床药物治疗学[M].北京:清华大学出版社,2012,295-303. 21、中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组,全国幽门螺杆菌科研协作组.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药 对治疗的影响一全国多中心临床研究.胃肠病学，2007，12:525—530( 22、Qin-Juan Sun,Xiao Liang,Qing Zheng,et a1.Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai[J](World J Gastroenterol,2010,16(40):5118-5121. 23、Wen Gao,Hong Cheng,Fulian Hu,et al. The Evolution of Helicobacter pylori Antibiotics Resistance Over 10 Years in Beijing, China[J].Helicobacter,2010,15:460-466. 24、Peng Su,Youming Li,Hongzhang Li,et al. Antibiotic Resistance of Helicobacter Pylori Isolated in the Southeast Coastal Region of China[J].Helicobacter,2013,18:274-279. 25、Mamiko Tsuchiya,Lisa Imamura,Jong-Beak Park,et a1.Helicobacter pylori urease inhibition by rabeprazole,a proton pump inhibitor[J].Biol Pharm Bull,1995,18(8):1053-1056. 26、Osaki T,Yamaguchi H,Taguchi H,et a1.Interleukin-8 induction and adhesion of the coccoid form of Helicobacter pylori[J].J Med Microbiol,2002,51(4):295-299. 27、Davis CP,Savage DC.Effect of penlcillin on the succession,attachment,And morphology of segmented,filamentous microbes in the murine small Bowel[J].Infection and Immunity,1976,13:180. 28、胡伏莲,周殿元.幽门螺杆菌感染的基础与临床.北京:中国科学技术出版社，2009，34-54.614-621. 29、梁冬生,蒙钊.质了泵抑制剂对根除幽门螺杆菌治疗的影响[J](临床合理用药杂志,2009,2(15):52-53( 30、Janssen,Laheij,De Boer,et a1.Meta-analysis:the influence of pre-treatment with a proton pump inhibitor on Helicobacter pylori eradication.Aliment Pharmacol Ther,2005,21:341-345. 31、David Y.Graham,Hong Lu,Yoshio Yamaoka.A Report Card to Grade Helicobacter pylori Therapy[J].Helicobacter,2007,12(4):275-278. 作者简介:1、罗一冲，男，临床药师(消化专业)，主管药师; 2、普燕芳，女，临床药师(消化专业)，主管药师。