胰腺外分泌功能不全的治疗现状

胰腺外分泌功能不全的治疗现状   胰腺外分泌功能不全是指由于各种原因引起的人体自身的胰酶分泌不足、胰酶分泌不同步等，而导致的患者出现营养消化吸收不良症状。它包括原发性胰腺外分泌功能不全和继发性胰腺外分泌功能不全。 原发性胰腺外分泌功能不全是由于外分泌胰腺实质的功能下降。原因可包括原发性胰腺疾病，如慢性胰腺炎和胰腺癌或次全胰腺切除术中胰实质的切除。在继发性胰腺外分泌功能不全中，外分泌胰腺实质是完整的，然而食物摄入产生的内源性刺激不够，因而只产生极少消化胰酶释放入肠道。继发性胰腺外分泌不全的病人在直接胰腺功能检查中表现为胰酶分泌及排出能力正常。继发性胰腺外分泌不全的其他原因可能包括部分胃切除后上消化道细菌过度生长或所谓的胰腺分泌不同步。     胰腺外分泌功能不全的临床症状主要表现为肠胀气、腹泻和脂肪泻，以及持续的体重下降。胰腺外分泌功能不全时脂肪消化吸收不良较蛋白质或糖类出现得更早且较明显。这是因为：     （1）小肠中脂肪消化完全依赖胰脂酶及其辅酶如胆盐，在胰脂酶缺乏时没有其他有效的代偿机制。而蛋白质的消化则由胃蛋白酶、胰蛋白酶和小肠刷状缘的肽酶共同完成；  （2）病程中胰脂酶的合成和分泌障碍较其他酶更早出现；  （3）慢性胰腺炎时，胰液中HCO3-排出量减少，以致胰酶在十二指肠酸性环境中失活加快；  （4）脂肪酶本身的稳定性差。     近年来胰腺外分泌功能不全的治疗日益受到重视。其治疗目的为控制症状、改善胰腺功能和治疗并发症。     胰腺外分泌功能不全强调综合治疗，维持适当的营养状况，预防或积极治疗各种并发症，鼓励进行体育锻炼，提供适当的精神支持，必要时可进行内镜和外科减压手术治疗。     一 一般治疗     饮食上需要补充足够的热卡和蛋白质，应超过全国食品和营养研究委员会推荐的通常饮食需要量的50％。同时补充双倍于推荐的日需要量的多种维生素，在炎热和大量出汗时注意补充盐，使用广谱抗生素的婴儿和有肝脏疾病及咯血的患者应补充维生素C。     二 胰酶替代治疗  针对胰腺功能不全，主要是使用胰酶类替代品。最有效的酶制剂含有pH敏感的胰脂肪酶。婴儿剂量一般从每120ml配方奶或每次母乳喂养后加2 000～4 000U脂肪酶开始，通常，吃点心后给予剂量的一半。应该避免每餐每公斤体重＞2 500U脂肪酶或每天每公斤体重＞1 000U脂肪酶的剂量，因为酶剂量过高和纤维化有关。     胰脂肪酶替代治疗较蛋白酶替代治疗的问为多。这是因为补给的胰脂肪酶：   　 （1）在胃内易被胃酸破坏；   　 （2）在肠腔易被蛋白酶破坏；   　 （3）如颗粒较大，不能与已消化的食糜同步通过幽门进入十二指肠；   　 （4）如制剂的肠溶性差，脂酶释出缓慢，而不能适时地在肠腔发挥其消化作用。     因此胰酶的剂型及其脂酶含量对疗效有明显影响。目前推荐应用肠溶性（防止胃酸破坏作用）、微粒型、高脂酶含量、不含胆酸（以免引起胆汁性腹泻）的胰酶制剂。以治疗胰腺外分泌功能不全的首选药物——胰酶肠溶超微微粒胶囊为例，其特点是：活性酶含量高，采用超微颗粒，疗效较大颗粒显著提高，特有的pH敏感性包衣有效促进胰酶的释放。  三 外科减压手术     在胰腺外分泌功能不全的外科减压手术中，Whipple术最为常见。手术需要切除胰头、十二指肠和2/3远端胃。胃窦和十二指肠是重要的帮助消化和调节胰腺分泌的器官。所以，该手术可以加重原有的胰腺功能不足。如果胰管也阻塞，残存胰腺发生硬化，胰腺外分泌则完全停止。胰腺外分泌功能完全破坏后，如果未行外源性胰酶替代治疗的话，就会导致严重的消化不良和脂肪泻。因此，发展了保留幽门的Whipple手术及保留十二指肠的胰头切除术，目的是为了将手术对消化道的生理干预降至最低。胰腺全切术及次全切除的病人，胰腺外分泌功能常常是完全丧失的。一旦病人发生胰腺外分泌不全，胰酶治疗应及时进行。     四 无并发症者的治疗原则     对于没有并发症的胰腺外分泌功能不全的治疗主要是解决慢性腹痛（图1）和治疗消化不良的胰酶治疗（图2）。患者需绝对戒酒、避免暴饮暴食，少量多餐可减轻胰腺分泌及其引起的胰性腹痛。慎用某些可能与发病有关的药物，如柳氮磺氨吡啶、雌激素、糖皮质激素、吲哚美辛、氢氯噻嗪、甲基多巴等。严格限制脂肪摄入，必要时给予静脉营养或肠内营养。对长期脂肪泻患者，应注意补充脂溶性维生素及维生素B12、叶酸，适当补充各种微量元素。慢性腹痛的药物治疗包括：     镇痛剂：常需使用镇痛剂，应首选非麻醉性镇痛剂。如抗胆碱药物解痉和口服胰酶制剂等止痛，阿托品0.5mg肌注。疼痛严重者可用小剂量麻醉药，如用0.5%普鲁卡因静脉滴注常可取得较好的镇痛效果，但应尽量少用具有成瘾性的麻醉镇静剂。     抑酸剂：在应用止痛剂的同时，可配合使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂以抑制胃酸，起到镇痛作用，尤其对合并消化性溃疡者疗效更佳。     麻醉剂：对于顽固性剧烈疼痛者可选用腹腔神经丛麻醉、阻滞的方法。以1%普鲁卡因对交感神经胸6-10进行封闭，或采取胰腺神经丛切除术及硬膜外麻醉的方法。     奥曲肽：使用生长抑素类似物奥曲肽（octreotide）开始为人们重视，这一药物似乎可以减少胰腺的分泌，可能是通过干扰胆囊收缩素引起的分泌负反馈控制而起作用。个别报道提示在一些患者可以缓解疼痛。美国多中心研究结果显示，缓解疼痛的最佳剂量为200μg皮下注射，每日3次，可使65%的患者疼痛缓解。但仍需进一步研究以确立这一药物的有效性。     胆囊收缩素拮抗剂：如奥曲肽一样，胆囊收缩素拮抗剂通过干扰分泌的反馈控制和减少胰腺“高刺激状态”来减少胰腺的分泌及减轻疼痛。早期的研究提示这一药物可以减少胰腺分泌，但是是否同时缓解疼痛尚需进一步研究。 图1 图2 UCT：无包膜的片剂；C：胶囊；P：粉末；ECS：肠溶的纤维素胶囊包裹颗粒；ECMS：肠溶的纤维素胶囊包裹微粒；ECMT：肠溶的纤维素胶囊包裹的微片      五 治疗进展     1 内镜治疗     近年来临床研究显示胰腺疾病内镜治疗有较好的疗效并可多次施行，而其相关的并发症和死亡率较低，不影响胰腺内分泌及外分泌功能，也不影响后续可能采取的手术治疗。目前内镜治疗在一定程度上可替代手术治疗，成为治疗胰腺外分泌功能不全的首选。内镜下单/双括约肌切开、胆、胰管支架术、体外震波碎石、液电碎石、激光碎石和内镜下假性囊肿引流术等可有较长时间的腹痛缓解率；对部分未缓解的病人，可采用超声内镜下腹腔神经结阻滞术缓解疼痛。     内镜下治疗胰腺外分泌功能不全具有简单、有效、微创及可重复等优点，应作为大多数胰腺外分泌功能不全的首选治疗方法。     Rosch 等对大样本患者进行了回顾性和长期随访。该研究共纳入 8 个中心、 1018 例慢性胰腺炎患者。随访时间为 2 ～ 12 年（平均 4.9 年）。内镜治疗结果分为 3 类：完全好转、部分好转和失败。主要指标为疼痛显著减轻或消失。结果提示，内镜治疗后 85%患者疼痛明显缓解，仅 24%患者需继续行手术治疗。     目前，内镜技术已经越来越广泛地应用于胰腺外分泌功能不全的治疗，与手术治疗效果相比孰优孰劣，尚有待于大样本随机对照前瞻性研究结果。     2 基因治疗     囊性纤维化（CF）是导致胰腺外分泌功能不全的重要原因。自从1989年CF致病基因囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）被克隆定位以来，基因治疗CF成为大家研究的热点。基因治疗的目的是利用病毒或非病毒载体将正常CFTR片断转运至气道上皮。病毒载体包括腺病毒、腺相关性病毒、仙台病毒；非病毒载体包括阳离子脂质体或阳离子聚合体。已经完成了的临床试验发现气道表面对转基因药物具有屏障作用。一些I期临床试验证实无论采用病毒载体还是非病毒载体的转基因药物都是安全的，但临床效果较差。近来的研究关注于开发更有效的基因转运剂。2003年，有报道靶向遗传公司的基因治疗候选药tgAAVCF治疗的CF患者的II期临床试验证实了其安全性及对肺功能改善的作用，并将进入III期临床试验。这是目前临床开发中最先进的CF基因治疗。     3 选择性Cl－通道激活剂     可以利用细胞内钙调节的Cl－通道，药物针对激活这种Ca2＋介导的Cl－转运，这已在转基因大鼠中显示出保护胰腺的作用。     参考文献（略）