我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选之十六：中老年妇女原发性骨质疏松症

中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991～1002 • 991 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选 之十六：中老年妇女原发性骨质疏松症 李鸿浩1  李幼平1*  侯  超1  昝毅恒1  汪俊翔2,3  薛  力3  杨晓妍1 1. 四川大学华西医院中国循证医学中心（成都 610041）；2. 四川大学华西临床医学院（成都 610041）； 3. 四川省成都市第三人民医院（成都 610031） 摘要  目的  基于疾病负担，循证评价与遴选我国乡镇卫生院合理治疗中老年妇女原发性骨质疏松症的基 本药物。 按本系列研究之二制定的方法、和流程，参考国内外循证或权威指南的推荐意见，并结合国 内相关临床研究证据，循证评价并推荐相关药物。分别采用 RevMan 5.1 和 GRADEpro 3.6 等软件整理和评价 证据质量。结果 ① 共纳入 18 个治疗指南，其中 14 个是循证或结合专家意见制定，推荐药物包括双膦酸盐、降 钙素、雌激素、甲状旁腺激素、选择性雌激素受体调节剂、锶盐类和中成药。② 1 个 Quasi-RCT（极低质量）明， 碳酸钙 – 维生素 D 对老年妇女原发性骨质疏松症患者提高骨密度、改善骨痛及其他临床症状效果优于葡萄糖酸 钙［MD=0.04，95%CI（0.02，0.06）；RR=2.64，95%CI（1.40，4.96）］。虽少数病例出现胃肠不适、食欲不振、便秘、恶 心等反应，但随后均消失。碳酸钙 - 维生素 D 费用 1.00 元 / d，适用性好。③ 1 个 RCT（低质量）表明，服用 12 个 月后，阿仑膦酸钠提高腰椎 L2-4 骨密度效果优于碳酸钙 – 维生素 D［MD=0.06，95%CI（0.017，0.10）］，改善骨痛症 状效果也优于碳酸钙 - 维生素 D［RR=1.8，95%CI（1.40，2.52）］。2 个 RCT（中等质量）表明，相比碳酸钙 - 维生 素 D，服用阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 6 个月提高腰椎 L2-4 骨密度效果较优［MD=0.05，95%CI（0.02，0.08）］，对 降低血碱性磷酸酶的效果较优［MD= –31.9，95%CI（–54.99，–8.81）］。不良反应轻微，主要是消化系统反应。费用为 2.67 元 / d，适用性较差。④ 1 个 RCT（中等质量）表明：治疗 3 个月后，仙灵骨葆胶囊（XLGB）联用钙剂的效果优 于单独使用钙剂［MD=10，95%CI（0.05，0.15）］。1 个 RCT（中等质量）表明，治疗 3、6 个月后，XLGB+ 钙剂提高 Ward’s 三角骨密度和股骨大粗隆骨密度效果均优于钙剂。1 个 RCT（低质量）表明，XLGB+ 罗盖全对疼痛改善优 于罗盖全［RR=1.26，95%CI（1.04，1.52）］。药物不良反应主要是消化系统、循环系统及皮肤，但均较轻微。费用为 4.58 元 / d，适用性好。结论 弱推荐阿仑膦酸钠片治疗中老年妇女骨质疏松及其所致疼痛、骨折。强推荐碳酸钙 - 维 生素 D 片和仙灵骨葆胶囊防治中老年妇女骨质疏松及其所致疼痛、骨折。建议开展对农村地区老年人群骨质疏松 普查，并在我国开展阿仑膦酸钠片及其联用钙剂治疗成人的大样本、高质量临床研究和经济学研究。 关键词  乡镇卫生院；基本药物；循证评价与遴选；原发性骨质疏松；骨折 Evidence-Based Evaluation and Selection of Essential Medicine for Township Health Centre in China: 16. Middle-aged and Elderly Women with Primary Osteoporosis LI Hong-hao1, LI You-ping1*, HOU Chao2, ZAN Yi-heng2, WANG Jun-xiang2,3, XUE Li3, YANG Xiao-yan1 1. Chinese Evidence-Based Medicine Center, West China Hospital, Chengdu 610041, China; 2. West China Medical School, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 3. The Third People’s Hospital of Chengdu, Sichuan Province, Chengdu 610031, China Abstract Objective To evaluate and select essential medicine for middle-aged and elderly women with primary osteoporosis using evidence-based methods based on the burden of disease. Methods By means of the approaches, criteria, and workflow set up in the second article of this series, we referred to the recommendations of evidence-based or authority guidelines from inside and outside China, collected relevant evidence from domestic clinical studies, and recommended essential medicine based on evidence-based evaluation. Data were analyzed by Review Manager (RevMan) 5.1 and GRADE profiler 3.6 to evaluate quality of evidence. Results (1) 18 guidelines were included, 14 of which were evidence-based or based on expert consensus. Recommended medicines included bisphosphonates, calcitonin, estrogen, parathyroid hormone, selective estrogen receptor modulator, strontium and Chinese patent drug. (2) A result of one qua- si-RCT (very low quality) indicated that caltrate D had a better effect on elderly women with primary osteoporosis than calcium gluconate in improving bone mineral density (BMD) (MD=0.04, 95%CI 0.02 to 0.06) and ameliorating bone ache 基金项目：“十一五”国家科技支撑计划“乡镇卫生院药物配置与物流关键技术研究与产品开发” 课题（编号：2008BAI65B22） 作者简介：李鸿浩，男（1980 年～），在读博士研究生，以循证决策与管理为主要研究方向。Email: Lywaitforu@163.com * 通讯作者，Email: yzmylab@hotmail.com Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 991-1002 • 992 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles ( RR=2.64, 95%CI 1.40 to 4.96). A few cases treated by caltrate D presented with adverse reaction such as gastrointestinal discomfort, poor appetite, constipation and nausea which disappeared later. Caltrate D (calcium carbonate D3) with good applicability cost 1.00 yuan daily. (3) A result of one RCT (low quality) indicated that alendronate had a better effect than caltrate D in improving L2-L4 BMD (MD=0.06, 95%CI 0.017 to 0.10) and ameliorating bone ache (RR=1.8, 95%CI 1.40 to 2.52). A result of two RCTs (moderate quality) indicated that alendronate plus calcium carbonate plus vitamin D6 had a better effect than calcium carbonate plus vitamin D in improving L2-L4 BMD (MD=0.05, 95%CI 0.02 to 0.08) and reduc- ing blood alkaline phosphatase (MD= –31.9, 95%CI –54.99 to –8.81). There were slight adverse effects mainly including gastrointestinal reaction. Alendronate with fairly poor applicability cost 2.67 yuan daily. (4) A result of one RCT (moderate quality) indicated that after a 3-month treatment, Xian Ling Gu Bao Jiao Nang (name of a Chinese patent drug, abbrevi- ated as XLGB) plus calcium preparation had a better effect than calcium preparation alone (MD=10, 95%CI 0.05 to 0.15). A result of one RCT (moderate quality) indicated that given for 3 to 6 months, XLGB plus calcium preparation was supe- rior to calcium preparation alone in increasing the density of Ward’s triangle and the great femoral trochanter. A result of one RCT (low quality) indicated that XLGB plus calcitriol had a better effect than calcitriol alone in pain relief (RR=1.26, 95%CI 1.04 to 1.52). There were slight adverse effects mainly including reaction in the digestive system, the circulatory system and the skin. XLGB with good applicability cost 4.58 yuan daily. Conclusion We offer a weak recommendation for alendronate applied to middle-aged and elderly women with primary osteoporosis and pain and fracture caused by primary osteoporosis. We also offer a strong recommendation for caltrate D and XLGB applied to middle-aged and elderly women with primary osteoporosis and pain and fracture caused by primary osteoporosis. In addition, we propose that the census on elder people with osteoporosis in rural areas should be carried out. More clinical and pharmacoeconomic stud- ies of large-sample, high-quality on alendronate and its calcium preparation for adult osteoporosis are needed in China. Key words Township health center; Essential medicine; Evidence-based evaluation and selection; Primary osteopo- rosis; Fracture 骨质疏松（osteoporosis）是一种以骨量降低，骨 微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征 的全身性骨骼系统疾病 [1,2]。随着我国人口老龄化和 人口流动加剧、生活方式改变，骨质疏松症及其严 重后果已成为威胁农村老人，特别是绝经后中老年 妇女健康及生活质量的主要问题，该病所致骨折已 成为致死、致残、造成巨大家庭、社会、经济负担 的主要疾病之一。我国骨质疏松症患者已跃居常见 病、多发病的第七位，且发病率呈逐年上升之势 [3]。 我国≥ 60 岁人口约 1.73 亿，其中骨质疏松症患病率 为 12.5% [4]，正确、早期诊断及防治农村地区骨质疏 松症十分重要。本系列前期研究显示，颈椎与腰背 疼痛、骨折为我国中、西部乡院常见多发疾病 [5,6]。 本研究按照本系列研究之二 [7] 的方法、标准和流 程，参考国内外循证或权威指南和目录证据，结合 国内研究证据，旨在循证评价与遴选合理治疗中老 年女性骨质疏松的基本药物，为基层医疗机构提供 当前最佳证据。 1 资料与方法 1.1 检索方法 计算机检索加手工检索。 1.1.1 指南检索 国外指南主要检索 PubMed，并 用 Google 学 术 搜 索 检 索“guideline” and “osteopo- rosis，bone loss，fracture，alendronate，vitamin D， Calcium，xianlinggubao”，筛选所有骨质疏松的最新 指南；国内指南主要检索万方数据库及手工检索中 华医学会制定的相关指南出版物。 1.1.2 文献检索 根据所优选的药物通用名（如阿 仑膦酸钠、维生素 D、仙灵骨葆等），疾病及其症状 （如骨折、腰背痛、颈椎痛等）制定检索策略。主要 检索国内 3 大数据库（CNKI、VIP 和 CBM），并根 据不同数据库的检索要求组合成相应检索式。 1.2 纳入与排除标准 1.2.1 诊疗指南 1.2.1.1 纳入标准 2000 ～ 2012 年制定的诊疗指 南，包括循证或专家共识制定的指南，主要是证据 基础较好的国家或组织所制定的指南，如 WHO、 美国、英国、加拿大、南非、中国等。 1.2.1.2 排除标准 ① 未对慢性支气管炎作出药物 推荐者；② 指南为介绍性综述；③ 当有高质量循证 指南时，可排除质量低下的非循证指南。 1.2.2 药物有效性、安全性研究文献 1.2.2.1 纳入标准 按 PICOS 原则，分解拟解决的 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991～1002 • 993 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 临床问题：① 研究对象（P）：中老年妇女骨质疏松 及其所致疼痛、骨折。② 干预措施（I）：阿仑膦酸 钠片、碳酸钙、维生素 D、仙灵骨葆等。③ 对照措 施（C）：中 / 西药阳性药物、安慰剂、空白对照。④ 结局指标（O）：O1，健康相关生活质量（关键）；O2， 骨质疏松性骨折（关键）；O3，死亡率（关键）；O4， 缓解骨痛（骨痛评分）（重要）；O5，骨密度（重要）； O6，防治药物所致 ADR 或 AE（重要）。⑤ 研究类 型（S）：系统评价、随机对照试验、临床对照试验、 观察性研究及个案报道等。 1.2.2.2 排除标准 ① 未对骨质疏松症做出用药推 荐者；② 疗效评定指标不或未详细公布治疗结 果，无统计分析所需基本数据的临床试验；③ 非目 标疾病如急性支气管炎、呼吸道感染等，或非目标 药物等；④ 重复发表的文献。 1.3 文献筛选、数据提取及质量评价流程 参照本系列研究之二 [4] 的方法学部分。 1.4 数据分析与评价工具 采用 EndNote X3、Excel 2003、RevMan 5.1、GRA- DEpro 3.6 等软件整理分析数据。 2 结果 2.1 骨质疏松的疾病负担与防治原则 2.1.1 发病机制 骨质疏松病因包括：① 不能获得 合适的峰值骨量及骨强度，主要由遗传因素决定， 营养、生活方式等环境因素也有影响；② 骨吸收增 加导致的骨丢失加速，主要由雌激素缺乏、钙和维 生素 D 缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症及某些细 胞因子等引起；③ 骨重建过程中骨形成不足，由于 细胞更新缺陷、生长因子水平降低、某些细胞因子 水平改变等引起；④ 跌倒增加，老年人神经肌肉功 能受损、服用镇静安眠等药物、环境因素等均可导 致 [8]。 2.1.2 临床特点 [9,10] 疼痛（患者可出现腰背疼痛 或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受 限，严重时翻身、起坐及行走有困难）、脊柱变形 （质疏松严重者可有身高缩短和驼背、脊柱畸形和 伸展受限）、骨折（发生脆性骨折，常见部位为胸、 腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端。发生一次脆 性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加）。多数 骨质疏松患者早期常无明显症状，往往在经 X 线或 骨密度检查时才发现已有骨质疏松。因骨质疏松性 骨折可防、可治，尽早预防可以避免骨质疏松及其 骨折，早期诊断与及时预测并采取规范的防治措施 十分重要。 2.1.3 骨质疏松防治原则 [11] 骨质疏松症所致骨折 可降低生活质量、引发各种并发症从而致残、致死， 其预防比治疗更重要。其预防分两级：初级预防指 尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者，应防 止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨 折；二级预防指已有骨质疏松症或已发生过脆性骨 折者，避免发生骨折或再次骨折。骨质疏松防治策 略包括：① 基础措施：调整生活方式、骨健康基本 补充剂（如钙剂、维生素 D）。② 药物干预：双膦酸 盐类（如阿仑膦酸钠）、降钙素类、雌激素类、甲状旁 腺素、选择性雌激素受体调节剂类、锶盐、活性维生 素 D 及其类似物（如骨化三醇、阿尔法骨化醇）、维 生素 K2、植物雌激素、中药（如仙灵骨葆胶囊）。③ 联合用药：钙剂及维生素 D 作为基础治疗药物，可 与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。 2.2 纳入指南的基本特征 本研究共纳入 18 个指南 [12-29]，其中国外指南 14 个，国内指南 3 个（2 个为中医指南）。15 个纳 入指南的制定或更新时间为 2006 ～ 2011 年，均为 该目标疾病的最新指南。14 个是循证制定或结合 专家意见，3 个是非循证指南。制定机构主要是行 业学会，使用对象主要是临床医生的有 14 个，适用 对象为患者或公众的有 6 个，少数还涉及卫生系统 决策者或管理者（见表 2）。 2.3 遴选乡院使用的基本药物 指南共推荐 19 类、21 种药。仅 3 个中国指南 推荐中药或中成药，如仙灵骨葆胶囊（XLGB）。因 雷洛昔芬在我国国家处方集中明确注明“尚需进一 步研究”，故不优选。此外，指南不推荐同类药物联 用，且利塞膦酸钠在我国研究文献极少，故仅优选 阿仑膦酸钠作为待评价药。针对防治骨质疏松的高 推荐药，除葡萄糖酸钙、XLGB 外，维生素 D 及其 衍生物、阿仑膦酸钠在 WHO 及我国 EML 均未列 入（见表 3）。 2.4 推荐乡院使用基本药物的国内证据基础 2.4.1 文献筛选流程及结果 见图 1。 2.4.2 有效性及安全性评价 2.4.2.1 单用钙剂或与维生素 D 联用 1 个 RCT、1 个 Quasi-RCT 分别比较了钙剂或联用维生素 D 治 疗中老年妇女原发性骨质疏松症的有效性，纳入研 究均无健康相关生存质量、预防骨质疏松性骨折、 死亡率等关键结局指标的结果。 1 个 Quasi-RCT [30]（极低质量）表明，碳酸钙 - 维生素 D［MD=0.04，95%CI（0.02，0.06）］、阿尔法 D3［MD=0.03，95%CI（0.002，0.057）］提高老年妇女 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 991-1002 • 994 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles 原发性骨质疏松症患者骨密度的效果优于葡萄糖酸 钙。碳酸钙 - 维生素 D 与阿尔法 D3 提高骨密度的 效果相当［MD=0.01，95%CI（–0.02，0.03）］；碳酸钙 - 维生素 D 改善骨痛及其他临床症状（如肌肉痉挛、 生活功能）效果优于葡萄糖酸钙［RR=2.64，95%CI （1.40，4.96）］。 1 个 RCT [31] 表明，碳酸钙较安慰剂能明显延缓 绝经后女性骨质疏松发生率，尤以绝经前预防应用 效果更明显；发生骨质疏松后用药，治疗效果不佳 （极低质量）。因研究中不能提取相应数据，故无法 计算 RR 值。 1 个 Quasi-RCT [30] 表明，三组患者在用药期间 均有少数病例出现胃肠不适、食欲不振、便秘、恶 心等反应，但随后均消失，未影响治疗。 2.4.2.2 阿仑膦酸钠 1 个 Quasi-RCT [32]（低质量） 表明，治疗 6 个月时阿仑膦酸钠与碳酸钙 - 维生 素 D 对提高腰椎 L2-4 骨密度的差异无统计学意义 ［MD=0.049，95%CI（–0.01，0.11）］。1 个 RCT [33]（低 质量）表明，治疗 12 个月后，阿仑膦酸钠优于碳酸 钙联用维生素 D［MD=0.06，95%CI（0.017，0.10）］。 表 1 纳入指南的基本特征 纳入指南 制定 / 更新 时间（年） 诊治疾病范围 目标使用者 适用临 床机构 级别 指南的证据基础 是否 循证 制定 证据检 索方法 证据纳 入标准 证据分 级标准 中华医学会骨质疏松和骨矿盐 疾病分会 [12] 2011 原发性骨质疏松 医务工作者、患者 无限制 – – – 否 中国中医科学院 [13] 2011 原发性骨质疏松 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 中国中医科学院中医临床基础 医学研究所等 [14] 2009 原发性骨质疏松 原发性骨质疏松且无 并发骨折者 无限制 √ √ √ 是 中华中医药学会 [15] 2008 原发性骨质疏松 医务工作者、原发性 骨质疏松患者 无限制 – – – 否 American Academy of Orthopae- dic Surgeons [16] 2010 症状性骨质疏松性脊髓 压迫骨折 管理式医疗结构、健 康计划、公众健康机 构 无限制 √ √ √ 是 The North American Menopause Societies [17] 2010 绝经后骨质疏松症、绝 经后骨质疏松性骨折 医务工作者、管理式 医疗机构 无限制 √ √ √ 是 University of Michigan Health System [18] 2010 绝经后骨质疏松症、继 发性骨质疏松性骨折 （与长期使用糖皮质激 素、器官移植、其他医 学情况相关的） 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 Michigan Quality Improvement Consortium [19] 2010 骨质疏松、骨质缺乏 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada [20] 2010 骨质疏松 医务工作者，公众 无限制 √ √ √ 是 Canadian Consensus Conference on Osteoporosis [21] 2009 骨质疏松，绝经期 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 Kaiser Permanente Care Mana- gement Institute [22] 2008 骨质疏松 医务工作者，营养师 无限制 √ √ √ 是 The American College of Physi- cians [23] 2008 骨质疏松，骨质疏松性 骨折 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 Institute for Clinical Systems Improvement [24] 2008 骨质疏松 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 National Institute for Health and Clinical Excellence （NICE） [25] 2008 骨质疏松性骨折（绝经 后妇女的预防） 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 Scottish Intercollegiate Guide- lines Network - National Govern- ment Agency [26] 2007 骨质疏松（不含糖皮质 激素诱导的骨质疏松） 医务工作者、患者 无限制 √ √ √ 是 WHO Regional Office for Eu- rope’s Health Evidence Network （HEN） [27] 2006 骨质疏松 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 American College of Obstetri- cians and Gynecologists [28] 2004 骨质疏松 医务工作者 无限制 √ √ √ 是 WHO/FAO Expert Consulta- tion [29] 2003 慢性疾病（含骨质疏松） 医务工作者 无限制 – – – 否 √：提及；–：未提及 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991～1002 • 995 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 表 2 指南推荐药物情况 药物名称 1[12] 2[13] 3[14] 4[15] 5[16] 6[17] 7[18] 8[19] 9[20] 10[21] 11[22] 12[23] 13[24] 14[25] 15[26] 16[27] 17[28] 18[29] 推荐频 次合计 小类 大类 双膦酸盐类 阿仑膦酸钠 √ – – – – √ – √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ – 12√ 12√ 依替膦酸钠 √ – – – – √ – √ √ √ – √ – √ √ √ – – 9√ 伊班膦酸钠 √ – – – – √ – √ – – √ √ √ – – – – – 6√ 帕米磷酸钠 – – – – – – – – – – – √ – – – – – – 1√ 利噻膦酸钠 √ – – – – √ – √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ – 12√ 唑来膦酸 √ – – – – √ – √ √ √ √ √ √ – – – – – 8√ 降钙素类 鲑鱼降钙素 √ – – – – – – – – – – – √ – – – √ – 3√ 10√ 鳗鱼降钙素 √ – – – – – – – – – – – – – – – – – 1√ 未明确分类 – – – – – √ √ – √ √ – √ – – √ √ – – 7√ 性激素 雌激素 √ – – – – √ √ – – – – √ √ – – – √ – 6√ 8√ 睾酮 – – – – – – – – – – – √ – – – – – – 1√ 雄激素 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 未明确分类 – – – – – – – – √ – – – – – – √ – – 2√ 甲状旁腺激素 特立帕肽 √ – – – – √ √ – – √ √ – √ – – √ √ – 8√ 8√ 选择性雌激素受体调 节剂类 雷洛昔芬 √ – – – – √ √ – √ √ √ √ √ √ √ √ √ – 12√ 12√ 他莫昔芬 – – – – – – – – – – – √ – – – – – – 1√ 苯卓昔芬 – – – – – √ – – – – – – – – – – – – 1√ 拉索昔芬 – – – – – √ – – – – – – – – – – – – 1√ 镁盐 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 1√ 锶盐 雷奈酸锶 √ – – – – √ – – – √ – – – √ – – – – 4√ 5√ 未明确分类 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 碳酸氢盐 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 1√ 活性维生素 D 及类 似物 1，25 双羟维生素 D3（骨化三醇） √ – – – – – – √ – √ √ – – – – – – – 4√ 10√ 1α 羟基维生素 D3 （α- 骨化醇） √ – – – – – – – – – – – – – – – – – 1√ 未明确分类 – – – – – – – – √ – – √ √ – √ √ – √ 6√ 维生素 K2（四烯甲奈 醌） √ – – – – – – – – – – – – – – – – – 1√ 1√ 植物雌激素 依普黄酮 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 1√ 中药 / 中成药 – – √ – – – – – – – – – – – – – – – 1√ 1√ 钙补充剂 √ – – – – √ – √ √ √ √ √ √ – √ √ – √ 11√ 11√ 他汀类 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 1√ κB 受体活化因子配 体抑制剂 狄诺塞麦 – – – – – – – – √ √ – – – – – – – – 2√ 2√ 氟化物 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 1√ 生长激素 – – – – – – – – – – – – – – – √ – – 1√ 1√ 蛋白同化剂 – – – – – – – – – √ – – – – – – – – 1√ 1√ 阿片类、镇痛剂 – – – – √ – – – – – – – – – – – – – 1√ 1√ 中成药 仙灵骨葆胶囊 – √ – – – – – – – – – – – – – – – – 1√ 1√ Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 991-1002 • 996 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles 表 3 被高频率推荐且证据基础好的抗骨质疏松药物在 EML 与处方集中的收载情况比较 CNF 2010 NEMLF 2010 NEML 2010 WHO EML 2011 初步建议 备 注 是否可能 被纳入 NEML 阿仑膦酸钠 alendronate ATC code： M05BA04 片剂：10 mg，70 mg – – 片剂 （10 mg 或 70 mg） 绝经后妇女骨 质疏松症；老 年男性骨质疏 松症；10 mg/d， 或 70 mg/ 周 是 利塞磷酸钠 Risedronate ATC code： M05BA07 片剂：5 mg 胶囊：5 mg – – – – 仅适用于绝经 后妇女骨质疏 松症；价贵；无 文献 否 雷洛昔芬 raloxifene ATC code： G03XC01 片剂：60 mg – – – – 仅适用于绝经 后妇女骨质疏 松症，临床观 察时间较短， 有待进一步开 展长期的临床 试验 否 维生素 D 制剂 骨化三醇胶囊：0.25 mg，0.5 mg – – – – 绝经后和老年 性骨质疏松 否 阿法骨化醇胶囊：0.25 mg，1 mg – – – – 骨质疏松症 否 一般维生素 D – – – – – 可能 钙制剂 乳酸钙片：0.3 g，0.5 g 碳酸钙片：0.5 g 碳酸钙胶囊：1.5 g 葡萄糖酸钙注射液：10 mL：1 g 葡萄糖酸钙片：0.1 g，0.5 g 葡萄糖酸钙口服液：10 mL：1 g 葡萄糖酸钙 片剂：0.5 g 葡萄糖酸钙 注射液：10 mL：1 g 葡萄糖酸钙 口服常释剂 型、注射剂 葡萄糖酸钙注 射剂 100 mg/ mL：10 mL ampoule （用于 镁中毒解救） – 轻度增加骨密 度，预防骨量 丢失。可通过宣 传教育、饮食和 保健品等补充 是 仙灵骨 葆胶囊 – 0.5 g/ 粒 0.5 g/ 粒 – – 中成药治疗骨 质疏松 已被收载 2 个 RCT [34,35]（中 等 质 量）表 明，碳 酸 钙 - 维 生 素 D，治 疗 6 个 月 时，在 提 高 腰 椎 L2-4 骨 密 度 方面［MD=0.05，95%CI（0.02，0.08）］，阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 比碳酸钙 - 维生素 D 好，而两 组在 Ward's、股骨粗隆骨密度改善方面，差异无 统计学意义；阿仑膦酸 + 碳酸钙 - 维生素 D 对降 低 血 碱 性 磷 酸 酶 的 效 果 较 优［MD= –31.9，95%CI （–54.99，– 8.81）］（低质量）。 纳入 4 个研究均未给出各研究组中发生药物不 良反应的例数，故未能计算药物不良反应发生率。 不良反应轻微，主要是消化系统反应。 2.4.2.3 XLGB 对 L2-4 腰椎骨密度，1 个 RCT [36]（中 阅读文题和摘要排除（n=338） ·动物实验（n=73） ·离体实验（n=18） ·非目标药物（n=52） ·非目标疾病（n=22） ·其他无关文献（n=23） 初检出文献（n=372） CNKICBM VIP 图 1 文献筛选流程及结果 阅读全文排除（n=28）： ·非目标对比药物（n=15） ·非目标患者（n=4） ·可疑文献（n=9） 初筛后纳入文献（n=34） 最终纳入文献（n=6） WanFang Data 剔除重复文献（n=150） 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 991～1002 • 997 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 表  4 推 荐 乡 院 使 用 基 本 药 物 的 国 内 证 据 基 础 药 物 名 称 所 治 疾 病 /患 者 群 有 效 性 安 全 性 碳 酸 钙 联 用 V it D 片 剂 中 老 年 绝 经 后 妇 女 骨 质 疏 松 及 其 并 发 症 患 者 O 1： 健 康 相 关 生 命 质 量 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 2： 骨 质 疏 松 性 骨 折 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 3： 死 亡 率 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 4： 缓 解 骨 痛 及 其 他 临 床 症 状 （ 重 要 结 局 ） ： ·  1 个 Q ua si- RC T 表 明 ， 碳 酸 钙 -维 生 素 D 、 阿 尔 法 D 3 对 骨 痛 及 其 他 临 床 症 状 （ 如 肌 肉 痉 挛 、 生 活 功 能 ） 改 善 效 果 优 于 葡 萄 糖 酸 钙 （ 极 低 质 量 ）［ RR =2 .6 4， 95 % CI （ 1. 40 ， 4. 96 ）］ 。 O 5： 提 高 骨 密 度 （ 重 要 结 局 ） ： ·  1 个 Q ua si- RC T 表 明 ， 碳 酸 钙 -维 生 素 D 、 阿 尔 法 D 3 对 老 年 妇 女 原 发 性 骨 质 疏 松 症 患 者 提 高 骨 密 度 的 效 果 优 于 葡 萄 糖 酸 钙 （ 极 低 质 量 ）［ M D = –0 .0 4， 95 % CI （ –0 .0 2， –0 .0 6） ］。 O 7： 血 清 学 指 标 （ 一 般 结 局 ） ： 无 。 O 8： 脊 柱 变 形 （ 一 般 结 局 ） ： 无 。 O 6： 药 物 所 致 A D R 或 A E（ 重 要 结 局 ） ： ·  1 个 Q ua si- RC T 表 明 ， 三 组 患 者 在 用 药 期 间 均 有 少 数 病 例 出 现 胃 肠 不 适 、 食 欲 不 振 、 便 秘 、 恶 心 等 反 应 ， 但 随 后 均 消 失 ， 未 影 响 治 疗 。 阿 仑 膦 酸 钠 片 剂 中 老 年 绝 经 后 妇 女 骨 质 疏 松 及 其 并 发 症 患 者 O 1： 健 康 相 关 生 命 质 量 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 2： 骨 质 疏 松 性 骨 折 （ 关 键 结 局 ） ； 无 。 O 3： 死 亡 率 （ 关 键 结 局 ） ； 无 。 O 4： 缓 解 骨 痛 及 其 他 临 床 症 状 （ 重 要 结 局 ） ： ·  阿 仑 膦 酸 钠 对 骨 痛 症 状 改 善 效 果 优 于 碳 酸 钙 联 用 维 生 素 D（ 低 证 据 质 量 ）［ RR =1 .8 ，9 5% CI （ 1. 40 ，2 .5 2） ］。 O 5： 提 高 骨 密 度 （ 重 要 结 局 ） ： ·  1 个 RC T 表 明 ， 服 用 12 个 月 后 ， 阿 仑 膦 酸 钠 对 腰 椎 L 2 -4 骨 密 度 改 善 效 果 优 于 碳 酸 钙 联 用 V it D （ 低 证 据 质 量 ）［ M D =0 .0 6， 95 % CI （ 0. 01 7， 0. 10 ）］ ； ·  2 个 RC T 表 明 ， 与 服 用 碳 酸 钙 -维 生 素 D 相 比 ， 服 用 阿 仑 膦 酸 + 碳 酸 钙 -维 生 素 D 提 高 腰 椎 L 2 -4 骨 密 度 效 果 较 优 （ 中 等 证 据 质 量 ）［ M D =0 .0 5， 95 % CI （ 0. 02 ， 0. 08 ）］ 。 O 7： 血 清 学 指 标 （ 一 般 结 局 ） ： ·  2 个 RC T 表 明 ， 阿 仑 膦 酸 + 碳 酸 钙 -维 生 素 D 对 降 低 血 碱 性 磷 酸 酶 的 效 果 较 优 （ 低 证 据 质 量 ） ［ M D = –3 1. 9， 95 % CI （ –5 4. 99 ， –8 .8 1） ］。 O 8： 脊 柱 变 形 （ 一 般 结 局 ） ： 无 。 O 6： 药 物 所 致 A D R 或 A E（ 重 要 结 局 ） ： ·  纳 入 的 2 个 研 究 均 未 给 出 各 组 发 生 药 物 不 良 反 应 的 例 数 ， 故 未 能 计 算 药 物 不 良 反 应 发 生 率 。 ·  1 个 Q ua si- RC T 表 明 ， 有 1 例 出 现 腹 胀 、 便 秘 明 显 ， 未 停 药 ， 给 予 对 症 处 理 后 缓 解 ； 还 有 1 例 胃 部 不 适 ， 经 饮 食 调 节 症 状 消 失 。 ·  1 个 RC T 表 明 ， 两 组 受 试 者 治 疗 前 后 血 压 、 心 率 、 血 和 尿 常 规 、 肝 功 能 、 肾 功 能 、 血 糖 和 心 电 图 无 显 著 改 变 ； 主 要 副 作 用 为 上 腹 饱 胀 、 腹 痛 、 便 秘 和 腹 泻 ， 头 晕 、 恶 心 、 乏 力 ， 两 组 比 较 差 异 无 显 著 性 ， 均 能 耐 受 未 停 药 ； 治 疗 期 间 无 新 骨 折 发 生 。 ·  2 个 RC T 表 明 ， 服 用 阿 仑 膦 酸 + 碳 酸 钙 -维 生 素 D 与 碳 酸 钙 - 维 生 素 D 相 比 较 ， 2 组 血 、 尿 常 规 ， 肝 、 肾 功 能 用 药 后 未 见 异 常 变 化 ， 阿 仑 膦 酸 组 用 药 初 期 出 现 烧 心 1 例 ， 上 腹 不 适 2 例 ， 经 对 症 治 疗 ， 症 状 消 失 。 仙 灵 骨 葆 胶 囊 中 老 年 绝 经 后 妇 女 骨 质 疏 松 及 其 并 发 症 患 者 O 1： 健 康 相 关 生 命 质 量 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 2： 骨 质 疏 松 性 骨 折 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 3： 病 死 率 （ 关 键 结 局 ） ： 无 。 O 4： 缓 解 骨 痛 及 其 他 临 床 症 状 （ 重 要 结 局 ） ： ·  1 个 RC T 表 明 ： 治 疗 3 个 月 后 ， 仙 灵 骨 葆 联 用 钙 剂 的 效 果 优 于 单 独 使 用 钙 剂 ［ M D =1 0， 95 % CI （ 0. 05 ， 0. 15 ）］ 。 ·  1 个 RC T 表 明 ： 仙 灵 骨 葆 + 罗 盖 全 对 疼 痛 改 善 优 于 罗 盖 全 ［ RR =1 .2 6， 95 % CI （ 1. 04 ， 1. 52 ）］ 。 O 5： 提 高 骨 密 度 （ 重 要 结 局 ， 低 级 ） ： ·  1 个 RC T 表 明 ： 治 疗 6 个 月 后 腰 椎 L 2 -L 4 及 股 骨 颈 骨 密 度 的 变 化 ，“ 仙 灵 骨 葆 + 西 药 + 钙 剂 ” 优 于 “ 西 药 + 钙 剂 ” 组 ［ M D =0 .0 7， 95 % CI （ 0. 04 ， 0. 10 ） ； M D =0 .0 4， 95 % CI （ 0. 02 ， 0. 06 ）］ 。 ·  1 个 RC T 表 明 ： 治 疗 3、 6 个 月 后 ， 仙 灵 骨 葆 + 钙 剂 提 高 W ar d’ s三 角 骨 密 度 效 果 优 于 钙 剂 ［ M D =0 .1 2， 95 % CI （ 0. 08 ， 0. 16 ） ； M D =0 .2 4， 95 % CI （ 0. 19 ， 0. 29 ）］ ； 治 疗 3、 6 个 月 后 仙 灵 骨 葆 组 提 高 股 骨 大 粗 隆 骨 密 度 效 果 均 优 于 对 照 组 ［ M D =0 .1 1， 95 % CI （ 0. 06 ， 0. 16 ） ； M D =0 .1 6， 95 % CI （ 0. 10 ， 0. 22 ）］ 。 O 7： 血 清 雌 二 醇 （ E 2 ）（ 一 般 结 局 ） ： ·  1 个 RC T 表 明 治 疗 6 个 月 后 ， 仙 灵 骨 葆 + 钙 剂 组 的 效 果 优 于 钙 剂 组 ［ M D =1 67 .6 0， 95 % CI （ 14 2. 14 ， 19 3. 06 ）］ 。 ·  1 个 RC T 表 明 治 疗 6、 12 个 月 后 ， 仙 灵 骨 葆 + 钙 剂 组 的 效 果 优 于 西 药 + 钙 剂 组 ［ M D =1 .8 4， 95 % CI （ 0. 36 ， 3. 32 ） ； M D =2 .3 8， 95 % CI （ 1. 22 ， 3. 54 ）］ 。 O 8： 脊 柱 变 形 （ 一 般 结 局 ） ： 无 。 O 6： 药 物 所 致 A D R 或 A E（ 重 要 结 局 ）