多囊卵巢综合症的诊断与治疗

多囊卵巢综合症的诊断与治疗 多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识 中华医学会妇产科学分会内分泌学组 前言 多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是妇科内分泌临床中十分常见的疾病，在我国有着庞大的患者群。PCOS临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。PCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施，制定中国的诊治规范迫在眉睫。中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，会议经过热烈的讨论初步制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识，经过一年40余场关于诊治共识的全国巡讲，广泛征求各界意见，2007年11月24日中华医学会妇产科学分会内分泌学组在海南三亚再次召开了多囊卵巢综合征诊断、治疗规范,临床问题解答专家会，最终制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识，内容如下: 流行病学 PCOS占生育年龄妇女的5,10,(中国尚无确切患病率)，占无排卵性不孕症患者的30,60,。我国尚缺少全国性、大样本、多中心研究。 PCOS的病因 多囊卵巢综合征的确切病因尚不清楚，研究表明它可能是由某些遗传基因与环境因素相互作用引起的。 一、遗传因素 PCOS有家族聚集现象，被推测为一种多基因病，目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等。 二、环境因素 环境因素包括宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等，可能是PCOS的危险因素、易患因素、高危因素，应进行流调后完善环境与PCOS关系的认识。 多囊卵巢综合征(PCOS)诊断 在现阶段推荐2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会的专家会议推荐的标准，在中国使用，待中国国内的流行病学调查和相关研究有了初步结果之后，再斟酌是否对此诊断标准进行修正。 一、PCOS诊断标准 (1) 稀发排卵或无排卵; (2) 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症; (3) 卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2,9mm的卵泡?12个，和/或卵巢体积?10ml; (4) 上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合 征、分泌雄激素的肿瘤等，以及其他引起排卵障碍的疾病如:高泌乳素血症，卵巢早衰 和垂体或下丘脑性闭经，以及甲状腺功能异常。 二、标准的判断 (1) 稀发排卵或无排卵: 1. 判断标准:初潮2,3年不能建立规律月经;闭经(停经时间超过3个以往月经周期或?6 1 个月);月经稀发，即周期?35天及每年?3个月不排卵者(WHOII类无排卵); 2. 月经规律并不能作为判断有排卵的证据; 3. 基础体温(BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵; (2) 高雄激素的临床表现:痤疮、多毛 1. 高雄激素性痤疮特点:复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位; 2. 高雄激素性多毛特点:上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发。 (3) 高雄激素的生物化学指标:总睾酮、游离睾酮指数[游离雄激素指数(FAI)=总睾酮/SHBG 浓度×100]或游离睾酮高于实验室参考正常值; (4) PCO诊断标准:一侧或双侧卵巢直径2,9mm的卵泡?12个，和/或卵巢体积?10ml。 【PCO测量方法】 1. 阴道超声较准确，无性生活史的患者经直肠超声较准确; 2. 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡状态下超声检查; 3. 卵巢体积计算(ml):0.5×长(cm)×宽(cm)×厚(cm); 4. 卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描; 5. 卵泡直径,10mm，横径与纵径的平均数。 三、PCOS诊断的排除标准，排除标准是诊断PCOS的必须条件 (1) 如泌乳素水平升高明显，应排除垂体瘤，20,35,PCOS的患者可有泌乳素轻度升高; (2) 如存在稀发排卵或无排卵，应测定促卵泡激素(FSH)和雌激素(E2)水平，排除卵巢早 衰和中枢性闭经等;测定甲状腺功能，以排除由于甲状腺功能低下所致月经稀发; (3) 如高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现，应排除非典型肾上腺皮质增生(NCAH)(由 于21-羟化化酶缺乏，测定17-羟孕酮水平)、柯兴氏综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等。 四、青春期PCOS诊断标准 由于难以鉴别生理状态与PCOS状态的区别，且尚缺乏循证医学证据，目前缺乏统一的诊断标准(详见附件一)。 五、PCOS的合并症 多囊卵巢综合征常伴有肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗。肥胖的诊断标准详见附件二，中心性肥胖的诊断标准详见附件三，代谢综合征的诊断标准详见附件四，胰岛素抵抗详见附件五。 多囊卵巢综合征的治疗 PCOS患者无论是否有生育要求，首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5,或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。 一、调整月经周期 PCOS月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经，还有一些出血是不可预测的，调整月经周期，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。 (1) 口服避孕药(OC，Oral Contraceptive): 1( 种类:各种短效口服避孕药; 2( 作用机制:OC中的孕激素，使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生。 3( 用法:自然月经或撤退出血的第1,5天服用，每日1片，连续服用21日。停药约5天开 2 始撤退性出血，撤退出血第5日重新开始用药。或停药7天后重复启用。至少3,6个月， 可重复使用。 4( 优点: 纠正高雄激素血症，改善高雄激素的临床表现; 有效避孕，周期性撤退性出血改善宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生。 5( 注意事项: a) PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化; b) 对于青春期女孩在应用OC前应做充分的知情同意; c) 服药前排除口服避孕药的禁忌症。 (2) 孕激素: 1( 适应证:无明显高雄激素临床和实验室表现，及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采 用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善宫内膜状态; 2( 种类:安宫黄体酮(Medroxyprogesterone ,MPA)、微粉化孕酮(Micronized progesterone) (琪宁)、地屈孕酮(达芙通)、黄体酮; 3( 用法:月经周期后半期MPA 6mg/日，或琪宁200mg/日，或地屈孕酮10,20mg/日，每月10 天，至少每两个月撤退出血一次;撤退出血可以肌注黄体酮5,7天，如长期应用仍需肌注 10天以上才能保护子宫内膜。 4( 优点: a) 调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生; b) 可能通过减慢GnRH-LH脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平; c) 适用于无严重高雄症状和代谢紊乱的患者。 二、高雄激素血症及高雄激素临床表现(痤疮和多毛)的治疗 短效口服避孕药: 1(种类:各种短效口服避孕药，复方醋酸环丙孕酮(达英-35)为首选; 2(达英-35的成分:2mg醋酸环丙孕酮(CPA)和35,g乙炔雌二醇(EE); 3(作用机制:乙炔雌二醇可以升高SHBG，以降低游离睾酮水平;CPA抑制P450c17/17-20裂解 酶活性，减少雄激素合成，并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用; 通过抑制下丘脑-垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞高雄激素生成。 4(用法:痤疮治疗3个月，多毛治疗6个月，但停药后高雄激素症状将恢复。 5(优点及注意事项: 同前。 三、胰岛素抵抗的治疗 二甲双胍: 1( 适应证:肥胖或有胰岛素抵抗的患者; 2( 机制:增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、 减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，预防代谢综合征的发生。 3( 用法:500mg，每日2次或3次，治疗时每3,6个月复诊，了解月经和排卵恢复情况，有 无不良反应，复查血胰岛素。如果月经不恢复，仍须加用孕激素调经。 4( B类药，药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用需根据患者具体 情况和内分泌科医生建议慎重决定; 5( 副作用:最常见的是胃肠道反应，如腹胀、恶心、呕吐及腹泻最常见，这些症状为剂量依 赖性，2,3周逐渐加至足量及餐中服用药物可减少副作用。严重的副作用是可能发生肾功 能损害和乳酸性酸中毒。须定期复查肾功能。 四、促排卵治疗 治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。 3 (1) 一线促排卵治疗: 1. 克罗米芬(Clomiphene Citrate, CC): a) 用法:从自然月经或撤退(黄体酮20mg，每日1次，肌注 3天)出血的第5天开始， 50mg/日，共5天，如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日。有满意排卵者不必 增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低，可适当增加剂量;疗效判断可测 试和记录基础体温，但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效亦可采用经阴道或直肠B 超监测卵泡发育。 b) CC抵抗的定义:自然月经或撤退出血第5天起克罗米芬50 mg/日×5天;一种剂量无 效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日×5天无效为克罗米芬抵抗。 c) 副作用: ? 弱的抗雌激素作用:影响宫颈粘液，精子不宜生存与穿透;影响输卵管蠕动及 子宫内膜发育，不利胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激 素; ? 其他:血管舒缩的潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视 觉症状，仅偶有患者不能耐受此药。 (2) 二线促排卵治疗: 1( 促性腺激素: a) 种类:尿液提取物——人绝经期促性腺激素(hMG)、高纯度FSH(HP-FSH)和基因重 组FSH(r-FSH); b) 适应证:耐克罗米芬的无排卵不育患者，已除外其他不育原因;具备盆腔超声及雌激 素监测的技术条件，并具有治疗OHSS和减胎技术的医院; c) 禁忌证:血FSH水平升高，提示卵巢性无排卵;无监测卵泡发育和排卵的技术条件; d) 用法:低剂量少量递增的FSH方案和逐渐减少的方案; e) 并发症: ? 多胎妊娠; ? 卵巢过度刺激综合征(OHSS)。 f) 监测: ? 需要反复超声和雌激素监测; ? 文献报道，直径,16mm卵泡4个或4个以上时，发生多胎妊娠和OHSS的可能 性极大提高，应取消该周期。 2( 腹腔镜下卵巢打孔术(LOD，laparoscopic ovarian drilling): a) 适应证: ? CC抵抗; ? 因其它疾病需腹腔镜检查盆腔; ? 随诊条件差，不能作促性腺激素治疗监测; ? 建议选择BMI?34，LH,10miu/ml，游离睾酮高者作为治疗对象。 b) 促排卵机制:破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴，血清LH及睾酮水 平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险。 c) 可能出现的问题: ? 无效; ? 盆腔粘连; ? 卵巢功能低下。 打孔方法及注意事项详见附件六。 (3) 体外受精-胚胎移植(IVF-ET): 1( 适应证:以上方法促排卵失败的患者; 2( 机制:通过GnRHa降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用， 4 改进卵巢对HMG或FSH的反应， 3( 可能出现的问题及解决方法: a) 获得的卵子数多，质量不佳，成功率低; b) OHSS发生率高(OHSS的诊断、治疗、预防详见附件七); c) 取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植; (4) 未成熟卵母细胞的体外成熟(IVM，In vitro maturation)。 郁琦 金利娜 马彩虹 陈贵安整理 5 附件一 青春期PCOS的诊断 青春期PCOS诊断比较困难，原因是:(1)初潮后2,4年内可能存在生理性月经紊乱和排卵异常。(2)青春发育的中晚期卵巢常可表现为多卵泡卵巢(multiple follicle ovary，MFO)征，易与PCO混淆。(3)青春发育早期由于生长激素分泌增高的影响，出现一度的胰岛素抵抗。因此如何鉴别上述生理情况和PCOS,究竟什么时候能下PCOS的诊断,目前尚缺乏循证医学的答案。有学者认为最早应在初潮2,3年后诊断，但青春期如出现月经紊乱和多毛，并有宫内接触高雄激素史、出生体重过低或过高、难治性肥胖伴有黑棘皮症、糖尿病或代谢综合征的家族史、肾上腺功能早现(premature adrenarche)等PCOS的高危因素，则有必要行PCOS有关筛查。 附件二 肥胖的诊断标准 采用亚洲成人根据BMI对体重的分类，详见下表。 2*分类 BMI(kg/m) 相关疾病的危险性 体重过低 ,18.5 低(但其他疾病危险性增加) 正常范围 18.5,22.9 平均水平 超重 ?23 肥胖前期 23,24.9 增加 I度肥胖 25,29.9 中度增加 II度肥胖 ?30 重度增加 注:*疾病危险:糖尿病，高血压，CAD WHO-Western Pacific Region. The Asia-Pacific perspective: Redefining obesity and its treatment. WHO-WPR, 2000. 附件三 中心性肥胖的诊断标准 1. 腰臀围比(腰围cm/臀围cm)WHR表示中心性肥胖的切点:男性?0.9，女性?0.8(中国 预防医学科学院等对11个省市城乡4万余人抽样调查结果) 2. 腰围表示中心性肥胖的切点:男性?85cm，女性?80cm(中国肥胖问题工作组) [1] Biomed Environ Sci. 2002 Mar;15(1):83-96. Predictive values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults--study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults. [2] Zhou BF; Cooperative Meta-Analysis Group of the Working Group on Obesity in China. 附件四 代谢综合征的诊断标准 国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义(2005年，柏林) 【必须条件:中心性肥胖】 腰围切点如下: 欧裔人:男性? 94cm，女性?80cm ? ? 中国人:男性?90cm，女性?80cm ? 其他人种:采用种族特异性的腰围切点 【另加下列4项中的任意两项】 ? TG升高(,1.7mmol/L，,150mg/dl)，或已经接受针对此脂质异常的特殊治疗; ? HDL-ch降低(男,1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或50mg/dl，或已经接受针 对此脂质异常的特殊治疗); ? 血压增高，收缩压?130mmHg或舒张压?85mmH，或已经被确诊为高血压接受治疗者; ? 空腹血糖增高:FPG?5.6mmol/L(100mg/dl)，或已经被确诊为糖尿病。如果空腹血糖 6 ?5.6mmol/(100mg/dl)，强烈推荐口服葡萄糖耐量试验，但口服葡萄糖耐量试验并非 为诊断代谢综合征所必需。 International Diabetes Federation (IDF): The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome [article online]. Available from 中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊断标准 具备以下4项组成成分中的3项或全部者: 1.超重和(或)肥胖 BMI?25.0 2.高血糖 FPG?6.1 mmol/L(110 mg/dl) 及(或)2HPG?7.8 mmol/L(140 mg/dl), 及(或)已确认为糖尿病并治疗者 3.高血压 SBP/DBP?140/90mmHg, 及(或)已确认为高血压并治疗者 4.血脂紊乱 空腹血TG?17 mmol/L(150 mg/dl) ,及(或)空腹血HDL-C男性<0.9 mmol/L(35 mg/dl), 女性<1.0 mmol/L(39 mg/dl) 中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议.《中华糖尿病杂志》2004,12(3):156-161. 附件五 胰岛素抵抗 1. 概念:胰岛素效应器官或部位对其转运和利用葡萄糖的作用不敏感的一种病理生理状态 2. 患者对胰岛素作用不敏感，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年龄患者 的生殖功能 3. 肥胖尤其是男性型肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素 4. 胰岛素抵抗的测定方法 a) 金标准:高胰岛素钳夹实验M/I(平均血糖利用率/平均血胰岛素浓度)，实验复杂， 不作为常规; b) 空腹胰岛素检查，建议各医院以本院检测设备和当地人群为标准，制定本院相关正常 参考值; c) 胰岛素抵抗的稳态模型(HOMA-IR) 空腹胰岛素(,U/ml)×空腹血糖(mmol/L)/22.5， 用于人群统计学调查。 d) 量化胰岛素敏感指数(QUICKI) 1/[log空腹胰岛素(,U/ml)+log空腹血糖(mg/dL)]， 用于人群统计学调查。 e) 中心性肥胖的PCOS妇女建议进行代谢异常和胰岛素抵抗的评估。推荐进行口服葡萄糖 耐量试验(OGTT)的同时进行胰岛素释放试验。以了解有无糖耐量低减(IGT)，但口 服葡萄糖耐量试验并非为诊断代谢综合征所必需，为指导治疗和评估代谢异常程度所 需。 附件六 腹腔镜下卵巢打孔术(LOD)参考方法 1. 参考方法: a) 电针或激光:8mm(深)×2mm(直径) b) 功率: 30瓦 c) 每侧打孔:建议4个，可根据患者卵巢大小个体化处理，但打孔数不宜过多。 7 d) 时间: 5秒/孔 2. 注意事项: a) 打孔个数不要过多; b) 打孔不要过深; c) 电凝的功率不要过大; d) 避开卵巢门打孔; e) 促排卵引起的PCO不是LOD的指征; f) 仅限于进行一次治疗。 S.A.K. Amer, T.C. Li and W.L. Ledger. Ovulation induction using laparoscopic ovarian drilling in women with polycystic ovarian syndrome: predictors of success. Human Reproduction .2004 ,19(8):1719-1724. S.A.K. Amer, T.C. Li and I.D. Cooke. Laparoscopic ovarian diathermy in women with polycystic ovarian syndrome: a retrospective study on the influence of the amount of energy used on the outcome. Human Reproduction, 2002,17(4),:1046-1051. 附件七 卵巢过度刺激综合征 卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)是助孕时使用促排卵药物引起，与患者的敏感度和内分泌状态、药物的种类及数量、是否妊娠有关。严重者如缺乏适当治疗，可致生命危险，是一种严重的医源性疾病。 1( 发生率:接受促超排卵治疗的患者中，OHSS总体发生率约为20,，中、重度约为1,, 2,。妊娠周期的OHSS发生率为非孕周期的4倍。对促性腺素反应敏感、高雌激素水平及取卵数较多的病人患OHSS风险增加，年轻病人或PCOS患者促排卵易发生OHSS。 2( 分类: OHSS分度 OHSS分级 轻度 I 腹胀和不适 II I级症状+恶心、呕吐和/或腹泻 卵巢不同程度增大，直径5,12cm 中度 III 轻度OHSS症状加重+ 腹水的超声证据 重度 IV 中度OHSS特征+ 腹水或胸水的临床证据及呼吸困难 V 血球压积,45%(比基线升高,30%) WBC,15000/mL 少尿，血肌酐1.0,1.5mg/dl 肌酐清除率?50mL/min 肝功异常，全身水肿 危重 VI 张力性腹水+/0胸水 血球压积,55, WBC,25000，肌酐,1.6mg/dl 肌酐清除率,50mL/min 肾衰 血栓栓塞 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 3( 预防: 8 a) 采用低剂量缓增超排卵方案，必须严密监测，如果有4个以上(含4个)卵泡直径, 16mm，应取消该周期。 b) 减少外源性hCG用量，在IVF周期中可以预抽吸一侧卵巢的所有卵泡，可以减少预防 OHSS的发生。 c) 采用未成熟卵母细胞体外成熟培养(in vitro maturation，IVM)技术。 4( 治疗 原则上对轻度患者观察，中度患者适当干预，重度患者积极治疗。所有OHSS患者应注意休息，多饮水，少量多次饮食，每日测体重、腹围，记录出入量，注意心肺功能，红细胞比容、电解质、凝血功能、肝肾功能。中、重度患者的治疗包括: a) 让患者了解疾病的特点，树立克服疾病的信心。 b) 停用HCG。 c) 纠正血液浓缩。维持血容量是预防各种循环障碍并发症的关键。可使用羟乙基淀粉、 白蛋白、人冻干血浆、低分子右旋糖酐等。应注意白蛋白的过敏反应。如进食少可补+充晶体溶液，如生理盐水、葡萄糖，但不用林格氏液，因其中含K。补液速度为每小 时100,150ml。 d) 胸腹水的处理:一般不用利尿药，因利尿药主要作用于远曲小管而对近曲小管作用微 弱，所以其效果是减少血容量而不能减少胸腹水。但为了改善肾脏灌流不足，有时仍 可用小剂量利尿剂，以防止可能造成的肾功能损害。大量胸、腹水出现时，为了迅速 缓解症状，可在B超监测下穿刺引流。 e) 治疗中应注意妊娠可能，注意药物对胎儿的影响。身体状况不良时应注意预防感染; 妊娠可加重OHSS，严重者可终止妊娠。 Golan A, Ron-el R, Herman A, et al, Ovarian hyperstimulation syndrome. an update review. Obstet Gynecol Surv. 1989 Jun;44(6).430-40. Navot D, Bergh PA, Laufer N, et al , Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies. Prevention and treatment. Fertil Steril. 1992 Aug;58(2).249-61. 9