妊娠孕妇用药安全

null妊娠期和哺乳期合理用药妊娠期和哺乳期合理用药一、合理用药概述一、合理用药概述 合理使用药物是药物治疗中的重要问 世界卫生组织（WHO）定义： 患者能够得到适合于他们的临床需要和符合个体需要的药品以及正确的用药（给药途径、剂量、给药间隔和疗程）。这些药物必须是质量可靠、可获得。 null 国际公认的医学伦理的基本原则--- 尊重自主 切勿伤害 医疗行善 公平正义 药物治疗---两重性 任何医疗措施--- 都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来 医务人员恪守的基本原则— 把医疗的伤害性降低到最小限度。null已知风险（ADR） 治疗风险 用药错误（ME）--无法避免的 --可以避免的 损 伤 或 死 亡 药品缺陷 假劣药品 可预防的AES合理用药的生物医学 ——安全、有效、经济、适当合理用药的生物医学标准 ——安全、有效、经济、适当药物正确无误 用药指征适宜 疗效，安全性，使用，价格对病人适宜 剂量，用法，疗程妥当 用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小 调配无误（包括信息提供） 病人依从性良好合理用药的含义合理用药的含义安全、有效、经济的用药 用药是一个完整的过程 正确诊断 对症下药 正确的开处方 妥善的调配 病人遵从医嘱 负责的随访治疗效果。 null妊娠期合理用药 药物治疗的两面性：治病和不良反应 孕妇用药必需考虑到药物对胎儿的影响 药物引起的出生缺陷： 引起胚胎和胎儿损害的环境化学因素之一 由药物引起的出生缺陷儿占2%-3%。 药源性胎儿畸形： 指药物及其代谢产物在胎儿器官形成期对敏感器官产生的不可逆损害作用。妊娠期合理用药概念妊娠期合理用药概念 指在给孕、产妇用药前充分考虑其现处于围产期，要兼顾孕产妇、胎儿乃至新生儿损害的同时，对孕产妇所患疾病最有效的药物治疗。 妊娠期和哺乳期用药目的 有效地治疗孕、产妇的疾病 尽可能得减少药物对胎儿和新生儿影响 减少药物所导致的出生缺陷药物不良反应药物不良反应 《药品不良反应监测管理办法》明确规定： 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Adverse drug reactions)。 ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR≠质量事故 ADR≠医疗事故 ADR≠个体差异 药物不良反应（ADR）的具体类型药物不良反应（ADR）的具体类型过度作用 首剂效应 副作用 毒性反应 撤药反应 继发反应 后遗效应 耐药性 药物依赖性 变态反应（过敏反应） 特应性反应（特异质反应） 致癌作用 致畸作用 致突变作用 药物不良相互作用国内外ADR发生概况国内外ADR发生概况1根据WHO统计，全球每年在住院患者中有10%-20%发生ADR，其中5%因严重ADR死亡药源性损害致死占社会人口死亡的第4～6位， 约占社会人口的1/2200。据统计每年在5000多万住院患者中至少有250万人因ADR而入院，其中 25～50万人属于严重不良反应，约19万人因此而死亡。 国 际23 美 国 我 国null20世纪60年代初期的反应停事件null氨基糖苷类药物导致的听力残疾 —我国5千万残疾人中，1/3为听力残疾，病因的60～80%是氨基糖苷类抗生素使用不当。 —21位演员有17位是抗生素所致聋哑。药物不良反应产生的原因药物不良反应产生的原因药物 方面机体方面用药方面（一）药物方面 药物及代谢产物；添加剂、稳定剂、增溶剂等赋形剂；杂质等。（二）机体方面 种族、性别、年龄、生理、血型、合并症等。（三）用药方面 药物相互作用； 用药途径 null二、妊娠期用药---（一）妊娠期母体药动学特点 血容量、体液总量药物分布容积血药浓度 2、药物的分布 弱酸性药物吸收减少 弱碱性药物的吸收增多 药物吸收延缓1、药物的吸收胃酸分泌减少胃排空时间延长肠蠕动减慢吸入性药物：吸收加快，增多；局部给药：吸收增多、加快；晚期下肢血流减慢null胆汁淤积，药物排出减慢 ；  妊娠期肝微粒体酶活性会有较大变化：苯妥英钠（增强），茶碱（减弱）药物与蛋白结合白蛋白减少被内分泌素占据药物与蛋白结合减少游离药物增多药效增高3、药物的代谢 脂肪 脂溶性药物分布容积显著增大null4、药物的排泄 早期：肾小球滤过率增加，药物排泄加快 晚期：仰卧或妊高症，药物排泄减慢 肝肠循环：葡萄糖醛酸转移酶活性降低（二）妊娠期胎儿药动学特点（二）妊娠期胎儿药动学特点1、胎儿体内药物的吸收 药物主要以游离态存在；妊娠12周，形成羊水肠道循环。 2、胎儿的药物分布 胎儿肝脑血流量多，肝脏、心脏、脑的药物浓度较高。    3、胎儿体内药物的代谢 由于胎儿肝药酶缺乏，对药物的代谢能力低：某些药物胎儿的血浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。 妥英综合症：苯妥英钠 4、排泄 肾小球滤过率低，排泄慢 水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件） （三）胎盘的功能（三）胎盘的功能气体交换 营养物质供应 排出胎儿的代谢产物 防御功能：病毒，抗体可通过，细菌、衣原体等可形成病灶 合成功能：维持妊娠所需的激素和酶 药物在胎盘的转运和代谢药物在胎盘的转运和代谢1. 药物转运功能 部位：血管合体膜 方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过 影响因素： 胎盘 — 膜厚度、膜表面积、胎盘血流量 药物 — 脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力null 药物在胎盘的转运和代谢 2.  药物代谢功能 存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。 地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病； 泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病药物对胎儿的不良影响因素药物对胎儿的不良影响因素 （1）药物性质 脂溶性药物渗透性大和分子量小的药物易透过胎盘进入胎儿体内。 离子化程度越高和分子量越大的药物不易通过胎盘进入胎儿体内。 （2）药物剂量 小剂量药物有时只造成暂时的影响 大剂量药物可致胎儿死亡 用药持续时间长和重复使用均会加重对胎儿的危害药物对胎儿的不良影响因素药物对胎儿的不良影响因素（3）药物的亲和性 药物对胎儿的危害与遗传有关 不同人或不同种类动物胚胎对药物反应不同 如反应停，对人类比动物敏感60~700倍 （4）与胎龄的关系 胚胎发育各阶段对药物作用有不同的敏感期 药物对胎儿的不良影响因素药物对胎儿的不良影响因素 （4）与胎龄的关系 ①受精后两周内 两种结局： 药物毒性大导致胎儿死亡、流产 或对胎儿发育影响不大，妊娠继续 据统计，约有50%的胚胎在这个时期被各种因素致死， 又称最大毒性期。 药物对胎儿的不良影响因素药物对胎儿的不良影响因素 （4）与胎龄的关系 ②受精后3~8周（停经5~10周） 胚胎主要器官系统形成的时期，对药物的致畸作用最敏感 。 称为药物致畸敏感期 胎儿的发育阶段与药物敏感性胎儿的发育阶段与药物敏感性（4）与胎龄的关系 ③受精8周以后（受精后57天至足月） 多数器官已分化完成，功能逐渐完善， 药物不大可能引起明显的先天畸形。 此期如有有害药物影响，可以影响胎儿以后的生长发育和器官、组织正常功能的形成。 主要导致功能缺陷和发育迟缓药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。 主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。 各种畸形发生时间与胎龄关系各种畸形发生时间与胎龄关系妊娠期用药妊娠期用药 有资料表明，妊娠期间每个孕妇由于误用药物或治疗疾病用药平均用药三至四种，甚至有用过十多种药物的。 一般情况下，母体肝脏和肾脏具有解毒功能，能将药物及时分解和排出体外，进入胎盘的药物只是一小部分。 胎盘对母血中的药物有一定的屏障作用和解毒作用，胎儿不一定致病。 当进入胎儿体内的药物浓度大、持续时间长，则会对胎儿产生伤害。药物对胎儿的不良影响药物对胎儿的不良影响 * 畸形：沙立度胺(反应停)可引起胎儿肢体、耳、内脏畸形 雌激素、孕激素和雄激素常引起胎儿性发育异常 叶酸拮抗剂如氨甲蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂 * 神经中枢抑制和神经系统损害：妊娠妇女服用镇静、安定、 麻醉、止痛、抗组织胺或其他抑制中枢神经的制剂，可 抑制胎儿神经的活动，并影响脑发育。 * 溶血：临产期使用某些药物如抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类 解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，对 红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者可引起溶血。药物对胎儿的不良影响药物对胎儿的不良影响 *出血：妊娠后期妊娠妇女使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯 巴比妥或长期服用阿斯匹林，可导致胎儿严重出血 *其他：氨基糖苷类抗生素可致胎儿永久性耳聋及肾脏损害； 妊娠5个月后用四环素可使婴儿牙齿黄染，牙釉质发 育不全，骨生长障碍； 噻嗪类利尿药可引起死胎，胎儿电解质紊乱 氯喹可引起视神经损害、智力障碍和惊厥 喹诺酮类与软骨损坏妊娠期用药注意事项妊娠期用药注意事项①了解妊娠时期药物对胎儿的影响 应权衡利弊，尽量选用对妊娠妇女及胎儿 比较安全的药物，凡属于临床试验或验证 的药物，或疗效不确定的药物，都禁止用 于妊娠妇女。 ②慎重使用可致子宫收缩的药物 妊娠期用药注意事项妊娠期用药注意事项多数畸形是由遗传和环境因素相互作用所导致 对胎儿有害的药物不一定对母体有害 严格意义上，没有一种药物对胎儿是绝对安全的 给孕妇用药时必须权衡利弊妊娠期用药注意事项妊娠期用药注意事项致畸原引起的胚胎发育异常存在剂量-效应的关系 大多数有致畸的阈作用剂量，在一定的剂量范围内，胚胎毒性反应随接触剂量增大而呈正比增加 不同给药方式也影响致畸性 致畸原的特性决定着对胎儿的影响大小三、药物的妊娠安全性分类三、药物的妊娠安全性分类药物的妊娠安全性分类是根据药物对胎儿的危险性而进行危害等级（即A、B、C、D、X级）的分类，便于孕妇用药时查阅。 危害等级标准制定的依据： 由美国药物和食品管理局（FDA）颁布，大部分药物的危害性级别均由制药厂按上述标准拟定；有少数药物的危害性级别由专家拟定；某些药物标准有两个不同的危害性级别，是因为其危害性可因用药剂量、持续时间不同或不同妊娠期所致。药物的妊娠安全性分级标准药物的妊娠安全性分级标准A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。 B级：在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月的危害性的证据）。 （如青霉素、磺胺类、地高辛等）药物的妊娠安全性分级标准药物的妊娠安全性分级标准C级：在动物的研究证明它有对胎儿的副作用（致畸或杀死胚胎）但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。 如庆大霉素、氯霉素等。 D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用它，如应用其他药物虽然安全但无效）。     如苯妥英钠。药物的妊娠安全性分级标准药物的妊娠安全性分级标准    X级：在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。或根据经验认为在人，或在人及在动物，是有危害性的。在孕妇应用这类药物显然是无益的。 本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。 如利巴韦林，已烯雌酚，沙利度胺 妊娠期用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。 null药物对胎儿危害的分类标准A: 动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全； B: 动物实验未显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实； C: 仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类 缺乏研究资料证实； D: 临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替 代药； X: 证实对胎儿有危害，禁用。nullnull妊娠期用药的基本原则妊娠期用药的基本原则 １.明确诊断，确定用药指征 ２.权衡对孕妇好处与对胎儿损害间的利弊 3. 慎重制定用药的具体（药物种类、剂量、途径和时间） ４.尽量用单药，疗效肯定的药，避免使用新药 必要时终止妊娠 妊娠期用药问题妊娠期用药问题早期用药 　　 着床前可短疗程应用少量药物；妊娠3-12周,最敏感时期，用药要特别慎重。 中期和晚期　 　致畸可能性减少，但应注意对胎儿牙、生殖系统、神经系统发育有影响的药物。 妊娠期常用药物妊娠期常用药物抗菌药物： 多数青霉素、头孢菌素属于B类，相对安全、 C类 四环素类：影响牙齿、骨骼发育 氨基苷类：耳毒性 氯霉素：灰婴综合征 氟喹诺酮类：骨关节 磺胺类药物：临产前应用可发生黄疸 妊娠期常用药物妊娠期常用药物抗真菌药：灰黄霉素、酮康唑等均有致畸性 抗寄生虫药：甲硝唑（孕早期最好不用） 抗病毒药物 胎儿宫内感染：死胎、畸胎、发育迟缓等 乙肝、艾滋病等患者：阻断垂直传播 妊娠期常用药物妊娠期常用药物强心药和抗心律失常药物：地高辛 抗癫痫：苯妥英钠、卡马西平等，最小有效剂量治疗 止吐药：对症处理为主，VitB6 性激素：己烯雌酚（禁用）；口服避孕药：妈富隆（短效），左炔诺孕酮片 （紧急避孕药）一般认为没有明显致畸作用；长效避孕药（停药3-6个月） 疫苗：避免用活的病毒疫苗 四、哺乳期用药 四、哺乳期用药 药物经母乳进入新生儿的量取决于： 药物分布到母乳中的数量（一般1~2%） 与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关 新生儿从母乳中摄入的药量 新生儿特点： 白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱哺乳期用药哺乳期用药 药物在乳汁中的排泄 药物由母体血浆通过血浆-乳汁屏障进入乳汁中，而后经婴儿吮吸后通过消化道吸收。 药物可通过乳汁转运到婴儿体内，但其含量一般不超过母亲摄入量的1%～2%，通常不致于给哺乳儿带来危害。 一些药物在乳汁中的排泄量较大，如磺胺甲基异恶唑、红霉素、巴比妥类和安定等，母亲服用时应考虑对哺乳婴儿的危害，避免滥用。null新生儿药物代谢特点 新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差。 新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢能力低，易致药物中毒。 新生儿肾小球滤过率低，消除能力低，易至蓄积。 null新生儿药物代谢特点 药物通过母乳进入新生儿体内的量，与两方面因素有关： 一是药物分布到乳汁中的数量 （与药物的性质、乳腺的血流量和乳汁中脂肪含量有关）； 二是新生儿能从母乳中摄入药物的量哺乳期用药注意事项哺乳期用药注意事项 ①慎重选药，权衡利弊 衡量药物对母亲和所哺育的婴儿的益处和危害，尽量选择对母亲和婴儿危害和影响小的药物替代。 必要时停药或或终止哺乳。 ②适时哺乳，防止蓄积 避免使用长效药物及多种药物联合应用，而尽量选用短效药物，以单剂量疗法代替多剂量疗法，以减少药物在婴儿体内的蓄积。避免在乳母血药浓度高峰期间哺乳，或可考虑暂时采用人工喂养。 nullnull妊娠期用药登记研究 妊娠期及哺乳期使用药品的信息存在欠缺：基于伦理方面的考虑，临床试验通常不涉及妊娠期及哺乳期妇女， 所以药品上市后， 有关妊娠期及哺乳期妇女使用该种药品的信息存在欠缺。 关于药品在妊娠期及哺乳期使用的风险信息主要来源于药品不良反应自发报告系统。但自发报告系统也有许多局限性， 如不能计算某种不良反应的发生率、缺少对照、漏报、报告的信息不完善、难以确定因果关系等。 妊娠期用药登记研究：作为妊娠期及哺乳期药品使用安全性的一种主要方法之一，妊娠期用药登记研究能克服这些局限性 null了解不同妊娠时期的用药特点。 药物对胎儿危害的分类标准（FDA妊娠分类级别）。 妊娠期用药原则。 哺乳期用药注意事项。 药物对胎儿的不良影响主要有哪几方面。请举例。