雌激素与高血糖及其临床问题

实用糖尿病杂志 第 2卷 第 5期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vo1．2 No．5 雌激素与高血糖及其临床问 长沙市中南大学湘雅二医院内分泌科(410011) 毛季萍 · 1 · 作者简介：毛季萍，女，1970年毕业于湖南医学院，1993年赴美进修内分泌及糖尿病 专业一年。曾任内分泌科主任。现任中华糖尿病学会足病学组委员，中南大学教授、主任 医师、硕士生导师。研究方向为糖尿病大血管病变机理及防治。参与国家“九五”、“十五” 攻关重大疾病防治研究项 目、“卫生部临床学科重点项 目”及省卫生厅课题的研究；培养研 究生8名。发表论文 30余篇，参编医学专著 6倍。 绝经期妇女。由于卵 巢分泌雌激素 明显减少， 从而带来各种相关问题。 其中一些表现与代谢综和 征有关，包括心血管疾病 发生、腹部脂肪增加、胰岛素抵抗等。本文主要讲的是雌激 素与糖代谢有关的方面。 1 雌激素与胰岛素活性 20世纪 40年代，研究人员在寻 找治疗糖尿病的有效药物时，就曾发现给予雌激素治疗后 的胰腺部分切除大鼠存在胰岛的肥大和增殖，给予雄激素 则无此效应。而且进行肾上腺切除术和垂体切除术后，雌 激素的这种效应依然存在。对大部分胰腺切除的大鼠进行 雌激素灌注，也可发现胰岛增殖，显示雌激素对胰腺的胰岛 增殖有直接影响。但其具体作用机制一直都不太清楚。 尽管很早就认识到雌激素与胰岛素分泌或活性有关。 但其具体机制 目前仍不十分清楚。20世纪 70年代，人们 开始从组织和细胞水平上研究雌激素与胰岛素活性的影响 机制。糖刺激卵巢切除鼠的胰岛，出现胰岛素分泌水平下 降，给予雌激素补充后可缓解。且女性骨胳肌的胰岛素敏 感性要比男性大约高 50％【1]。因此，推论雌激素可能通过 直接或间接作用改善胰岛素分泌或活性。①胰岛表面存在 雌激素受体，雌激素直接刺激分离胰腺的胰岛素分泌增加。 但如单独分离胰岛，则只有那些接受雌激素干预鼠的胰岛。 才出现雌激素刺激胰岛素分泌增加的反应。而怀孕妇女内 源性雌激素升高，反过来又影响胰岛素和跨膜受体的正常 结合。②雌激素可以缓解胰高糖素诱导的高血糖。卵巢切 除后，血循环中的胰高糖素水平升高，胰高糖素诱导高血糖 出现，补充雌激素后可予以纠正。③雌激素影响胰岛素敏 感性，对维持胰岛素敏感性存在一个正常生理范围。雌激 素缺乏(卵巢切除、绝经、Turner综合征等)存在相对轻微的 糖耐量受损和胰岛素抵抗，虽然基础胰 岛素水平不变或下 降，但糖刺激后的胰岛素水平升高。生理水平的雌激素替 代使之恢复。相反，如雌激素过多，如 口服避孕药或 HRT 时采用过高的雌激素量，也伴随着糖耐量受损和胰岛素抵 抗。 2 绝经后雌激素减少对糖代谢的影响 实际上，自然绝经 雌激素对糖代谢的影响是难以评价。因为绝经前、后除了 雌激素的分泌减少外，还同时伴随着年龄的增长。调整年 龄因素后，发现绝经前、后妇女的血糖水平无明显变化，胰 岛素水平无变化或稍微升高。尽管体内胰岛素水平无显著 改变，但是其代谢是否存在改变呢?一组无临床症状的绝 经前、后妇女进行静脉葡萄糖耐量(Iv rT)实验，观察胰岛 素的释放时相，矫正年龄 因素后发现绝经后妇女与绝经前 妇女，虽然血糖和胰岛素水平相似，但胰岛素的释放约为绝 经前妇女的 50％，且胰岛素的代谢消除也更缓慢。 女性绝经期，雌激素分泌和性激素结合蛋白(SHBG)水 平降低，雄激素水平相对过高，胰岛素抵抗增加。2型糖尿 病发病率升高。美国第二次国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)中也发 现女性绝经期，2型糖尿病发病率明显升高。尽管这也不 排除由于绝经后妇女存在更年期症状而检查，糖尿病易早 期诊断的缘故。而且女性绝经期也存在其他内分泌的改 变，如 腹 部脂 肪 增 加 等。Ivandic等【2]采 用稳 态 模 型 (HOMA)对一组围绝经期女性研究，发现 围绝经期女性 BMI、腹部脂肪增加与增高的雄激素活性、IR指数和基础及 糖刺激后的胰岛素水平增加相关。因此。对于绝经期产生 的糖尿病发病率的改变，这些潜在的干扰因素都应考虑。 3 使用雌激素对糖代谢的影响 20世纪 60年代，人们已 开始 应 用激 素替 代 治 疗 (hormone replacement therapy， HRT)，由于其明显改善生活质量和愉悦，而被越来越多妇 女所接受。但近年来，它的应用可能带来的一些副作用引 起了广泛的关注，特别是 2002年美国妇女健康研究(wom— en’s Health Initiative，wHI)得出使用 HRT虽然结肠癌和髋 骨骨折的风险减少，但是心脏病事件、中风和浸润性乳腺癌 的风险增加，弊多利少，而提前终止【3]，更困扰着临床医师 对 HRT的决择。 但在 WHI研究中并未观察到雌激素对糖代谢有不利 影响，且 WHI研究中雌激素的使用剂量较大。中国人一般 不会采用这么大的剂量，因此，其对 HRT的结论是否正确 还有待于后继研究。就 目前而言，有 13个大型临床研究小 维普资讯 http://www.cqvip.com · 8 · 组观察了 HRT对胰岛素敏感性、分泌、代谢的影响。其中 11个研究小组发现 HRT改善胰岛素对糖刺激的分 泌反 应 【4J。美国护士健康研究(Nurses Health Study)是 目前最 大的 HRT群体研究，21028名平均年龄 50岁的绝经后妇 女参与，历时 12年，研究发现当前仍使用雌激素者糖尿病 发生率降低，而曾使用雌激素现停止使用较从未使用者 比 较则无明显改变。在 2001年 ADA大会上，Kanaya等[5]提 出在心脏和雌／孕激素替代研究(the Heart and gstrogen／ Progestin Replacement Study，HERS)中，发现绝经后女性雌 激素替代治疗对糖代谢的有利影响，服用雌激素治疗组。新 的糖尿病发生率降低 36％。总体而言。虽然 目前存在一些 结果不同【 ]甚至是相反的结论[ ，大部分大型临床研究中 得出使用雌激素者糖尿病发生率降低的结果。但其中一些 研究并未校正家族史、体重或基础血糖值。 临床中，使用 HRT和 口服避孕药对血糖最一致的影 响，可能 是空腹 血 糖 降低 和糖耐 量 受损，美 国第 三次 NHANES研究中也同样发现这种一致性 【剐。雌激素诱导 胰高糖素的敏感性下降和分泌减少，这可以解释为什么临 床中接受 HRT和 口服避孕药妇女会出现空腹血糖降低。 4 2型糖尿病患者的激素替代治疗 可能由于卵巢芳香 酶活性下降，女性 2型糖尿病者卵巢转换雄激素为雌激素 能力更为下降。但临床中对绝经后女性糖尿病患者应用 HRT一直都比较慎重，担心应用不当对血糖控制造成影 响。如能在治疗糖尿病的同时，兼顾雌激素的改变，合理使 用 HRT，同样会更有助于血糖的平稳。而且，雌激素的拮 抗胰高糖素作用会更有助于 2型糖尿病患者餐后高血糖的 控制[9】。 HERS研究，在 2763受试者中有 734位糖尿病患者，服 用雌激素治疗组空腹血糖 4年来基本稳定，而安慰剂组则 血糖升高【5]。伴有 2型糖尿病的绝经后女性，短期雌激素 替代治疗还可改善胰岛素抵抗、脂类代谢和纤维蛋白溶解 等。Andersson等ClOJ在绝经后糖尿病患者给予雌激素替代 治疗，发现改善高雌激素缺乏带来的更年期症状的同时，提 高糖代谢平衡和血脂蛋白紊乱状态。 对于 2型糖尿病女性 雌激素替代治疗，还需更多这方 面的研究。面对临床治疗中，可能出现的不同结果，也许与 雌激素的短期效应和长期效应的差异有关。短期效应包括 胰岛素抵抗和糖耐量受损(特别是雌激素剂量高时)，伴有 实用糖尿瘸杂志 第 2卷 第 5期 JOURNAL OF PRACTI~lAL DIABETOLOGY VoJ．2 No．5 胰高糖素拮抗作用。长期效应是维持胰腺的胰岛素对葡萄 糖的反应[ 。总之，性激素对胰岛素敏感性及血糖影响可 能存在一个“生理窗”，维持在Ⅱ：常生理范围内才对人体有 益。 参 考 ：之 献 1．Galipeau D，Verma S，Mcneill JH．Female rats are protected a． gainst fructose—induced changes in metabolism and blood pressure．Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002；283(6)：H2478—2784． 2．Ivandic A，Prpic—Krizevac I，Bozic D，et a1．Insulin resistance and androgens in healthy women wit：h different body fat distributions [J]．wienKilnWochensehr 2002May，15；114(8—9)：321—326． 3．Rossouw J E，AndersonGL，PrenticeRL，et a1．Risksand bene． fits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women：princi- pall resultS from the Worflen’s Heslth Initiative randomized controlled tria1．JAMA 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