颌下腺移植再造泪腺治疗重症干眼病的研究现状

颌下腺移植再造泪腺治疗重症干眼病的研究现状 颌下腺移植再造泪腺治疗重症干眼病的研 究现状 广面医学2008年9月第3O卷第9期 [3]范建中.加强专业合作,发展脑外伤的临床康复[J].中国康复医 学杂志,2003,18(1O):582. [4]徐力,赖勇,庞永,等.重型颅脑外伤术中急性脑膨出3O 例临床[J].广西医学,2005,27(7):1013—1014. [5]王晓莉,杨于嘉,王庆红,等.高压氧促HIBD新生大鼠内源性 神经干细胞增殖过程中Wnt23蛋白的变化[J].中国当代儿科杂 志,2007,9(3):241—246. [6]郭俊梅,白作金.高压氧结合针灸治疗脑外伤患者的效果观察与 分析[J].中国医药导报,2007,21(4):16—17. [7]马捷,徐福林,唐晓炜,等.重型颅脑损伤患者术后行高压氧辅 助治疗的疗效观察[J].中国临床医学,2005,12(2):313—314. [8]易玮,许能贵,汪帼斌,等.电针对局灶性脑缺血大鼠突触可塑 性促进作用的实验研究[J].中国中西医结合杂志,2Oo6,26(8): 71O一714. [9]方松华,章士正,刘海,等.针刺脑反应的功能性磁共振成像研 ?综述与讲座 l359 究——附14名健康人资料观察[J].中国中西医结合杂志, 2006,26(11):965—968. [1O]刘水生,唐尤佳,郭秋霞,等.醒脑开窍针法在颅脑损伤昏迷患者 促苏醒治疗中的应[J].实用临床医学,2006,7(10):93—95. [11]顾旭东,姚云海,傅建明,等.电针刺激对脑卒中偏瘫患者Fu— Meyer平衡功能的影响[J]中国中西医结合杂志,2005,25(6): 545—546. [12]陈少贞,江沁,刘鹏,等.认知康复对脑卒中偏瘫患者功能独 立的影响[J].中国临床康复,2006,10(18):14—16. [13]尹义臣,陈卓铭,杜志宏.卒中后认知功能康复与神经可塑性 [J].中国康复医学杂志,2005,20(6):471—473. [14]杨敏,李涛,伍玉兰,等.康复训练加高压氧治疗颅脑外伤的 疗效观察[J].海南医学,2007,18(7):33—34. (收稿日期:2008—06—04修回日期:2008一o7—18) 颌下腺移植再造泪腺治疗重症干眼病的研究现状? 王伯钧综述潘春晖审校 (广西柳州医学高等专科学校第一附属医院,柳州市545002) 【关键词】干眼病;干燥性角膜结膜炎;颌下腺移植;泪腺 【中图分类号】R777.34【文献标识码】A【文章编号】02534304(2008)09—1359-05 干眼病(dryeye)或干燥性角膜结膜炎(keratoconjnctivitis sicca)是由于角膜前泪膜的质和量的不足或缺失造成的结膜 角膜上皮不能维持正常功能的一种疾病.在泪液缺乏情况 下,正常泪膜的三层成分(脂层,水层及黏液层)发生了变化, 厚度变得不规则,泪膜光滑面变粗糙,通过泪膜界面进入眼内 光线的传递及调节能力下降,视物模糊….同时,由于润滑物 质的缺少,降低了眼表对外界环境变化刺激的适应能力,导 致视力下降,睑球粘连,纤维瘢痕化,角膜溃疡及新生血管. 干眼病是临床常见病,其发病率占人群的2.7%,我国约有 3O007Y人患有程度不等的干燥性角膜结膜炎.对于轻症患 者,人工泪液,泪道封闭等传统的治疗方法有效,但对重症患 者尚无有效的治疗方法.2O世纪9O年代以来,国内外文献报 告J,将自体颌下腺血管化游离移植到颞部,颌下腺导管口 移植到眼穹隆部,以颌下腺分泌液代替泪液,取得良好效果. 1临床研究进展 干眼病的治疗可采用许多种方法:全身用药,人工泪液, 维生素A及2%环孢霉素A滴眼剂,雌激素类滴眼液,亲水眼 镜,球结膜移植,口腔黏膜移植,抗感染治疗,烧灼或激光封闭 泪小点,硅油填塞及胶原管阻塞泪小管等,这些疗法均为对症 ?广西自然科学基金资助课(桂科基0542116) 治疗,只能缓解轻型干眼病的临床症状不能从根本上解决泪 液缺乏问题,尤其对重症干眼病患者基本无效.为探求持久 性,生理性泪液分泌替代物,1986年Murube首次施行了3 例自体颌下腺移植,为了避免再次遇到移植腺体缺血性坏死 的问题,作者利用了显微血管吻合,并且将分泌腺管植入到结 膜囊内.术后2个月移植腺体全部成活,但SChirnleF试验只有 4,8mm.20多年来,颌下腺游离移植重症治疗干眼病的手 术方法已逐步成熟,并且取得了较为满意的临床效果,为重症 干眼病的治疗开辟了一条行之有效新方法.这些研究的进展 不断丰富着颌下腺移植治疗干眼病的内容.但是,随着临床 工作的不断进展,很多实际问题又摆在人们的面前.这些问 题的解决与否很大程度上决定着颌下腺移植治疗干眼症的前 景.如何解决手术中的难题,预防和恰当处理并发症,提高手 术的成功率,是迫切需要解决的问题. 1.1手术适应证动物实验及临床观察已经证明,自体颌下 腺移植适用于涎腺功能正常者,或颌下腺功能部分受损,但分 泌功能及排泄功能不低于60%者.自体颌下腺移植适应 证:(1)泪腺先天发育不全或缺如;(2)眼天疱疮,类天疱疮,白 喉等疾病广泛破坏睑结膜基础分泌及反射泪腺分泌导致的干 眼病;(3)外伤性泪腺脱离或摘除;(4)手术误切除(当成囊肿 或皮样瘤摘除);(5)泪腺肿瘤切除或泪腺癌放疗后;(6)结膜 l560 广泛粘连性瘢痕导致的干眼病(沙眼,热灼伤,化学烧伤及辐 射伤);(7)高位周边性面神经麻痹导致的干眼病;(8)类风湿 性关节炎导致韵干眼病;(9)LyeU综合征导致的干眼病;(10) I型自体免疫性多种内分泌性病变(非Sj3gren型)导致的干 眼病;(11)自发性干眼病;(12)药物过敏导致的干眼病;(13) 药物依赖性特异性干眼病;(14)各种治疗干眼病手术失败后 (泪小点封闭,睑裂缝合,自体口腔黏膜移植,球结膜移植,穿 透角膜移植,腮腺管移植,舌下腺移植等). 1.2术前检查’” 1.2.1一般检查:(1)最佳矫正视力;(2)角膜敏感度;(3)泪 液及泪膜状况;(4)泪膜破裂时间;(5)基础(非刺激)与反射 (刺激)泪液分泌量;(6)眼表虎红染色(孟加拉玫红染色)状 况(虎红浓度不应超过1%,因有称高浓度虎红对角膜上 皮细胞可产生毒性作用). 1.2.2特殊检查:(1)取下睑小涎腺体行活组织病理检查,排 除自身涎腺破坏性免疫性疾病(如Sj3gren综合征);(2)多普 勒超声血流图检查颞浅部血管血运状况,以保证颞部血管能 与移植腺体血管吻合的可能性;(3)自体涎腺功能状态术前评 估:用单光子发射计算机断层显像仪进行锝涎腺显像检查 涎腺功能. 1.3手术方法l3”,”.q为解决自体颌下腺移植至颞部局 部皮肤张力较大的问题,于正式手术前2—3周于颞部局部埋 人软组织膨胀器,使局部皮肤扩张,以承纳移植的颌下腺组 织.2—3周后在全麻下,先取出埋在颞部的软组织膨胀器,利 用原手术切口向下延伸并掀开颞部皮瓣,分离显露颞浅动脉 及颞浅静脉,仔细分离使之形成1—2cm长的血管蒂供吻合 用.受区用抗生素盐水敷盖备用.(1)供区处理:利用颌下腺 摘除手术的常规手术切口显露颌下腺,分离其周界,注意保留 其被膜完整.分离结扎面动脉的远心端及面静脉面段,同时 向口底方向分离Wharton导管(颌下腺导管)并从口腔侧离断 颌下腺导管,将导管全长予以保留以备移植用.最后分离颌 下腺的主要营养血管面动脉近心端及面静脉颈段,形成血管 蒂,将腺体全部游离,等待移植.(2)颌下腺移植:显微镜下将 受区血管仔细分离,去除部分外膜.将备好的颌下腺营养血 管蒂离断并注意标记动脉与静脉,移颌下腺至受区,在双人双 目手术显微镜下用9-0无损伤缝合线进行血管吻合.先吻合 静脉,即颞浅静脉与面静脉颈段行端一侧吻合或端一端吻合,动 脉吻合即颞浅动脉与面动脉的端一端吻合.此时向患眼的外侧 上穹窿方向潜行分离形成隧道,将颌下腺导管自隧道引入术 眼的上穹窿结膜囊内,开口处用7-0尼龙线缝合固定.血管吻 合后即刻通畅,恢复血供后的颌下腺约5rain即可见导管口处 有颌下腺液溢出.严密观察血管通畅无阻后,冲洗创腔,闭合 创口. 1.4手术要点及预防并发症[] 1.4.1手术要点:血管化自体颌下腺移植是较为精细的手 术,多个环节可影响手术的效果,术中应注意以下几点:(1)泪 液的需要量远少于正常颌下腺的分泌量,1/3正常颌下腺的分 泌量足以使眼干症状消失.正常颌下腺移植后常致泪溢,故 在术前选择供体颌下腺时,根据锝涎腺功能测定的结果,可 GuangxiMedica2Jo?m?2,Sep.2008,Vo1.30,No.9 选择功能相对较差的颌下腺,既可避免泪溢,又可防止口干. (2)切取颌下腺时,为不破坏腺体的静脉系统,避免形成腺体 积液,应在腺体被膜外游离颌下腺.(3)切取颌下腺导管时, 导管口周围应保留3mm的正常黏膜,既便于与上穹隆结膜缝 合,也不损伤导管口,避免瘢痕形成致导管口闭锁.(4)口底 切口应在舌下腺内侧,游离颌下腺导管时尽量减少损伤 舌下腺,以免形成舌下腺囊肿.(5)与颌下腺导管相连的舌下 腺大管应仔细分离并结扎,以免形成颌下腺导管瘘.(5)与颌 下腺导管相连的舌下腺大管应仔细分离并结扎,以免形成颌 下腺导管瘘.(6)颌下腺的回流静脉主要有面前静脉,颌外动 脉近心端伴行静脉以及腺门部静脉,前者较粗,后两者较细, 但其静脉回流并非一定以面前静脉为主,变异较大.断离颌 下腺前,可先后断离腺门静脉,面前静脉以及颌外动脉近心端 伴行静脉.保留颌外动脉,分别观察3条静脉渗血情况,渗血 较多者常为主要回流静脉,可选择其为供体静脉吻合.离体 后,腺体颌外动脉行肝素生理盐水灌注,观察3条静脉渗出情 况,也有助于选择合适的供体静脉.(7)部分患者颞浅静脉很 细,难以行静脉吻合,或由于颌下腺静脉与颞浅静脉管径不匹 配,吻合后易致静脉栓塞.此时,可切取前臂头静脉,桥接颌 下腺静脉及颈外静脉或颈内静脉.移植头静脉应倒置,使静 脉瓣膜方向与移植腺体回流静脉血流方向一致,保证静脉通 畅. 1.4.2并发症的处理:(1)腺体积液:系腺体破裂,断面唾液 渗出而成,渗出量较少.术后1周内可穿刺抽出潴留的唾液, 但勿用力加压,以免影响移植腺体的静脉回流;1周后可适当 加压.(2)泪溢:移植腺体分泌过多所致,泪道阻塞者更易发 生.待术后3个月腺体分泌基本稳定后,行移植腺体部分切 除.腺体切除量有时不易控制,但以宁少勿多为原则,以免腺 体切除过多而出现眼干症状.如一次切除后仍有明显泪溢, 可行二次切除.拟切除腺体应选择远离腺门部分,即移植腺 体的后部,切勿损伤颌下腺主导管.(3)颌下腺导管阻塞:多 因”休眠期”唾液分泌量过少,导管口瘢痕所致.故术后1周 后,应经常按摩腺体,局部热敷,促使移植腺体分泌及导管通 畅.早期不全阻塞可用钝头探针扩张导管口;已完全阻塞者, 酌情作导管口改道或静脉移植导管重建术.(4)舌下腺囊肿: 系舌下腺损伤所致,需行舌下腺切除术. 1.5术后检查处理在手术时及术后3d内,所有病人均全 身及局部应用抗生素;其次,在患者住院期间,还要小剂量规 律地应用肝素抗凝血药.在术后1周,3个月及1年行视力及 眼部常规检查,多普勒超声血流检查及腺体核素显像检查. 核素显像主要检查移植腺体显微血管吻合后吸收核素的能 力,如核素吸收增浓影均匀清晰,为正常,证明腺体成活;如仅 部分吸收或不吸收,为异常,证明移植腺体部分发生坏死或全 部坏死未成活.另外,检查分泌泪液的成分(质)与多少(量) 对干眼病的预后预测非常重要,Schirmer试验,泪膜破裂时间 (BUT),虎红染色及角膜荧光染色等客观检查也有一定价值. 建议颌下腺移植术后在检查时最好包括这些项目.贾广学 等报告于术后1,2周及1个月等分别行Schirmefi检测, 术后随访1个月至术后2.5年,并行单光子发射计算机断层显 广由医学2008年9月第3O卷第9期 像仪检查. 1.6手术效果Geerling等(1998)对22例病人26只眼行 自体颌下腺移植,治疗眼天疱疮,外伤性泪腺脱离,泪腺发育 不全,自发性干眼病,手术摘除泪腺,Lyell综合征干眼病及类 风湿性关节炎等导致的干眼病99m锝核素显像随访3个月的 16眼中14眼成活,随访1年的8眼中6眼成活;在3个月内失 败的2眼中1眼是因为发生了自体免疫性内分泌性疾病,另1 眼是因为显微血管吻合不充分.移植成活者主观痛苦症状明 显改善,人工泪液使用逐渐减少,直至不用,术后视力与术前 相比无1例视力减退,其中1例视力较术前提高3行,1例视 力较术前提高5行.泪液基础分泌量(basalsecretion,BS)明显 增加,平均由术前的Schirmer试验(1.5?1.1)mm,到术后1周 时(15.5?17.3)mlTl,(平均1O一15mlTl,<5mlTl为异常),3个 月后(16.0?11.4)mlTl.泪膜破裂时问较术前明显延长,术前 (4.9?3.9)s,3个月后(18.4?8.6)s,1年时(17.4?12.1)s, (正常人为15—45s,<10s为异常).虎红染色检查眼表面 失活细胞及沉淀蛋白,由术前全结角膜染色阳性,到术后3个 月及1年仅残留部分结膜阳性.阳性分级降低,由术前的 (3.3?1.1),到3个月的(1.8?1.0),1年的(1.6?1.0).泪 膜结构稳定(裂隙灯观察),分泌液为浆黏液混合物,含有钠, 钾,氯化物,溶菌酶,sIgA等成分(闪烁荧光光度计测定),与内 源性泪液成分极其相似.贾广学等”对5例(6只眼)重症 干眼病患者施行自体颌下腺游离移植再造泪腺,取得满意效 果.移植后的颌下腺5例(6眼)全部存活,术后患者自述眼部 干涩不适缓解并逐渐消失,可不再用人工泪液.术后1个月 行单光子发射计算机断层显像仪检查均见颞部有核素增浓 影,第1,第2只眼术后2.5年检查见颞部核素增浓影清晰,2 只眼术后半年检查核素浓集影清晰,移植后的颌下腺1个月 内分泌稍多,1个月后分泌量减少至接近正常泪液量.俞光岩 等对23例中,19例腺体移植成功.移植成功的腺体于 腺体血循环重新建立后30min内可见颌下腺导管有唾液分 泌.术后1周内分泌较多,19例腺体Shirmer试验平均为25 (15—35)mm,1周后逐渐进入”休眠期”,腺体分泌减少, Shirmer试验平均为5(0—11)mm,18例3个月后腺体分泌量 基本稳定,Shirmer试验平均为17(8—35)mm.患者眼干症状 消失,停用人工泪液.泪膜破裂时间延长,6例视力有改善,13 例角膜荧光染色变浅,着色斑变少. 2基础研究进展 在临床应用中已看到了颌下腺移植治疗干眼病的光明前 景,很多相应的基础与临床研究已经更深入的开展.颌下腺 移植术后移植物成活与否以及移植物功能评价方法一开始就 成为各学者研究课题,经研究证明用核素扫描的方法可以获 得满意的结果.在临床实践中发现有的患者在术后随时问延 长移植的颌下腺分泌量逐渐增加,逐渐出现泪溢现象. Geerling’6和俞光岩采用二次手术组织减量的方法减少了 分泌控制了泪溢现象.李增健等.进行了相关的基础研 究,对人的颌下腺的微观结构进行了观察,并进行部分颌下腺 l361 移植.移植腺体于术后7—10d会进入”休眠期”,腺体分泌 明显减少.休眠期产生原因主要与移植手术时腺体短时缺 血,移植后腺体失神经支配有关.动物试验发现颌下腺移植 术后2个月内腺体浆液腺泡部分颗粒样变性,6个月时恢复正 常J.这可能是导致休眠期的原因,在休眠期问易导致导 管阻塞.张雷-20在研究中观察到腺体休眠期内,采用促进腺 体分泌的干预措施可以避免导管阻塞.为了进一步研究泪液 与颌下腺液及移植后的颌下腺分泌物成分的差别以及分泌速 率上的差异,Geerlin’l进行了一项研究,结果显示移植后的颌 下腺分泌物成分介于泪液与颌下腺液之问,分泌率与泪液接 近,渗透压与总蛋白量高于正常颌下腺液但低于正常泪液,正 常泪液含有的高生物活性和抗菌活性的成(SIgA,溶菌酶和淀 粉酶)在移植后的颌下腺分泌物中也存在.移植后的颌下腺 分泌物对眼球表面的影响正处于临床与实验研究中. 1997年刘纯义等对成人材料下颌下腺的血管进行 显微解剖,观察了下颌下腺动脉,静脉腺支的形态学特点,以 期为临床手术提供解剖学依据. 应用颌下腺自体移植治疗重症干眼病取得了较满意的效 果.然而临床上见到相当一部分患者泪腺功能丧失的同时, 颌下腺功能也已丧失,失去了自体颌下腺移植的手术指征,因 此1998年贾广学等7J提出了同种异体颌下腺移植治疗干眼 病的设想.2000年王军等圳报告了关于建立同种异体颌 下腺移植动物模型的研究,以猪和兔颌下腺进行同种异体游 离移植实验动物进行比较,探讨同种异体颌下腺移植后早期 是否存在免疫排斥及其特点,为进一步实验及临床应用提供 参考依据. 3存在问题 3.1手术不足(1)自体颌下腺移植手术仅适应于颌下腺功 能正常者,或颌下腺功能部分受损者.临床上见到很多患者 因为疾病如放射性损伤,过敏,自身免疫性疾病(如Sj~gren综 合征伴发的干眼病)等导致自体颌下腺功能也丧失,因而失去 了自体颌下腺游离移植的适应证,仍摆脱不了疾病的困扰. (2)自体颌下腺移植手术时间较长,常常需要数小时’4J.(3) 病人局麻也不适合,要全麻.(4)眼科医生不能独立完成手 术,须与口腔颌面外科医生共同完成.(5)对于颌下腺移植无 效者,仍需点用人工泪液或再次行手术移植.自体颌下腺移 植为避免进食时发生的泪溢现象,采取了去神经化腺体移植, 但去神经化本身也有不利的一面.如在需要表达感情哭泣 时,不能产生正常人的泪腺反射现象,而只能保持它固有的基 础分泌,不随人的主观意愿而产生变化’l.(6)自体颌下腺 移植术后个别病人也会产生机会性泪溢’6J,如在体力活动,情 绪紧张,咀嚼,按摩及高热时,一旦产生泪溢需行手术来矫正. 将移植腺体在局麻下切除1/3—1/2,以减少泪液分泌;如果在 移植全部腺体后产生了泪溢现象,需切除部分腺体时,何时切 除,决定于观察清楚是持续性泪溢,还是有可能再次复发干眼 病.(7)双侧自体颌下腺移植治疗双眼干眼病非常必要】, 但腺体移植后必然会影响到口腔涎液的分泌量,因颌下腺负 l362 责分泌口腔涎液的一部分,所以会导致口腔涎液分泌量的减 少,密切观察术后有无出现口干症状非常必要.另一方面,这 也提醒我们行颌下腺移植最好只行部分腺体移植,保留另一 部分腺体来负责口腔分泌,尽量做到既治疗了干眼病,又不会 出现口干症状.(8)自体颌下腺移植只能解决干眼病泪液分 泌问题,而不能解决干眼病的并发症,如睑球黏连,角膜新生 血管及角膜白斑等J.因此,为了重建健康眼表,自体颌下腺 移植可联合羊膜移植(AMT),角膜缘干细胞移植(ALT)及角 膜移植(PKWL~)来治疗干眼病泪液缺乏的同时,又治疗了 睑球黏连,眼表纤维瘢痕化,角膜缘干细胞缺乏,角膜新生血 管及角膜白斑.如果将羊膜移植看作是治疗睑球黏连,纤维 瘢痕化,行眼表重建的第一步,那么,颌下腺移植重建泪膜应 看作是眼表重建第一步之前的”准备手术”. 3.2颌下腺静脉回流收集颌下腺回流血液的静脉主要有 面前静脉,颌外动脉近心端伴行静脉及腺门部静脉,但其收集 的范围无规律.多数情况下,面前静脉为主要回流静脉,因其 管径较粗,管壁相对较厚,易于吻合.但部分病例面前静脉仅 接受小部分腺体静脉回流,而以颌外动脉近心端伴行静脉或 腺门静脉为主.后两者如管径尚可,可行静脉吻合.否则,无 合适受体静脉可供静脉吻合,则导致手术失败.静脉解剖异 常不但不能通过术前血管造影来显示,亦非颌下腺回流静脉 全部切断前所能确定,是目前尚未解决的难题. 3.3失神经支配腺体的分泌机制移植腺体于术后7— 10d均会进入”休眠期”,腺体分泌明显减少.休眠期产生原 因主要与移植手术时腺体短时缺血,移植后腺体失神经支配 有关.动物试验发现颌下腺移植术后2个月内腺体浆液腺泡 部分颗粒样变性,6个月时恢复正常.这可能就是导致休眠期 的原因.在”休眠期”期间,易导致导管阻塞.由于目前对于 失神经支配颌下腺的分泌机制尚缺乏深入了解,未能进行腺 体分泌的人工调控,”休眠期”唾液分泌减少问题尚未能解决. f目溢现象虽可通过切除部分移植腺体来解决,但如能通过人 工调控移植腺体的唾液分泌,减少唾液分泌量,则可避免再次 手术. 综上所述,治疗重症干眼病是一项具有挑战性的工作. 在保守疗法难以奏效情况下,血管化自体颌下腺移植已成为 治疗重症角结膜干燥症行之有效的方法.它为干眼症病人提 供了拥有长久,持续性,内源性泪液的来源,为进一步实施其 他眼表重建手术如羊膜移植,角膜缘干细胞移植及角膜移植 提供了有利条件,为眼科医师阻止眼表形态及功能状况的进 一 步恶化提供了一定的机会,开辟了一条恢复正常眼表生理 结构,改善眼表生理微环境,增进患者视力,提高病人生活质 量的可供选择的手术途径.在今后的研究中,还应着重解决 以下几个方面的问题:(1)移植腺体是否可长期保持足够的基 础分泌量.(2)分泌腺液在眼表会产生怎样的长期影响.(3) 分泌腺液的成分与自然泪液有哪些相同及不同之处.(4)能 否让移植腺体在神经再生控制上随情绪的需要而发生分泌量 的变化.(5)如何使手术进一步简单化,有利于在l临床普及和 推广.’ CuangxiMedicaJoul’7za,Sep.2008,Vo1.30,No.9 参考文献 [1]申尊茂,李子良,谢立信.眼科新编[M].北京:人民卫生出版社, 1991:200,206. 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(收稿日期:2008—06—12修回日期:2008—07—14) IgA肾病基因研究进展? 苏上贵韦玉兰黎伟 (1广西医科大学生物化学与分子生物学教研室,南宁市530021; 2广西中医学院生物化学教研室,南宁市530001;3广西医科大学第一附属医学院肾内科,南 宁市530021) 【关键词】IgA肾病;基因;基因表达;蛋白质组学 【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】0253-4304(2008)09—1363-04 慢性肾炎是目前困扰医学界的疑难杂症之一,常见的有 免疫球蛋白A肾病和系膜增生性肾炎等.肾病是一组不伴有 系统性疾病,肾活检免疫病理检查在肾小球系膜区有以IgA 为主的免疫复合物颗粒样沉积,临床上以血尿为主要表现的 肾小球疾病.IgA肾病是目前国内外最常见的原发性肾小球 肾炎,该病占原发性肾小球疾病的10%,30%,亚洲国家如中 国,日本,新加坡等发病率较高,为45%,50%.最初认为该 病病程迁延,预后良好,但随着肾活检的开展,这种认识已发 生了深刻的变化,其临床表现多样,病情变化轻重不一,从无 症状血尿到肾病综合征,高血压,急进性肾炎乃至肾功能不 全.有资料表明…,有15%,40%的IgA肾病患者经2O年进 展至终末期肾功能衰竭.然而令人遗憾的是,迄今为止IgA 肾病的发病机制尚不十分清楚,仍无有效的治疗方法,因此对 IgA肾病的发病机制的研究也是肾小球疾病发病机制最活跃, 最丰富的领域之一.目前认为,IgA肾病的发病与免疫反应, 炎症介质,感染以及遗传等相关.近年来,越来越多的证据表 明,IgA肾病与种族,地区等遗传因素关系密切.本文就IgA 肾病有关基因的研究现状作一综述. 1IgA肾病病理与IgA沉积 IgA肾病的病理类型呈现多样性,光镜下,可见本病主要 累及肾小球,有轻微病变,局灶节段性病变,系膜增生性病变, 硬化性病变等.免疫荧光检查示以IgA为主的免疫球蛋白呈 颗粒样或团块样存在系膜区或伴毛细血管旁. 有关IgA肾病系膜区IgA沉积的机制,人们普遍认为与 IgA1的异常糖基化有密切联系.人类IgA有IgA1和IgA2 两种亚型,它们可以单体(mIgA)形式存在,也可以多聚体 (pIgA)形式存在.mIgA由2条重链和2条轻链组成,重链包 括1个可变区(V区)和3个恒定区(CH1—3区),在CH1与 CH2之间存在一个由18个氨基酸残基组成的铰链区.铰链 区由脯氨酸,丝氨酸和苏氨酸残基构成的重复序列组成,其中 ?广西自然科学基金资助课题(桂科青0447045) 丝氨酸和苏氨酸为糖基化位点,通过N一乙酰半乳糖胺 (GalNAe)以O连接聚合多条糖链.聚糖链一方面有保护多 肽链免受蛋白酶水解的功能,另一方面聚糖具有分子识别作 用.当体内某些功能缺陷(如B.,3-半乳糖转移酶功能缺陷) 时,可导致IgA1糖基化异常(增加或减少),从而引起IgA1结 构与功能发生改变,正常肝细胞和单核巨噬细胞上的IgA1受 体ASGPR和CD89不能识别并清除,血中IgA1增高.由于系 膜细胞与大分子量的IgA1具有高亲和力,最终IgA1在肾小球 系膜区沉积而形成了IgA肾病. 2IgA肾病与基因多态性关系 当前的研究表明,与IgA发病相关的基因包括甘露糖结 合蛋白(mannosebindingprotein,MBP)基因,子宫球蛋白(uter- oglobin,UG)基因,人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen, HLA)基因,肾素一血管紧张素系统基因,P一选择素基因,C4补 体基因,血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor, VEGF)基因,内皮一氧化氮合酶基因,肿瘤坏死因子基因,白 细胞介素一1受体基因,转化生长因子B(transforminggrowth factor-beta,TGF—B)基因,人类白细胞抗原基因,载脂蛋白E基 因等. UG是一种具有多种生理活性的分泌型蛋白,具有抗炎和 免疫调节作用,参与了炎症,免疫应答及肿瘤等多种病理生理 过程.Matsunaga等通过对61例IgA肾病患者的研究发现 38AA基因型患者显着高于对照组,但Kim等和吕继成等 发现,UG的三种基因型与健康对照组检无显着差异,他们采 用病例对照研究发现,但相对于其他基因型,38AA基因型预 后差.以上研究显示UG基因U38A多态性与A肾病有关, 且38AA基因型可能是IgA肾病的危险因子之一.不过也有 人持不同观点,Narita6和Szelestei等的研究表明,该基因 GG型患者容易发展为中末期肾衰. HIA基因是高度多态性的遗传标记之一,它是一个免疫相