可见异物ppt10月

null多角度探讨 可见异物检查 多角度探讨 可见异物检查 余立 yuliyy8716@vip.sina.comnull 问一：目视法检查时是看到的不溶物就算异物还是50µm以上才算？ 问题二：附录说深色透明容器包装或液体深于各标准比色液7号样品可选用光散射法，无仪器怎么办？ 问题三：混悬型供试品或乳状液如何检查？查什么？ 问题四：出现结晶的样品怎么办？ 问题五：如何申请单独制订限度？常见的主要误区常见的主要误区误区一：现在静脉输液大多使用带有滤膜的输液器，可见异物检查意义不大。 后果：对产品出现可见异物的安全隐患认识不深，重视不够，常对症处理，不合格批号样品返工重新挑检合格即可出厂 误区二：只要出厂前反复仔细挑检，就能保证产品合格 后果：忽略产品和生产过程控制，无法根除内源性异物产生的隐患常见的主要误区常见的主要误区误区三： 可见异物检查的为通用方法，无需研究 后果：所有品种采用同一方法，忽略部分品种的特性和使用特点，不研究摸索针对性方法 误区四： 注射剂为密封包装，稳定性试验初始检验合格即可，没必要逐一取样点都考察 后果：简单应付完成资料申报，记录不详细、趋势不体现。 探讨的主要内容 改进的设想 发展的趋势研究的手段监控的用途产生的原因检查的方法 探讨的主要内容 容易产生可见异物的品种容易产生可见异物的品种碱性药物-碳酸氢钠注射液 与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑 甲硝唑注射液-与重金属发生络合反应产生不溶物 喹诺酮类-分子中含有卤素药物的注射液对金属设备产生腐蚀，易有金属屑 胰岛素等提取制备的生化动物来源品种-易产生蛋白沉淀 头孢噻肟钠等-成盐不完全，溶解度降低产生白点、白块异物种类及其主要来源异物种类及其主要来源金属屑-机械设备 玻璃屑-容器 胶屑-胶塞 织物纤维-滤膜、服装 毛发-人员 色点色块-包装 白点白块-药物自身建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题2008 2007 2006 2005 2004 2003 药物与容器发生相互作用 外来污染物 药物自身发生变化 可见异物产生的原因洗瓶设备的风险洗瓶设备的风险 侧式立式在联动运行中的自控停机会产生局部安瓿中积水而进入烘道，造成安瓿不能彻底清洁。 立式转盘洗瓶机在清洗过程中，安瓿始终处于倒置状态，且不同处于工位处于水平状态，不会发生安瓿积水情况。纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订 迁移 药物为碱性物质、氟化物等容器药物药物与容器发生相互作用原料、辅料、溶剂、其他成分的影响原料、辅料、溶剂、其他成分的影响pH值或溶剂选择不适造成溶解度稳定性下降 辅料添加过多、溶质浓度增加，制剂环境造成溶解度下降 与辅料或其它成分相容性不好，稳定性变差生成新物质 纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订 多组分、大复方、药物分子间 聚合、络合、环合、化合 药物分子间发生变化纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订 药物分子自身变化、降解药物分子自身发生变化物质基础发生变化物质基础发生变化药物成分变化从小到大，得“寸”进“尺” 第一阶段→低溶物分子！ 第二阶段→不可见微粒！！ 第三阶段→可见异物！！！静脉输液是临床经常采用的治疗用药方式静脉输液是临床经常采用的治疗用药方式可见异物检查的用途 -临床把关（安全性检查项目）可见异物检查的用途-指标性项目监控生产环境和过程中的污染 -外源异物（过程分析控制、操作SOP） 考察药物与容器的兼容性 -内源异物（包材选择） 考察活性成分本身及与溶剂/辅料/其他成分的稳定性-内源异物（稳定性考察及处方筛选） 可见异物检查的用途-指标性项目可见异物检查的方法 药典收载第一法 经典/首选/常用 药典收载第二法 趋势/ 必然/备选仲裁药典未收方法 定性研究/查因 灯检法 光散射法 显微镜法可见异物检查的方法灯检技能的要求技术关键点轻物重物气泡摇瓶 漂浮在液面易粘壁 纤毛、絮状物 气泡中空透明、漂浮上升 玻屑整体透明、直线下降摇瓶 手法辨别气泡捕捉重物捕捉轻物 沉积在底部不移动 金属屑、硬塑料摇起粒子但不产生气泡 液体循环但不滞留瓶颈灯检技能的要求灯检法的特点灯检法的特点信息难传递价廉直观主观因素影响溶液颜色干扰低碳粗略难计数可见异物检查的方法-光散射法可见异物检查的方法-光散射法进瓶 出瓶 图像显示器 主显示器 可见异物检查的方法-光散射法可见异物检查的方法-光散射法图像显示器 主显示器 检测原理： 激光源从底部射出激光经透镜组⑦照在被钳瓶装置② 压住的安瓿瓶③上，摄像机接收反射光线并形成图象，当药液中有微粒存在时，微粒形成较强的反射能量被摄像机⑥接受，在图象上形成一个亮点或亮斑，信号将由图象处理单元⑤处理并与标准值比较进行判断null仪器捕捉异物过程停瓶摄 像转 瓶 由容器(转轴)的旋转带动容器内液体和异物的旋转。容器的旋转nullスピンブレーキ摄 像转 瓶停瓶容器紧急停转(刹车),异物由于惯性继续游动。容器的停止仪器捕捉异物过程nullスピンブレーキ停瓶摄 像在异物转动的状态下,摄像机启动捕捉异物摄像机工作仪器捕捉异物过程转 瓶null可见异物检查的方法-光散射法可见异物检查的方法-光散射法光散射法的特点光散射法的特点易于计数测量易于传递信息受浊度干扰受容器局限检验成本高溶液颜色不干扰客观恒定null可见异物研究的手段第一步该怎么走？可见异物研究的手段HowWhyWhereHow muchWhat质量源于设计可见异物研究的手段4.安全性如何？3、为什么除不掉？ 2.从哪里来？1.是什么？5.限度多少合适？ 可见异物研究的手段举例： 某产品中发现蓝色点色块 采用薄膜过滤收集到异物 显微镜法观察异物特征 与潜在嫌疑物比对 安全性数据查询（LD50） 正常生产水平数据调查 安全可接受的限度拟定可见异物研究的手段可见异物检查项的研究稳定性试验考察方法建议： 样品固定、编号-体现趋势 列，详细记录异物形态、数量-表达细节 扩大样本量，多种放置方式-增加发现问题的机会 恶化试验条件-缩短发现问题时间 可见异物检查项的研究可见异物研究的手段可见异物研究及控制渠道可见异物研究及控制渠道环境可 见 异 物 控 制人员成分容器检验设备供注射用原料可见异物检查供注射用原料可见异物检查头孢他啶： 取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解，依法检查（附录Ⅸ H），应符合规定。 头孢地嗪钠： 取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录Ⅸ H），应符合规定。建立方法时要考虑的问题建立方法时要考虑的问题溶剂容器颜色 临床使用条件-配伍 成分溶解条件-混悬液 检测能力条件-方法适合可见异物检查 制订限度时要考虑的问题制订限度时要考虑的问题给药 途径药物 来源考察 数据临床安全性需要 工艺生产现状 方法可操作性限度 要求可见异物检查法附录预期变化可见异物检查法附录预期变化 一、二、三部合并：统一规范共性，兼顾特性 方法融合：生产检验、实验室检验、临床检验 限度要求：根据给药途径、剂型、来源 改变目前简单按品种类别分类订限度 三部品种区分静脉与肌注 光散射法：结合仪器研制进展修订 补充遗漏点：如目前附录未提及的药品结晶和标准 粒子等问题 工作组主要实验设想工作组主要实验设想 药品：了解现有质量水平、主要异物种类等 仪器：性能考察，稳定性，台间差，漏检 率、错检率，检测速率等 标准粒子：使用效期，分装形式等 人员：人员间个体差异，漏检率、错检 率，速率等 人机对比：同上 Thank You!Thank You!