病因推断

null病因与因果推断病因与因果推断流行病学教研室 朱红null 病因研究是流行病学的主要内容之一。 形成正确的因果思维方式和理解研究结果。 指导基础、临床、预防的病因研究。 主要内容 主要内容病因概念和病因模型1null病因的概念病因概念的发展病因概念的发展 鬼神、上帝、天意人金木水火土气人活的传染物人病原物环境宿主生物社会物质机体迷信阶段朴素唯物主义生物学病因的萌芽轮状模式三角模式Lilienfeld的病因定义A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease. null现代流行病学的病因定义 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因,又称为危险因素（risk factor）或决定因素（determinant），其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。 (Lilienfeld) Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授null因果观的发展历史 传统 (决定论因果观） 一定的原因必然导致一定的结果 现代 (概率论因果观或称广义因果律) 一定的原因只是可能导致一定的结果,而非必然二、病因模型二、病因模型病因模型是用简洁的关系模式图来表达病因与疾病间的关系，提供了因果关系的思维框架。 生态学模型(三角模型\轮状模型) 疾病因素模型 病因网模型 （1）三角模型（1）三角模型三角模型（triangle model），亦称流行病学三角（triangle of epidemiology），该模型认为疾病的发生是宿主、环境、病因（动因）三要素共同作用的结果。（2）轮状模型（2）轮状模型轮状模型（wheel model）也称车轮模型，该模型强调宿主与环境的密切关系。(二)疾病因素模型(二)疾病因素模型外围的远因——疾病预防 社会经济/生物学/环境/行为心理/卫生保健 致病机制的近因——诊断和治疗 基础或临床医学（三）病因网模型（三）病因网模型疾病的发生是各种因素共同作用的结果。（相加、协同、拮抗）。 不同致病因素与疾病间以不同的方式链接，即病因链（chain of causation），多个病因链交错连接形成病因网（web of causation）。 病因网模型表达清晰具体完整，系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系。因果联接的形式因果联接的形式因果关联（causal association）是指一定的原因产生相应的结果。因果在空间上相伴存在，在时间上先后相随。 常见形式： 1.单因单果 2.单因多果 3.多因单果 4.多因多果 null1.单因单果 一种因素仅可以引起一种疾病或结局，而且该疾病或结局只由该因素引起。这是传统的病因观，也是因果关联的特异性的概念。 这种情况几乎不存在，因此应避免用单一病因观点研究病因，防止得出片面或错误结论。null2．单因多果 一个因素引起多种结局（病因多效应） 例如，吸烟——慢支，癌症，高血压、胃溃疡。 3．多因单果 多种因素引起一种结局（发病复杂性） 如吸烟、高血压和高血脂——心血管疾病。 多因单果和单因多果都仅反映了事物的某个侧面，具有一定的片面性。null4．多因多果 多种因素可引起多种疾病或结局。 肥胖、少锻炼、吸烟、高盐——心梗、高血压、结肠癌 不同疾病的多个病因可完全相同或部分相同。 多因多果全面地反映了事物的本质。 疾病发生的具体病因疾病发生的具体病因 宿主（host） 环境（environment） 宿主宿主宿主：能给病原体提供营养和生存场所的生物 宿主多因素与疾病有关： 先天：遗传、性别 后天：年龄、免疫状况、种族、生理状态、行为因素、性格及精神状态等。二、宿主二、宿主（一）遗传因素 单基因遗传病（如苯丙酮尿症），多基因遗传病（如高血压）。 （二）免疫状况 抗生物性疾病能力。成年后免疫识别能力和反应能力随着年龄增加而下降（肿瘤发病率随年龄增长而增加）。二、宿主二、宿主（三）年龄与性别 不同年龄/性别的人易患疾病不同，主要与暴露机会、免疫状态及生理解剖特点不同有关。 （四）种族 不同种族由于遗传、饮食、风俗习惯及居住地区等不同，疾病发病率有差异（察布查尔病，锡伯族人群）。二、宿主二、宿主（五）人的性格、气质和精神心理状态 人对各种负性事件做出精神心理反应，通过神经内分泌系统引起疾病，如精神病、高血压、冠心病等。 二、宿主二、宿主（六）人的行为因素（行为生活方式） 1．不良嗜好 吸烟、酗酒、不健康的性行为等。 2．不良饮食习惯 高盐、偏食、少食果蔬等。 3．不良文体活动 缺乏锻炼、赌博、长时间看电视。 4．不良医疗习惯 滥用药物、不及时求医、乱投医。 5．不良的心理因素。 6．不遵守法律和交通法规。 环境 环境（一）生物性致病因子（biological agent） 共三类： 致病微生物（细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、放线菌） 寄生虫（原虫、蠕虫、医学昆虫）， 有害动、植物（毒蛇、蝎子、麦角等） 。 主要引起各种感染和中毒。也与某些慢性非传染性疾病如肝癌、鼻咽癌、白血病、糖尿病等有关。 环境（二）物理性致病因子（physical agent） 种类多：气象（温度、雨量、湿度、风向、气压） 、地理（地形、地貌、土壤、水文、海拔）、水质、声、光（日照不足/过强）、热、电离辐射、振动、尘埃。 作用方式不同，引起疾病不同。 急性作用； 慢性作用，如噪声可损害听觉机能； 致癌、致畸、致突变（电离辐射） 环境 环境（三）化学性致病因子（chemical agent） 化学产品、工业“三废” 、农药、医药、食品添加剂、化妆品。（数千种）引起急、慢性中毒、“三致”作用 环境中微量元素、食物中营养成分过多或不足。 机体代谢失调产生过高的胆固醇、血糖、亚硝胺等长期作用。 化学致病因子种类最多、致病复杂，是病因研究重点。 环境null（四）社会环境 社会经济水平、文化教育、社会、职业、居住条件、生活习惯、社会安定与动荡、战争与和平、宗教信仰、医疗保健等。 环境因素影响致病因子的存在、分布及强度，还影响宿主对病因的易感性、暴露机会、方式和程度。 环境nullThe World Health Report 2002——Reducing Risks, Promoting Healthy Life充分病因和必要病因充分病因和必要病因充分病因(sufficient cause) ，是有该病因存在必定导致疾病发生。 必要病因（necessary cause）在相应疾病的发生必定要有该因素存在。null 按病因是否充分或必要分类 充分且必要病因 传统因果观；几乎不存在 必要但不充分病因 传染病病原体；Vit缺乏症的Vit不足 充分但不必要病因 致死量的毒物；实际也不存在 不充分且不必要病因 吸烟——肺癌充分病因和必要病因的局限性 充分病因和必要病因的局限性 充分病因 几乎不存在，过于牵强可造成因果同一，失去因果关系的意义。 必要病因 传染病的特定病原体为必要病因。一般慢性病无“必要病因”的启示，某些按“病因”分类的慢性病，可知其必要病因，如“血管性痴呆”的必要病因是脑血管病变。病因研究的基本病因研究的基本方法临床、基础和预防医学应用各自的研究方法进行病因研究。 流行病学在病因研究中占有重要的地位，从建立假说到证实假说都有其独特的方法，可为基础和临床医学提供病因线索。病因研究的基本方法病因研究的基本方法描述疾病“三间”分布，通过逻辑推理建立病因假说先病例对照研究，后队列研究，确定是否存在统计学关联，以及关联大小。随机、费时、费力、花费高；存在患病风险和医德问Note:各种方法互相联系和补充。不能过于机械。null 因果推断的逻辑方法null假设演绎法 Mill’s准则演绎法归纳法null 假设演绎法的应用 假设H :乙肝病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌 根据该假设H，加上相关背景知识，演绎地推出若干具体证据： E1 （肝癌病例的HBV感染率高于对照） E2 （HBV感染人群肝癌发生率高于对照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降） 如果证据E1、E2、E3成立，则假设H成立获得相应强度的归纳支持。 演 绎用观察或实验反 推 归 纳如为多个具体证据，经证实成立，可使归纳支持该假设的概率增加。一、假设演绎法一、假设演绎法假设演绎法（hypothetic deductive method）从一般假设导出具体个别的事实（演绎推理），再用观察或实验检验证据，如果证据成立则一般假设也成立（归纳推理）。 其推理形式为： 1）因为假设H，所以推出证据E；(演绎推理) 2）因为获得证据E，所以反推假设H。(归纳推理)一、假设演绎法一、假设演绎法描述流行病学研究+为数不多的经验事实+理论基础，通过逻辑推理或创造性想象，形成假设。分析流行病学研究/实验研究二、Mill准则二、Mill准则Mill准则（Mill Cannon）：分析流行病学研究中比较推理过程所遵循的准则，称为病因假设建立的原则。包括五种逻辑推理方法： 求同法 求异法 共变法 同异并用法 剩余法null1. 求同法（method of agreement）又称“异中求同法”，是指在不同事件中寻求其共同点。 举例： * 食物中毒 不同人群中均为暴露于可疑食物者发病，未暴露者不发病。 * 艾滋病 男性同性恋、静脉吸毒者、接受血液制品者易发，经血液传播可能是该病危险因素。null2. 求异法（method of difference）又称“同中求异法”，是指在相似的事件之间寻求不同点。 如新疆察布查尔病流行，锡伯族发病率较其他民族高，而一种特殊食物仅见于锡伯族——米送乎乎，怀疑该食物是该病病因，经证实该食物被肉毒梭状杆菌毒素污染。 null3. 同异并用法（joint method of agreement and difference） 例如，肝癌病人均有HCV，非肝癌病人均无HCV。null4. 共变法（method of concomitant variation）是指某因素出现的频率和强度发生变化，某病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因，二者间往往呈剂量-反应关系。 例如，平均每日吸烟量越多的人，死于肺癌的概率越大，则更能提示两者有关。 Note:只有当暴露为等级或定量资料，并与结局效应存在剂量－反应关系时，才可用共变法。null5.剩余法（method of residues）指通过对假设的排除而建立假设的方法。采取排除方法将已知不可能引起某种结局的因素逐一排除，最后保留下来没有任何排除依据的某因素可能就是引起该结局事件的原因。 1972年上海发生桑毛虫皮炎的流行，调查组逐一排除了废气、花粉和吸血节肢动物及其他毒蛾后，怀疑为桑毒蛾的蚴虫桑毛虫所致，最后也证实了这一假设。null统计学关联到因果关联null病因推断是确定所观察到的疾病与因素间的关联是否为因果关联的过程。null null虚假关联（spurious association）称人为关联，由于在研究过程中的某些偏倚（选择/信息/混杂偏倚），使得本来无关联的两事件表现出统计学上的关联。 继发关联（secondary association），是指两事件间本不存在关联，但由于两事件的发生都与另一因素有关，从而导致两事件间表现为统计学上的关联。例如吸烟-肺癌，吸烟-冠心病，→ 肺癌-冠心病 第四节 因果关联的推断 第四节 因果关联的推断标准 因果推断标准的发展 常用的因果推断标准 病因推断标准应用举例 null一、因果推断标准的发展 Henle-Koch原理（1882） Henle（1809-1885）Koch (1843-1910）Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论 Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设1840年Henle首先提出病因诊断标准，后被Koch扩展，即Henle-Koch原理，它是病因推断标准的第一个里程碑null疾病患者中总是能检出该病原体； 其他疾病患者中不能检出该病原体； 疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病； 能从患该病动物中分离到相同病原体； Henle-Koch原理的主要内容null1964年，在美国“吸烟与健康报告”委员会上提出病因推断的5条标准，它是病因推断标准的第二个里程碑。 (1)关联的时间顺序 (2)关联的强度 (3)关联的特异性 (4)关联的一致性或可重复性 (5)关联的连贯性或合理性null1965年，Hill在皇家医学会职业医学分会上，将标准扩展为9条。该标准已成为世界公认的判断病因的标准。null1.关联的强度 2.关联的时间顺序 3.关联的可重复性 4.关联的合理性 5.研究的因果论证强度因果推断标准（一）关联的强度 （strength of association）（一）关联的强度 （strength of association）关联的强度是两事件发生频率的相对比。 指标：相对危险度（RR） 和比值比（OR），剂量反应关系，生态学相关。 意义：关联强度越大（如RR≥3），则存在因果关系的可能性越大，二者间虚假/间接关联的可能性越小。 举例：吸烟与肺癌的RR值为13.7，吸烟与冠心病的RR值为2，提示吸烟与肺癌存在因果关联的可能性比吸烟与冠心病因果关联的可能性大。null（二）关联的时间顺序 （temporal sequence of association）（二）关联的时间顺序 （temporal sequence of association）有因才有果，“因”一定先于“果”。 例如，伦敦烟雾事件后呼吸道和心血管疾病的死亡率上升，欧洲“反应停”大量上市后发生海豹短肢畸形儿的数量增加，都提示明确的时间前后关系。 实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔 null（三）关联的可重复性 （replication of association）（三）关联的可重复性 （replication of association）关联的可重复性指在不同的人群、地区、时间、不同的研究者、不同的研究方法，均可获得相同的关联结果。重复出现次数越多，因果推断越具有说服力。 所有的关于吸烟与肺癌关系的研究，均有相似的结果，因而加强了因果关联存在的可能性。 实验性研究的可重复性好于观察性研究。（四）关联的合理性 （biologic plausibility of association），（四）关联的合理性 （biologic plausibility of association），客观评价：暴露与疾病的关联与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理，即“言之有理”。 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉硬化的病理证据及动物实验结果相吻合。 主观评价：科学家团体对因果假设支持的把握度。（五）研究的因果论证强度 (demonstrability for causality)（五）研究的因果论证强度 (demonstrability for causality)研究设计类型 各种研究方法的因果论证强度 实验性研究>观察性研究 有对照的研究>无对照的研究 以个体为分析单位>以群组为分析单位。 偏倚的控制，研究实验设计的缺陷 nullnull因果推断过程较复杂。 必须满足：关联的时间顺序、关联的强度 有重要意义：、关联的可重复性及剂量反应关系等。 满足标准越多，因果关联的可能性就越大。 但若不满足上述标准，也不能否定因果关联的存在，对研究设计进一步考证后才能下结论。null1.关联的强度 2.关联的时间顺序 3.关联的可重复性 4.关联的合理性 5.研究的因果论证强度因果推断标准必须满足外部评价结论的把握度null三、病因推断标准应用举例 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡null时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8％发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后 null关联强度的证据 90％～100％的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR>10 感染者11％在10年中发生该病，RR>10 可重复性证据 许多研究者得到相同结果 null合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症 实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂 null 可以判定 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联nullE与D？有统计关联否有偏倚否有时间先后否图10-4 因果关系判断进程提出假设排除偶然排除虚假和继发前因后果描述性研究 Mill’s准则检验证据符合九条标准演绎法归纳法分析性研究 thank you！ thank you！