精氨酸

精氨酸 精氨酸在体内起生理作用的主要是左旋精氨酸。正常情况下，体内精氨酸一部分来源于膳食，一部分通过几个器官间的协同作用由鸟氨酸通过瓜氨酸合成，其前体物质是谷氨酸或谷氨酰胺。机体中所有组织均利用精氨酸合成细胞浆蛋白和核蛋白，同时精氨酸也是脒基的唯一提供者，进而合成肌酸。精氨酸是碱性氨基酸，可广泛参与机体组织代谢，与机体免疫功能、蛋白质代谢、创面愈合等密切相关。它还能促进血氨进入尿素循环，防止氨中毒，其代谢中间产物多胺是重要的胃肠粘膜保护剂，能促进粘膜增殖。精氨酸也是合成一氧化氮的唯一底物，可参与免疫和血管张力调节。 精氨酸不仅是机体蛋白质的组成成分，而且还是多种生物活性物质的合成前体，如多胺和NO等，通过刺激部分激素分泌，参与内分泌调节和机体特异性免疫调节等生物学过程，因而L-Arg被科学家誉为“神奇分子”。L-Arg还是内生性一氧化氮(NO)的唯一前体。精氨酸为条件性必需氨基酸，对胎儿期和哺乳期动物来说是一种必需氨基酸，而对成年动物来说是非必需氨基酸，在体内能自身合成，但体内生成速度较慢，有时需要部分从食物中补充。精氨酸的多种生物学功能引起了营养和医学科研工作者的广泛关注，从而成为目前氨基酸研究的热点之一。 精氨酸是幼龄哺乳动物的必需氨基酸，是组织蛋白中最丰富的氮载体。精氨酸是碱性氨基酸，在动物体内有重要的生理生化功能，其不仅是细胞质和核酸蛋白的主要成分，还是将天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、聚胺(腐胺、精脒、精胺)等转换为高能磷酸化合物肌酸磷酸的中间体，是肌酐酸唯一的氨来源；还作为尿素循环的中间体，通过尿素循环解除氨中毒，避免由于氨过量造成的代谢紊乱；在机体的匀质代谢方面也起着重要的作用，可用于多种代谢途径，包括精氨酸酶、一氧化氮合酶、精氨酸/甘氨酸胍基转移酶(AGAT)、精氨酰-tRNA合成酶等。另外，精氨酸不仅作为蛋白质合成的重要原料，同时也是机体内肌酸、多胺和一氧化氮(NO)等物质的合成前体，在动物体营养代谢与调控过程中发挥着重要作用，是新生哺乳动物的必需氨基酸，也是成年哺乳动物的条件性必需氨基酸。近年来，研究者对精氨酸营养和生理功能的研究日益增多，且不断突破。 一、概述 1、发现 Schulze(1886)等首次从羽扇豆幼苗中分离出晶体形式的精氨酸(Arginine，Arg)，并对其进行了命名。 1895年Hedin发现精氨酸存在于哺乳动物的蛋白质中。 其分子结构于20世纪初已经清楚，并能进行人工合成。 2、精氨酸，学名：2-氨基-5-胍基-戊酸。一种脂肪族的碱性的含有胍基的极性α 氨基酸，在生理条件下带正电荷。L-精氨酸是蛋白质合成中的编码氨基酸，哺乳动物必需氨基酸和生糖氨基酸。D-精氨酸在自然界中尚未发现。符号：R。 3、理化性质 白色斜方晶系晶体或白色结晶性粉末，熔点244℃。经水重解结晶后，于105℃失去结晶水。其水溶液呈强碱性，可从空气中吸收二氧化碳。溶于水(15％，21℃)，不溶于乙醚，微溶于乙醇。在自然界中有两种异构体存在：D-ARG和L-ARG，动物体内具有重要的营养生理作用的是L-ARG。 4、结构 精氨酸的分子式为C6H14N402，精氨酸可以算为一种双性氨基酸，这是因为与主链最接近的侧链部分是较长、有机且疏水的，而另一端的侧链则是一个胍基，这个胍基的酸度系数(pKa)为12．48，在中性、酸性或碱性的环境下都是带正电荷的。因为在其双键及氮孤立电子对之间的共轭体系，使得其正电殛离开原位。这个胍基能形成多重的氢键。结构见图1。 5、合成和代谢 精氨酸是由瓜氨酸透过胞质酵素精氨基琥珀酸合成酶（ASS）及精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）合成。这个过程所要求较大的能量，这是因要将每一个分子合成精氨基需要将三磷酸腺苷（ATP）水解成一磷酸腺苷（AMP），即两个三磷酸腺苷当量。瓜氨酸能从以下各种来源生成：从精氨酸经由一氧化氮合酶（NOS）催成；从鸟氨酸经由脯氨酸或谷氨酰胺/谷氨酸的分解代借催成；从非对称性二甲基精氨酸（ADMA）经由二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）催成。经由精氨酸或谷氨酰胺及谷氨酸所生成的途径是双向性的，因此氨基酸的生成会容易受到细胞的种类及生长阶段所影响。在整个身体内看，精氨酸的合成基本是发生在小肠的上皮细胞。上皮细胞会从谷氨酰胺及谷氨酸产生瓜氨酸，再经由肾脏的肾小管细胞协助下抽取出来并转化为精氨酸。所以，若小肠或肾脏受到损害，精氨酸的内生合成会因而减少，这些人的膳食质素因而要相应提高。 机体精氨酸主要来源于食物蛋白、内源合成和机体蛋白质周转三个途径。精氨酸与赖氨酸均为碱性氨基酸，在体内分享同一转运系统，存在吸收竞争，所以二者存在拮抗作用。过量的赖氨酸会提高机体内精氨酸酶的活性，从而加速精氨酸的分解。二者的拮抗作用可显著影响肉鸡的生产性能，但对仔猪的影响不显著，因为仔猪对过量精氨酸和赖氨酸均具有良好的排泄能力。 对于哺乳动物，内源精氨酸的合成主要通过小肠-肾代谢轴完成，在胞液精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶的作用下，由瓜氨酸转化为精氨酸。精氨酸在体内主要参与鸟氨酸循环，在精氨酸酶I的作用下脱胍基生成尿素和鸟氨酸，尿素进入血液循环，鸟氨酸在肝(或者肾脏以及肠粘膜)细胞中生成瓜氨酸，在线粒体合成后，即被转运到胞液，在胞液经精氨酸代琥珀酸合成酶的催化，与天冬氨酸反应生成精氨酸代琥珀酸，此反应由ATP供能。其后，精氨酸代琥珀酸再经精氨酸代琥珀酸裂解酶作用，裂解成精氨酸及延胡索酸，反应部位在胞液。 1、精氨酸体内代谢途径 通过精氨酸酶分解为尿素和鸟甘酸。鸟甘酸是合成多胺类物质的前体，是调节细胞生长的重要物质，也是细胞增殖的促进剂。通过氧化途径，经一氧化氮合成酶(NOS)催化生成具有生物活性的一氧化氮(NO)，NO是一种内皮舒张因子，有利于维持血管的通透性，改善肠道的缺血缺氧功能；精氨酸可以由甘氨酸转脒基酶分解为鸟氨酸和肌酐酸，由精氨酸分解酶降解为鸟氨酸和尿素。精氨酸在相关酶作用下最终分别转化成腐胺、脯氨酸和谷氨酰胺。腐胺可以生成亚精胺和精胺，三者统称为多胺，谷氨酰胺可进入三羧酸循环，氧化供能产生CO2；精氨酸在家禽体内通过鸟氨酸循环分解成氨后，合成嘌呤，然后降解为尿酸排出。 2、精氨酸的主要吸收部位 精氨酸主要在畜禽的小肠中段吸收，但在家禽小肠前段、后段、胃甚至特定条件下嗦囊也可以吸收部分精氨酸。 三、功能 １、生化功能　Ａｒｇ 为碱性氨基酸，是人体内必需的一种氨基酸，能催化鸟氨酸循环的进行，促进尿素的形成而使人体内的氨，变成无毒尿素。是内源性合成一氧化氮（ＮＯ）的底物，它在ＮＯ 合成酶的催化下生成ＮＯ 而发挥生理效应。这一生化过程称为Ａｒｇ 一氧化氮通路。一氧化氮作为细胞间信使及神经递质，在心血管系统和中枢神经及外周传递等发挥重要作用。 2、药理作用　①心血管系统作用现在认为血管的内皮细胞通过改变ＮＯ的释放量来调节血管的张力。精氨酸通过精氨酸－ＮＯ通道平衡交感神经和肾素－血管紧张素收缩血管作用的内源性血管舒张系统，缓解ＮＯ合成不足，诱发高血压等心血管疾病的问题。②Ａｒｇ对中枢神经系统的作用ＮＯ是中枢神经系统递质，它的传递是双向的，机体在许多情况下存在着逆行神经传递，从而调节递质的释放。缺少ＮＯ，大脑内信息传递发生障碍，引起老年性痴呆和多种脑血管病变。Ａｒｇ 可增加内源性ＮＯ 的释放，能有效地预防和治疗老年性痴呆。③Ａｒｇ 对免疫系统的作用Ａｒｇ 可促进自然杀伤细胞（ＮＫＣ）的功能，增加巨噬细胞活性，增加胸腺内淋巴细胞数量，使淋巴细胞对ＣｏｎＡ 刺激的转化率增加，从而提高机体抗感染、抗肿瘤能力。④此外Ａｒｇ 能促进多种内分激素的释放，包括生长激素、胰岛素等，这些激素可纠正代谢紊乱，从而加速创伤的愈合。 1.2.1 作为前体 精氨酸是一氧化氮、尿素、鸟氨酸及肌丁胺的直接前体，是合成肌肉素的重要原素，且被用作聚胺、瓜氨酸及谷氨酰胺的合成。精氨酸作为合成一氧化氮（NO）的唯一前体，其能够参与免疫和血管张力调节。非对称性二甲基精氨酸（A DMA）会压抑一氧化氮的化学作用，所以ADMA 被认为是血管疾病的标记，就像精氨酸是健康内皮细胞层的象征一样。 1.2.2 营养增补剂 精氨酸是鸟氨酸循环中的一个组成成分具有极其重要的生理功能。多吃精氨酸, 可以增加肝脏中精氨酸(arginase) 的活性，有助于将血液中的氨转变为尿素而排泄出去。精氨酸也是精子蛋白的主要成分，有促进精子的质量，提高精子运动能量的作用。机体对精氨酸的需要: 精氨酸是一种双基氨基酸, 对成人来说虽然不是必需氨基酸, 但在有些情况如机体发育不成熟或在严重应激条件下，如果缺乏精氨酸, 机体便不能维持正氮平衡与正常的生理功能。病人若缺乏精氨酸，会导致血氨过高,甚至昏迷。婴儿基先天性缺乏尿素循环的某些酶, 精氨酸对其也是比需的, 否则不能维持正常的生长与发育。但一般认为对婴儿不说组氨酸与精氨酸也属必需氨基本。也就是说, 婴儿有10 种必需氨基酸。缺少精氨酸会导致婴儿生长发育迟缓，而补充适量的精氨酸可以满足动物机体尿素循环对精氨酸的需要，使病情得到缓解，补充精氨酸可增加血浆合成蛋白质的底物浓度，有效减少癌症患者体重的下降。临床上，已将血浆中精氨酸浓度的降低作为机体癌变的一个重要症状。外源性精氨酸可以增加NO的合成速度，有利于保护急性胃黏膜损伤，提高内皮细胞功能障碍高血压患者体内的NO浓度，降低患者的血压。在小鼠心脏离体试验中发现，灌喂适量精氨酸可促进NO生成与释放，减少氧自由基的生成，降低过氧亚硝酸阴离子（ONOO－）的合成，从而缓解自由基对心肌细胞的损害。 1、精氨酸与心脑血管疾病 根据1 998年诺贝尔医学奖获奖者的研究成果，补充精氨酸对于心脑血管疾病等老年慢性疾病有显著的保健作用。精氨酸是人体内合成一氧化氮的前体物质，一氧化氮对于增强体内肺脏、肝脏、肾脏、胃肠等重要脏器功能有重要的作用。补充精氨酸有助于增加体内一氧化氮的合成，而体内一氧化氮合成的增加，对于平衡血压、增强血流、改善心脑供血、增强血管弹性、恢复动脉硬化效果显著。 2、提高机体免疫力 精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物学调控物质，与DNA、RNA及蛋白质的生物代谢有关，在细胞生长周期过程中起关键的调节作用，参与分裂素诱导的T细胞免疫反应，在调控中枢神经系统原发性免疫反应中起关键性作用。NO具有抑制血小板聚集和黏附、抑制急性炎症早期中性粒细胞聚集和黏附、降低内皮细胞通透性和抑制炎性渗出等免疫功能。 精氨酸还可通过促进多种内分泌激素(包括胰岛素、生长激素、催乳素、抗利尿激素和儿茶酚胺等)的释放，达到调节免疫的作用。 近年来，有关精氨酸与免疫功能之间的关系已进行了较为广泛的研究，但研究结果不尽一致。虽然多数结果表明，精氨酸对免疫功能有促进作用，但由于精氨酸的添加量、动物健康状况、动物种类以及实验模型不同，所得的结果很不稳定。初步认为，精氨酸的调理作用主要表现为上调免疫抑制，下调过高的炎症反应，维持机体的免疫平衡。精氨酸由于在尿素循环中的特殊位置，可以降低血氨浓度，减少机体细胞损伤。精氨酸对动物疾病的作用大多通过巨噬细胞生成NO或通过精氨酸酶代谢产生鸟氨酸(进一步产生多胺分子)。当巨噬细胞被激活后，其释放的NO可以通过抑制靶细胞线粒体中三羧酸循环、电子传递和细胞DNA合成等途径，NO在体内可以杀死寄生虫、细菌和病毒、抑制癌症细胞增殖和促进血管舒张等，发挥杀伤靶细胞的效应，保护机体。同时，精氨酸对于T细胞增殖和功能非常重要。在正常条件下，T细胞中的精氨酸利用维持在最低水平。麻名文等在肉兔基础日粮中添加不同水平的精氨酸(0、0．2％、0．4％、0．6％和0．8％)，结果表明，添加不同水平的精氨酸对生长肉兔的尿氮水平影响极显著(P<0．01)。此外，还有报道表明，高温下补充精氨酸可以减少小鼠热应激时蛋白质分解代谢的作用，可防止氮的丢失，促进氮的存留。 精氨酸可以促进机体内免疫球蛋白的产生，显著提高动物体液免疫功能以及对抗糖皮质激素的免疫抑制，对前B细胞的成熟起着非常重要的作用。精氨酸还能够促进胰岛素样生长因子（IGF-1）、生长激素、胰岛素、胰高血糖素、催乳素、生长抑素、胰多肽等的生成。动物下丘脑产生的促生长激素，通过胰岛素样生长因子发挥作用，机体内的淋巴细胞大部分都是胰岛素样生长因子的靶细胞。有试验证明，胰岛素样生长因子可以刺激淋巴细胞DNA 的合成以及白细胞介素2（IL-2）的分泌。近年来，已对精氨酸和免疫功能之间的关系进行大量的研究工作，由于精氨酸的添加量、动物健康状况、动物种类以及实验模型等的不同，研究结果不尽相同，但多数研究结果都表明，精氨酸对免疫功能有非常重要的积极作用，精氨酸对机体免疫功能的作用主要是通过上调免疫抑制和下调过高的炎症反应来维持免疫平衡的。 3、促进肌肉合成 精氨酸增加有利于组织合成蛋白质，提高蛋白质的利用率。以新生仔猪为模型，在7日龄的仔猪中添加精氨酸组比对照组体重提高了28％，显著提高了背最长肌、十二指肠等组织中的蛋白质合成率，血清Arg含量和生长激素水平也显著提高。 4、促进肠道发育 强化精氨酸的胃肠营养支持，可增加机体内的氮储留，有助于改善机体氮平衡，并有效发挥调节、控制蛋白质的更新，为肠上皮细胞的损伤修复提供物质基础，从而改善肠道的机械屏障功能。精氨酸能改善大鼠肠道在灌注损伤后的黏膜屏障功能。精氨酸分解是多胺合成的第一步，细胞内精氨酸的浓度可以调控多胺的合成。多胺可以调节DNA和蛋白质的合成，从而调协细胞增殖和分化。在加快细胞增殖、组织形成及细胞分化中起着重要的作用，是小肠黏膜生长、发育、成熟、适应及恢复创伤必需的物质。 5、改善性欲 精氨酸不仅参与精子的形成，也是精子各种核蛋白的基本成分。NO对雄性生殖系统具有重要作用，它是阴茎勃起的主要介质，通过传递氮能神经信息刺激血管和阴茎海绵体平滑肌松弛，引起阴茎勃起。NO参与睾丸的微循环调节，促进和调节精子的活力和精子的受精能力．因此，精子量少的雄动物性多食富含精氨酸的饲粮，有利于精子量增加，从而促进生殖功能。另外，精氨酸在调节母畜生殖道内酸碱度，提高雌性仔畜产率方面也有一定效果。 6、促进伤口愈合的作用 可促进胶原组织的合成，故能修复伤口。在伤口分泌液中可观察到精氨酸酶活性的升高，这也表明伤口附近的精氨酸需要量增加。精氨酸能促进伤口周围的微循环，从而促使伤口早日痊愈。 7、精氨酸的抗肿瘤和抗肥胖作用与机制 随着人们生活水平不断提高，物质生活都得到极大满足，同时也给全球环境造成了很多无法挽回的摧残，很多疾病随之而来。物质生活变好，肥胖现象随处可见。国内外学者针对这些现象，研究发现精氨酸具有抗肿瘤和肥胖的作用。 抗肿瘤作用与机制 精氨酸具有很重要的与免疫有关的抗肿瘤特性，其可在不同动物模型中防止由乙酸胺、7，12-二甲基苯并蒽和N-甲基-N-亚硝基脲诱导的化学转化，但不阻止异烟肼(抗结核病药)和肼转化。而且精氨酸作为NO合成的前体，可以抑制基质金属蛋白酶、抑制细胞黏附分子和提高基质金属蛋白酶组织抑制物的表达，从而阻止细胞黏附；另外，一定浓度的精氨酸可通过增加NO的合成而发挥细胞毒性作用，诱导凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。在没有其他影响因素时，小鼠接种致瘤病毒后，精氨酸能提高潜伏时间，减少肿瘤的尺寸，缩短肿瘤倒退的时间；精氨酸可抑制肿瘤的生长。Rhoads等研究证明了精氨酸的抗肿瘤作用和肿瘤免疫原性之间的关系，精氨酸降低了肿瘤生长速度，提高了小鼠感染中性和弱性激发免疫应 答的神经母细胞的存活时间。 精氨酸具有与免疫有关的抗肿瘤特性，其可在不同动物模型中防止由乙酸胺、7，12 －二甲基苯并蒽和N －甲基－ N －亚硝基脲诱导的化学转化，且不阻止异烟肼（抗结核病药）和肼。在没有其他影响因素时，小鼠接种致瘤病毒后，精氨酸能提高潜伏时间、减少肿瘤的尺寸和缩短肿瘤倒退的时间；在几种可转移肿瘤模型中，精氨酸可抑制肿瘤的生长，减少潜伏的时间并增长宿主的生存时间。依靠人类白细胞抗原（HLA）的相溶性、肿瘤相关抗原的表达和肿瘤继代转移的次数，相反，化学转移和几种不同的诱导转移有高度的免疫原性。相关研究表明了精氨酸的抗肿瘤作用和肿瘤免疫原性之间的关系，精氨酸降低肿瘤生长速度并提高了小鼠感染中性和弱性激发免疫应答的神经母细胞瘤的存活时间；在小鼠适度产生免疫的肿瘤中，精氨酸提高了淋巴细胞－肿瘤混合培养基中宿主的反应性，相反，小鼠宿主抗肿瘤反应性在弱免疫应答的肿瘤是不可预测的。相似的研究表明，在宿主肿瘤的相互影响中，供给精氨酸的积极作用是提高了脾细胞对抗原Con A 和IL-2 的有丝分裂。一些研究表明，小鼠在蛋白质衰竭的情况下，精氨酸的抗肿瘤作用和肿瘤免疫遗传性之间存在联系。在中性免疫激发的肿瘤中，精氨酸降低肿瘤的生长率并提高小鼠的营养状况，但是对少量免疫激发肿瘤的小鼠则无作用。这说明，精氨酸对小鼠产生免疫激发免疫应答的肿瘤非特异性免疫有积极作用，但是，精氨酸不能克服蛋白质营养不良造成的免疫缺陷和少量的免疫应答。精氨酸对肿瘤的生长和转移的积极作用与提高肺泡巨噬细胞的吞噬作用有关，这些研究表明，精氨酸通过自然细胞毒性和依靠细胞毒性T 淋巴细胞的无性繁殖的细胞中间免疫影响肿瘤的生长。研究表明，精氨酸能够通过影响肿瘤的生长，明显地增强巨噬细胞、自然杀伤细胞以及细胞毒T 淋巴细胞的活性。 抗肥胖作用与机制 体内能量摄入和消耗的不平衡往往会导致脂肪的蓄积，引发肥胖，继而诱发心血管和糖尿病等疾病。近年来，随着肥胖及其相关疾病的蔓延，控制肥胖已经成为全球范围内普遍关注的问题。作为生物活性因子一氧化氮(NO)的前体，精氨酸在控制肥胖方面的效果及其机理研究取得了突破性的进展。如L一精氨酸可减少肥胖，增加肌肉质量。另外，在猪日粮中添加精氨酸1．0％可调节骨骼肌和白色脂肪组织的脂肪代谢相关基因的表达，促进脂肪组织中的脂肪分解，有效改善肥胖危机。研究表明，精氨酸处理可通过激活AMPK通路而增强糖原和脂肪的降解、减少脂类和糖类物质的合成，减少脂肪细胞的大小、提高胰岛素敏感性而降低胞质中葡萄糖、甘油三酯和瘦素浓度。研究表明，精氨酸的作用机理主要包括精氨酸产生的NO可以刺激AMPK的磷酸化，从而通过抑制乙酰CoA羧化酶的活性和激活丙二酰CoA脱羧酶的活性而降低丙二酰CoA的含量，并且降低脂肪与糖原合成相关基因的表达；NO增加了激素敏感脂酶的磷酸化，使其转位至中性脂肪粒，从而激活脂肪降解；NO激活PPARγ共激活子α1的表达，从而增加了线粒体的氧化磷酸化；NO增加了胰岛素敏感组织的血流，从而增加了底物代谢。可见，通过精氨酸和瓜氨酸添加来减少肥胖和动物体中的代谢紊乱综合征将具有良好的应用前景。 五、精氨酸的毒副作用 在应激状态下和特殊生长阶段，精氨酸为必需氨基酸，体内合成的精氨酸也不能满足生理代谢需要。但是直接口服补充精氨酸得不到最佳效果，因为精氨酸的吸收与色氨酸、赖氨酸和组氨酸等拈抗。而且，精氨酸过量具有毒副作用。因为Arg是合成NO的唯一底物，外源性的L-Arg使机体在短时间内的NO含量急剧增高，而使NO的负性作用突出，不仅没有保护机体免受致死性损害，反而使NO在体内泛滥成灾而导致广泛损害，对机体造成强烈破坏。有研究表明，在14日仔猪日粮中添加1．2％的精氨酸的生长性能低于对照组，而且第6日和10日血清赖氨酸含量显著降低。而通过调控内源性精氨酸的合成补充机体内精氨酸的不足则可以避免其毒副作用。目前市场上不同形式的精氨酸补品层出不穷，甚至被吹嘘为无所不能。事实上，长期或者过量补充精氨酸会对机体造成损伤。有研究发现，给人补充精氨酸时，可出现轻度消化道症状、代谢性碱中毒、高血钾、低磷酸血症和过敏反应等症状。另外，机体在遭受外伤侵袭，患合并性败血症或肝、肾疾患等恶性病时，过量补充精氨酸也会产生毒副作用。