含有双键的红霉素结构类似物的合成研究

含有双键的红霉素结构类似物的合成研究 83(4,(17l例,205例)。国内上海张迁等报道:肝硬化患者口眼本品300rag，2次?天,，连续7,14d，血清 中达峰时间1(5hr，达峰浓度3(913?1(388ug?ml。，腹水中达峰时间-6(0h，达峰浓度2(52?1(213ug?ml,( 腹 明12h以上，患者发热、腹部体征、腹水性状和外周血象均有明显改善。浙江舟山徐伟 水中有效浓度可持续 报道:本品治疗霍乱患者15例，平均止腹泻时间1(17?0(66 d，不良反应发生率为5(6,，有效率100,。 6不良反应 本品不良反应发生率较低，约为2(77,，氧氟沙星约为5,，主要现在胃肠道症状(2(22,)， 如:腹泻、 胃肠不适、恶心呕吐等，还有失眠、头晕、震颤等中枢神经反应(0(6,)，多发生在用药后2,3d，反应轻微，患者可耐受，均可完成治疗。偶见有湿疹、皮疹、红斑等过敏反应(0(47,)，有时出现一过性血清转氨酶升高。 红细胞知增多或白细胞减少，停药后均可逐渐恢复，大多不良反应轻微或中度并与剂量相关。 7注意事项 与其他喹诺酮类药物一样有抑制r一氨络酸作用，因此可诱发癫痫，有癫痫史者慎用。碱性药 物，抗胆 碱药，H2受体阻滞剂均可降低胃酸酸度，而使本剂吸收减少，应避免同服。另有研究表明镁、铁、铝、锌等多价金属阳离子可与氟喹诺酮结构中的4一酮氧基3羟基发生络合作用，从而减少本品在肠道吸收及生物利 用度，致使本品抗菌活性降低，如能将二类药间隔2h后单独服用，可使这一相互络合作用大为减轻。此外对 高龄、肾功能障碍患者能出现持续高血浓度，因注意用药剂量及间隔时间，试采用1次用药100 rag，二 次? 日。等谨慎用药方法为妥，在大剂量对幼小动物实验研究中发现有关节异常现象，对儿童的安全性尚为 立，故儿童、孕妇、哺乳期妇女不宜用此药。(参考文献略) 确 含有双键的红霉素结构类似物的合成研究 施阳，杨瑶，雷平生(中国医学科学院药物研究所开发一室，北京100050) 本文设计从易得原料红霉素A起始，经还原，保护，消除得到含单双键和二双键的关键中间体。再对双 键进行系列结构改造，以获取大量新的红霉素衍生物，提供药理活性筛选。 对化合物与结构确定从化合物3 的立体空间构型可得出 12一位比6一位优先发生消除反应(6一位发生消除反应的空间位阻。沦强一? 西 9,苦谣一。晰 ?必更大)，通过高效薄层TLC跟踪反应进程，发现同时生成两个产物 4，5的酣值很接近，几乎不能分辨。2者的分离纯化只能用1:100 硅胶量的硅胶柱，石油醚:丙酮:三乙胺=5:l:0(5,的洗脱体系逐渐 :姆飞舔坐母、积 将其分开。对于在破眭条件下用二氯亚砜进行消除反应，其机理为 „喃?婚,啼?娼 先将羟基转化为酯，然后进行E消除，因此这种消除符合反式消除， 所以对于12一位羟基只能形成12，21,双键，而对于6一位羟基则 ——姚舞 可能形成6，7一双键或6，18一双键。6，7，12，21一二一双键红霉素 鼍I 邯珏4 结构的确证是通过核磁共振碳谱结合DEF T技术来进行的。 将2个消除反应的产物4，5的碳谱进行比较，发现产物5的碳 谱在136(6×106和128(1×106多出两个峰，我们推测其为在6一位 L键s 发生消除反应生成的2个双键碳。 合成路线 对于产物5，若双键在6，7一位产生，则7一位碳为cH;若双键在6， 18一位产生，则培一位碳为。乇。基于这种情况，做了产物5的?狂T谱，以次确定其产生双键的位置。 采用 DEPT技术，根据脉冲之间的不同时间间隔，我们可以得到a，b，c3种不同的谱:在a谱中正方向为 CH和CH3的谱线，负方向为CI--12的谱线(b谱为CH的谱线;c谱包括所有C，CH，CH2，CH3的谱 产物B的DEPT谱，发现在136(6x10“出现的谱线，仅在C谱中出现，我们判断其为季碳的信线。观察 有可能的结构，确定为6一C。对于在128(1x10“出现的谱线，在b谱和a谱的正方向均有出号，结合产物 为cH的信号，结合产物有可能的结构，确定为7一c(若为18一C，因为其为CH2，故其谱现，我们判断其 线应在最上一行的 1170 负方向出现)。这样，我们确定产物5结构为6，7，12，21一二一双键红霉 素。 1实验部分 NMR谱用VafianMercury 300型仪测定，以TMS作为内标，质谱用VGZAB一2F型质谱仪测 种硅胶均由青岛海洋化工厂生产。 定;各 1(1化合物4，12，21一双键一2?一O，4”一O一二一苯甲酰基一(9S)一9—0，11—0一异亚丙基一羟基红 霉素:”CNMR(300MHZ，CDCl3)8ppm:9(97(4,a七)11(19(14一CH3)12(52(2一CH3)15(73(10 CH3) 18(35(6”一C)21(34(8一CH3)21(67(6?C)21(77(3”一cH3)24(25(6一c飓)28(49[C(CH3)2]29(69(4?一C)32(36(10一C)33(23(8一C)35(45(2??一c)38(04(3?一N(CH3)2)41(29(4一C)43(45(2一C)44(74 (3?? C)73(70(6一O 一OCHs)49(74(3?一c)63(74(5??一c)64(13(5?一c)68(53(11一C)68(71(2?一c)72(45(3??一 74(41(4??一c)77(71(13一C)79(12(3一c)79(57(9一c)85(55(5一c)95(25(1??一 C)99(89(1?一C)100(89[C(CHs)2]113(04(CH2=C12)128(37(Q?COPhC(abb?CC?d))128(55[Q” cOPhc(abb?cc?d)]129(73[Q?COPhC(abb?CC?d)]129(77(C2”COPhC(abb?CC?d))130(18[Q?COPhC (abb?CC?d)]130(93[Q”COPhC(abb?CC?d)]132(83(Q?COPhC(abb?cc?d)133(47(Q”COPhC(abb?CC? d))144(38(CH2=Ca2)165(58(c2?COPh)166(26(ca”COPh)176(16(1一c)。MS(FAB)m,z(相对 度，,):966(M+，lo)338(6)，77(20)，262(54)，217(7)，185(100)，140(16)。 丰 1(2化合物5，6，7，12，21一二双键一2?一O，4”一O一二一苯甲酰基一(9S)一9—0，11—0一异亚丙基 一羟基红霉素:13cNMR(300MHZ，CDCIa)8ppm:10(26(4一CH3)11(54(14一CH3)13(32(2一OH3) 15(32(10一CH3)18(35(6??一C)21(13(8一CH3)21(20(6?一C)23(70(3??一CH3)24(18(6一CH3) 26(61(C(CH3)2)29(66(4?一C)31(37(10一C)34(49(8一C)35(95(2??一c)37(52(3?一N(CH3)2) (11一40(75(4一C)43(36(2一C)45(30(3??一OCH3)49(60(3?一C)63(03(5??一C)63(67(5?(一C)69(35 c)69(56(2? C)72(11(3??一C)76(12(4??一C)79(1l(13一c)79(36(3一C)79(87(9 C) 88(15(5一C)97(65(1??一C)100(65(1?一C)103(12(C(CHs)2)112(67(CH2=C】2)128(15(7一C) 128(29(Ca?CO PhC(abb?cc?d))128(33(ca”(的PhC(abb?CC?d))129(64(呸?00Phc(abb?cc?d))129(88 (Q”COPhC(abb?CC?d))130(03(Q?COPhC(abb?cc?d))130(66(Q”COPhC(abb?CC?d))132(63(Q? cOPhc(abb?cc?d)133(04(C2??00PhC(abb?CC?d))136(66(6一C)143(94(CH2=C12)165(54(ca?COPh )166(53(c2”COPh)175(94(1一c)。MS(FAB)m,z(相对丰度，,):948(M+，30)，262(18)，147(7)，140(14)，105(100)，98(37)，84(6)。(参考文献略) 泰力特与琥乙红霉素抗菌效力与不良反应的相互比较 郭海霞 (首都儿科研究所附属儿童医院，北京 100020) 大环内酯类抗生素(Macrolides)是由链霉素菌产生的一类弱硷性抗生素、因分子中含有1个内酯结构的 14员或16员大环而得名。近年来，由于对本类药物的过度应用，造成了耐药菌株的日益增多，尤其是目前 应用很普遍的国产大环内酯类抗生素在抗菌效力与不良反应方面都暴露出了许多问题。泰力特则是目前抗 菌力高、不良反应较小的一种国产大环内酯类抗生素。 现以我院应用广泛的琥乙红霉素与泰力特进行抗菌效力与不良反应的比较。 1抗菌效力 一般认为大环内酯类抗生素为抑菌药，但作为第1个氮环内酯类抗生素——泰力特对一些I|缶床常见致 病菌已呈现明显的杀菌作用。泰力特对表皮葡萄球菌，化脓性链球菌，肺炎链球菌均表现出较强的杀菌作 用。在0(78mg,L浓度下流感嗜血杆菌的杀菌作用明显强于琥乙红霉素。 1(1体外抗菌谱与抗菌活性 1(1(1革兰阳性菌的体外敏感性: 泰力特对临床分离的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、化 脓性链球菌等革兰阳性菌的抗菌 1171