高嗜酸性粒细胞综合征研究进展

高嗜酸性粒细胞综合征研究进展 通堂2007年第l卷第1期MedJofCommunications,2007.Vo1.21.No.1 [文章编号】1006—2440(2007)01—0003—03 高嗜酸性粒细胞综合征研究进展 .杨锦媛 (南通大学附属医院血液内科,江苏226001) 关键词高嗜酸性粒细胞综合征;克隆性;特发性中图分类号R551.3 高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophi1icsyn— drome,HES)是骨髓增殖性疾病的一种变异型.以嗜 酸性粒胞增多伴靶器官损害为特征.近年来先进的 分子生物学检测技术进一步提示了其发病.成 功的靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可使多 数病例得到完全血液学缓解. 1分类及涵义 近年来许多学者提出HES在排除反应性及继 发性因素后,基于是否存在肿瘤性分子细胞遗传学 异常,主要分为克隆性和特发性HES两大类. 1.1克隆性HES嗜酸性粒细胞增多常出现在许 多恶性肿瘤中,某些HES也具有恶性肿瘤的表型特 征,嗜酸性粒细胞增多本身也是这些肿瘤性疾病恶 性克隆的组成部分.也可能是恶性克隆分泌的细胞 因子刺激嗜酸性粒细胞生成增多.Tefferi提出将这 些疾病统一归类为"克隆性".有些克隆性嗜酸粒细 胞增多的发病机制业已明确,主要有FIP1L1(FIP1一 Like1)一PDGFR仅(血小板衍化生长因子受体仅)融合 基因阳性的嗜酸性粒细胞性白血病.累及BCR—ABL 融合基因的慢性粒细胞性白血病,伴PDGFRI3重排 的骨髓增殖性疾病等.克隆性HES又可分为两型. 即骨髓增殖异常型和异常T淋巴细胞克隆型HES. 1.2特发性HES或称原发性HES.实验室检查未 发现或不符合克隆性HES的检查结果.但是"克隆 性"和"特发性"的鉴别往往是相对的.有些病例诊断 为"特发性",通过RT—PCR或荧光原位杂交(FISH) 技术检测到FIP1L1一PDGFRe~融合基因而重新诊断 为克隆性.此外,大约50%的"特发性"HES未能分 类,例如Eleich'S综合征表现为周期性嗜酸性粒细 胞增多,Straus综合征为系统性坏死性脉管炎.这些 综合征如何与HES鉴别有待进一步阐明. ? 3? 2临床表现 HES通常起病隐袭,部分患者无明显症状,或有 发热,乏力,肌痛,关节痛等一般症状,但可累及全身 各器官组织,出现一处或多处病变,以心脏,皮肤及 中枢神经系统最常受累.(1)心内膜炎(纤维化引起 心内膜增厚伴心室受累),附壁血栓形成或限制性心 肌病;(2)40%,50%7l起肺部嗜酸性粒细胞浸润,渗 出,血栓或纤维化,引起呼吸困难,干咳,哮喘等症 状;(3)约50%患者出现荨麻疹,搔痒性丘疹,血管性 水肿等皮肤症状;(4)神经系统可表现为指,趾端缺 血性坏死,局部感觉或运动障碍.以上表现与嗜酸性 细胞浸润组织,细胞内容物(包括嗜酸性阳离子蛋 白,主要碱性蛋白等)直接引起内皮损伤.从而形成 血栓,纤维化等病变有关. 3诊断和鉴别诊断 Chusid等提出(1957):(1)血中嗜酸性粒细胞的 计数超过1.5xlO~L,且持续6个月以上或因嗜酸性 粒细胞增高于6个月内死亡;(2)排除其它引起嗜酸 性粒细胞增高的原因;(3)有明确的组织器官损害. 目前国内外均采用这一诊断.HES的诊断程序 和具体要求如下: 3.1首先排除继发性和反应性嗜酸性粒细胞增高 包括过敏性疾病,传染性疾病(寄生虫病,Loftier综 合征等),药物反应,伴有嗜酸性细胞增多的肿瘤性 疾病,如T细胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤),急性髓系 白血病(如M4EO),骨髓增生异常综合征,慢性粒细 胞性白血病(CEL)等.特发性嗜酸性粒细胞增多症 与CEL的鉴别有时非常困难.若髓系细胞存在分子 遗传学的克隆性异常,外周血或骨髓中幼稚细胞的 比例在5%,19%之间,并且伴有肝大,脾大,贫血或 血小板减少,则CEL的诊断可以成立. [作者简介】杨锦媛,女,汉族,生于1929年7月,广东惠阳人,教授,主任医师,硕士研 究生导师,享受国务院特殊津贴(终身);原江苏省医 学会血液分会副主任委员,江苏省血液研究所特约研究员,中华血液病等多种期刊 编委. ? 4?2QQ2生21鲞1期MedJofCommunications.2007.V01.21.N0.1 3.2确定HES为克隆性或特发性 3.2.1克隆性HES(1)克隆性骨髓异常增殖型:血 清类胰蛋白酶增高,常伴有酪氨酸激酶受累的染色体 异常.2003年Cools等分析16例HES患者.其中部 分患者出现4号染色体长臂12区部分丢失(4q12). 从而产生一个新的融合基因FlP1L1一PDGFR.出现 率为56%,该融合基因蛋白具有很强的酪氨酸激酶 活性,通过不同途径自主地传导信号.干扰正常细胞 的生物学活性,引起细胞增殖恶变,导致HES的发 生.此型常有骨髓纤维化,巨脾,贫血,血小板减少.对 糖皮质激素治疗不敏感,预后差,死亡率高(>50%). 主要为男性,有向白血病转化的报道.克隆性分子细 胞遗传学可能异常.也可能由于方法学不敏感而检测 不出或还有隐匿的克隆异常.(2)异常T淋巴细胞克 隆型HES(L—HES):诊断主要通过流式细胞术检测特 异类型细胞及TCR基因重排.这些异常T细胞最常 见表型是CD3,CD4+,CD8一,具有Th2型细胞特征,能 够分泌IL_4,IL一5.刺激嗜酸性粒细胞生成.患者主 要表现皮肤,胃肠道症状和肺部疾病,而心肌心内膜 纤维化和骨髓纤维化较少见.国外报道L—HES的发 病率为5%一50%.患者无性别差异. 3.2.2特发性HES原因不明.严格意义上应排除 任何克隆性分子细胞遗传学异常,骨髓活检和涂片 没有恶性骨髓增殖的现象. 3-3有无组织器官受损克隆性及特发性HES均 可引起全身各处组织器官受损,心,肺,皮肤等最常 受累(参见临床表现),是HES诊断的重要依据之一. 4发病机制 4.1细胞因子异常多数学者认为嗜酸性粒细胞 增多是由于特异性单克隆T细胞活化.产生IL一5. 激活酪氨酸激酶.再激活Ras—MAPK及JAK信号传 导途径,从而延长嗜酸性粒细胞的生存期.HES相关 的组织损伤是由于直接的细胞浸润和间接作用所 致,包括释放的阳离子蛋白,酶,活性氧,炎症因子, 花生四烯酸来源的因子和其他细胞因子. 4.2克隆性分子细胞遗传学异常主要是通过基 因重排产生新的融合基因,具有很强的酪氨酸激酶 活性.该酶增强嗜酸性粒细胞的增殖能力.导致HES 发生.伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,治疗HES 有效亦说明了酪氨酸激酶活性增高在HES发病中 的作用. 4.3类胰蛋白酶与HES类胰蛋白酶是一种肥大 细胞产物,Klion等观察15例HES的患者.其中9 例出现血清类胰蛋白酶增高.提示肥大细胞增多.同 时出现广泛的器官浸润.肥大细胞的产物如IL一5, TNF—,蛋白酶等能活化嗜酸性粒细胞,后者的产物 又能活化肥大细胞,提示肥大细胞与嗜酸性粒细胞 的相互作用与HES的发生有关. 5HES的治疗 5.1克隆性HES的治疗 5.1.1伊马替尼(imatinib,Gleeve,格列卫):原为治 疗慢性粒细胞性白血病有效的药物.用于治疗HES 同样有效,现作为治疗HES的首选药物.据报道 HES患者PDGFR(x融合基因阳性者缓解率可达 100%,且很少发生药物抵抗.对融合基因阴性的 HES同样有效,但缓解率不及阳性者.例如Cools等 报道伊马替尼治疗11例HES患者,其中9例CR. 最长缓解3个月以上,9例中5例融合基因阳性.但 融合基因阴性者部分有效.可见伊马替尼治疗HES 的作用机理尚未完全了解.其治疗的分子靶标是蛋 白激酶PDGFR(x,PDGFR[3和KIT等.可能还有其他 未知靶点.伊马替尼不能逆转HES引起的器官损 伤,特别是心脏损伤. 伊马替尼的剂量从100mg/d开始.4周无效者 增至400mg/d.Cones等观察9例,5例有效.其中4 例平均12周(9—36周)获得完全缓解.1例暂时缓 解,1例完全缓解后死亡.伊马替尼的远期疗效仍有 待观察.长期应用伊马替尼可能出现以下剂量相关 的毒副作用.100mg/d较少产生副作用,300mg/d可 能导致25%的患者出现明显的疲乏,浮肿及肌肉痛. 更大剂量可能发生中性粒细胞减少.偶尔发生急性 左心室功能障碍.经心内膜活检提示为浸润的嗜酸 性粒细胞脱颗粒所产生的炎症反应及嗜酸性粒细胞 溶解所引起,给予糖皮质激素后迅速好转.在治疗过 程中如患者对伊马替尼治疗反应迅速.在第一周内 常规给予心电图或超声心动图检查.如有异常且血 清肌钙蛋白增高.可联用糖皮质激素治疗1—2周. 5.1.2蛋白激酶C(PKC)412:PKC是一个磷脂酶依 赖钙离子激活的丝/苏氨酸蛋白激酶,在细胞内信号 传导过程中起重要作用,与多种肿瘤(下转第7页) 交通医学2007年第21卷第1期MedJofCommunications.2007.Vo1.21.No.1 变,同功蛋白单态表达现象,造血干(祖)细胞体外 "白血病样生长方式",造血细胞膜分化抗原表达异 常等.另外,免疫抑制剂只会助长MDS恶性克隆扩 增而加重病情. 6治疗 6.1对症治疗旨在减轻患者症状和维护重要脏 器功能,为治本治疗创造条件或赢得时间具体包括 纠正贫血,控制出血和感染,维护重要脏器功能. 6.2治本治疗 6.2.1免疫抑制治疗:是IRP的根治性措施,包括非 细胞毒免疫抑制剂,细胞毒免疫抑制剂和造血干细 胞移植等.(1)非细胞毒免疫抑制剂治疗:初发患者 多行此类治疗.肾上腺皮质激素起效快,用于急性 期,病情严重时,一般泼尼松0.5,1.0mg/kg?d,血象 恢复正常后可逐渐减量,部分患者对皮质激素反应 慢或需长期维持治疗.静脉丙种球蛋白适用于皮质 激素效果不佳,合并病毒性肝炎或其他感染,或血细 胞重度减少者,0.4g/kg?d,连续5日,维持治疗0.1, 0.2g/次?周,连续数周.环孢菌素主要用于协助其他 免疫抑制剂和巩固维持治疗,为小剂量(0.5, 3.0mg/kg?d)长疗程(待Th2细胞及其产生的因子持 续恢复正常后停药).环孢菌素治疗自身免疫性疾病 的有效血药浓度尚无报道.CD20单克隆抗体(美罗 华)仅适用于CD20+淋巴细胞增多者,每次375m~ mz , 每月1次,酌情用1,3次.(2)细胞毒免疫抑制剂 治疗:如非细胞毒免疫抑制剂效果不佳,皮质激素有 ? 7? 禁忌证或无法耐受,且骨髓增生明显活跃者,可用细 胞毒免疫抑制剂.常用长春新碱(VCR),环磷酰胺 (CTX),硫唑嘌呤(Aza),氟达拉宾(F)等.COP: VCR1,2mg,dl;CTX600,1000mg,dl;泼尼松1mg/ kg?d,dl,7;之后剂量减半3周;每月1疗程.Aza 1,2mg/kg?d,监测血象,酌情调整剂量及疗程.F在 成人每El50mg,连用2El,每月用1次(据血象及骨 髓情况调整用药). 6.2.2促造血治疗:包括补充造血生长因子,雄激素 和造血原料.造血生长因子有粒/巨噬细胞集落刺激 因子(GM—CSF),粒细胞集落刺激因子(G—CSF),E— po,IL一11,TPO等;疗程应根据血象和骨髓反应而 定,一般不宜过短,常用每周3次1月,每周2次1 月,每周1次1月.雄激素可作为促造血的"本底"治 疗,尤其适用于内生雄激素不足者(如老年人等).造 血原料以补充叶酸,维生素B:为主,特别是对大细 胞贫血者;伴失血性缺铁,应补充铁剂;伴肾病综合 征或慢性肝病者可适量补充白蛋白. 经上述治疗,绝大多数IRP患者预后良好,快则 半年内显效,慢则半年或1年后显效.部分患者依从 性差,不能坚持正规治疗,过早停药或频繁换药,或 不注意自我保护并发感染,或再次接触其他危险因 素,导致疾病迁延不愈,复发甚至加重或死亡.少部 分患者在病程中并发其他脏器损伤(自身免疫性). 极少数患者病程中或后期查及肿瘤性疾病,IRP并 发(继发)肿瘤性疾病的机制尚不明了. [收稿日期】2007一O1—05 (上接第4页)的发生,发展有关.PKC412是PKC抑 制剂,属于十字孢碱类似物.动物试验显示PKC412 对于因发生T6741突变而对伊马替尼耐药者有较好 疗效,可作为HES分子靶向治疗的药物,其远期疗 效及毒副作用仍有待研究. 5.2特发性HES的治疗主要目的是减少嗜酸性 粒细胞数量,并对受累器官进行治疗.糖皮质激素单 独使用lmg/kg?d或联合羟基脲500mg,每El2次, 可作为一线药物,对大多数患者有效.如出现糖皮质 激素抵抗或不能耐受者可换用其它免疫调节剂,如 IFNa,环孢素及静脉注射免疫球蛋白也有一定疗效. 对上述传统治疗无效者可试用细胞毒药物如长春新 碱或脱氧腺苷等,伊马替尼也可试用. 5.3HES的其他疗法下述治疗对克隆性和特发 性HES均有报道,但不作为一线治疗.IL一5特异调 节嗜酸性粒细胞的产生,活化和组织浸润,IL一5单克 隆抗体(mepolizumab)和CD52单克隆抗体(alem— tuzumab)可明显减少外周血嗜酸性粒细胞数量,但 上述单克隆抗体的有效性和安全性还需经大量临床 验证.难治性患者可考虑异基因造血干细胞移植. 6HES的预后 1973年以前57名HES患者中位生存期为9个 月,3年存活率仅为12%,而在1989年法国Lefebvre 等报道的40例中,5年生存率为80%,10,15年生存 率为42%.近年来由于诊断检测方法的改进,能早期 发现并采用新的治疗措施,特别是靶向治疗,使预后 有所改观.『收稿日期】2006—12—25