左归丸与右归丸的药理研究进展

左归丸与右归丸的药理研究进展 左归丸与右归丸的药理研究进展 浙江中医药大学2010年1月第34卷第】期 左归丸与右归丸的药理研究进展 王义周刘妍王蕾 首都医科大学中医药学院北京100069 摘要:左归丸与右归丸是张仲景补肾名方,左归丸与右归丸均可调节下丘脑一垂体一靶腺轴,调控神经一内分泌一免疫网络系统,改善 骨代谢,而左归丸还能促进骨髓形成肝细胞,从而调节肝再生.二者时机体多系统,多环节有调节作用.就近十年来二者的药 理研究做一概述. 关键词:左归丸;右归丸;药理研究;综述 中国分类号:R289.1文献标识码:A文章编号:1005—5509(2010)O1—0116-03 左右归丸均出自《景岳全书》,二方被后世广泛织中Ache活性来上调HSP70的表达,改善神经元 应用于临床各科,疗效确切.近年来众多学者对其细胞凋亡l8].还能诱导骨髓源成体于细胞向神经元 作用和机制进行了多方面研究,本文就近十年来左样细胞及神经胶质样细胞方向分化L9j 归丸和右归丸的现代药理研究概况做一综述.3调节内分泌的作用 1对下丘脑一垂体,靶腺轴的调节作用右归丸明显升高丙基硫氧嘧啶(PTU)致甲状腺 右归丸显着提高氢化可的松致肾阳虚大鼠血清功能减退症大鼠骨骼肌葡萄糖转运蛋白一4(GluT-4) 中降低的睾酮水平__】;调节血清促甲状腺素(TSH),mRNA表达水平,加快骨骼肌对葡萄糖的转运,改善 T4,三碘甲状腺原氨酸(T3),3,3',5'.反三碘甲状腺骨骼肌细胞的能量代谢,这可能是其有效治疗甲减 原氨酸(rT3),CRH,ACTH,皮质醇(Cor),使其恢复的作用机理之一;还能促进其甲状腺滤泡细胞Bcb2 至接近正常水平];促进小鼠卵巢颗粒细胞雌激素因子的表达,抑制Bax因子的表达,恢复Bcl-2/Bax 和孕酮的分泌,同时显着增加颗粒细胞内cAMP的的平衡,维持细胞正常凋亡程序口叩;能明显升高血清 浓度.其作用途径可能是通过激活该细胞内腺苷酸降低的T3,游离T3,显着提高血清中降低的超氧化 环化酶来实现的[3].物歧化酶(SOD)活力,而降低甲状腺组织中升高的 2保护中枢神经系统的作用SOD活力,逐步纠正氧化与抗氧化的失调[1?. 左归丸降低海马区天门冬氨酸(Asp),谷氨酸4调节免疫作用 (Glu),甘氨酸(Gly),.y一氨基丁酸(GABA)的含量,提左归丸中剂量(1.54g/kg)明显上调小鼠脾脏 高NE的含量;而右归丸降低海马区Asp,Glu,Gly,CD4+CD25+调节性T(Treg)细胞亚群比例,提高 GABA及杏仁核部位Asp,Glu及Gly的含量,总之,Treg特异性胞内信号Foxp3,IL一10及转化生长因 二方主要调节海马区氨基酸类神经递质,不同程度子一I3(TGF一/3)的转录水平,同时抑制IFN-7的表达; 纠正递质代谢的紊乱,改善大脑边缘系统,延缓机体而大剂量(2.2g/kg)对上述指标均有明显的抑制作 衰老[4].二者均能提高老年大鼠下丘脑N,甲基D一用,提示左归丸对CD4+CD25+Treg细胞亚群具有 天门冬氨酸(NMDA)受体NMDAR1(谷氨酸受体亚双向免疫调节作用,并与其剂量的高低密切相关口引. 型之一),GABA受体GABAARa1蛋白的表达l_4];左归丸能调节小鼠透明带3致POF大鼠CD4/ 提高海马DG,CA1,CA2,和CA3分区低下的脑源性CD8..的平衡,抑制外周血清抗透明带抗体水平[1.; 神经营养因子(BDNF),酪氨酸激酶受体B(TrkB)调节Fas/FasL系统平衡,调节免疫反应及细胞毒性 mRNA的表达,改善学习记忆功能J;左归丸抑制J3一淋巴细胞功能,促进B细胞凋亡,抑制抗体聚集,减 淀粉样蛋白(AG)致阿尔茨海默病(AD)大鼠海马神轻卵巢免疫炎性反应,改善卵巢功能[】;右归丸保护 经元细胞凋亡,提高脑过氧化氢酶等抗氧化酶作用,氢化考的松致小鼠胸腺细胞过度凋亡,使早期和晚 抑制单胺氧化酶活性,下调海马区TNF一蛋白含量期凋亡的细胞所占的比率恢复到接近正常水平,这 和caspase一3tuRNA的表达;使尼氏体溶解明显减可能与调节Bcl一2/Bad表达有关r】引,对小鼠组织相 少,神经纤维结构完好,保护海马神经元细胞,对AD容性复合体?分子下调和黏附分子转录水平下降有 大鼠有一定的防治作用.].左归丸可显着抑制AD显着的抑制.左右归丸均能减轻髓鞘碱性蛋白 大鼠脑组织中AchE活性,并能上调HSPT0表达而(MBP)诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE) 抑制细胞凋亡,推测左归丸可能通过抑制大鼠脑组Lewis大鼠炎症反应,轴突损伤及髓鞘脱失,其机制 基金项目:国家自然科学基金(No.30873230);北京市自然科学基金(No.7092014) Fundproject:NationalNaturalScienceFoundation(No:30873230);BeijingMunicipalNat uralScienceFoundation(No 7092014) ll6 浙江中医药大学2010年1月第34卷第l期 可能与其调节细胞因子有关,二方均可下调EAE缓解 期血浆IL-la水平;左归丸上调急性期血浆INF-7, TNF_a,II『4水平,而右归丸上调缓解期血浆INF-T, TNF_o【,II,4水平l.左归丸可上调EAE大鼠急性期 CIN+细胞比例,下调缓解期CIN/CD8比值;左归丸 与右归丸都可下调急性期NK细胞水平,上调缓解期 NK细胞水平.另外二方还可上调生长相关蛋白-43 (G43)及微管相关蛋白一2(MAP-2),MBP及神经丝 蛋白一200(NF-200)的表达,促进轴突再生【】. 5改善骨代谢的作用 左归丸体外研究发现左归丸含药血清促进oB 分泌骨钙素..;直接抑制细胞核因子一B受体活化 因子配基(RANKL)的分泌,使OC活性降低;另一 方面促进OB分泌成骨细胞骨保护素,使之与 RANKL的结合增多,使OC活性降低,而达到治疗 骨质疏松的目的l2.右归丸抑制去卵巢致骨质疏松 大鼠垂体ACTH细胞的增生和活性,限制肾上腺皮 质束状带细胞的增殖,减少Cot的合成和分泌,降低 血清Cor浓度,从而改善皮质类固醇激素对骨代谢 的副作用,促进骨形成,减少骨吸收,达到治疗骨质 疏松的目的.中剂量(4.5g/kg),高剂量(9.0g/kg) 的右归丸能显着升高外周血红细胞(RBC),血红蛋 白(Hb),骨髓有核细胞(BMC)数量,高剂量对血小 板(PLT)和白细胞(WBC)有明显升高作用.右归丸 低剂量(2.25g/kg),高剂量均能促进骨髓GO/G1期 细胞向S期细胞以及S期细胞向G2/M期细胞的转 化,提高G2/M期细胞比例,增殖指数(PI)明显升 高.右归丸中,低剂量组的骨髓细胞凋亡比例显着 下降.推测,右归丸可能通过促进GO期造血干细胞 进入细胞周期,进行增殖,加速骨髓细胞修复受损的 DNA通过G1/S和S期监测点,抑制造血细胞的凋 亡,调节造血细胞增殖与凋亡之间的平衡等机制,从 而促进损伤骨髓造血功能恢复. 6调节肝再生的作用 左归丸对骨髓间质细胞向肝细胞转化过程中的 肝细胞标志物甲胎蛋白,白蛋白,细胞角蛋白一18及 糖原阳性细胞率均显着增高,为"补.肾生髓成肝"理 论提供了实验依据.左归丸下调同种异性骨髓移植 小鼠肝组织中蛋白激酶CT表达,可能有助于防止肝 再生过程中细胞过度增殖;上调肝组织中表皮生长 因子(EGF),成纤维细胞生长因子一2(FGF一2)及 FGF一16的表达,EGF,FGF均可刺激肝细胞DNA合 成及成纤维细胞生长,促进实质细胞与细胞外基质连 接,诱导骨髓细胞转化为肝细胞;还可能通过激活E2F 来对抗TGF-/~的负性调控以刺激细胞增殖,促进骨髓 1l7 形成肝细胞.以上结果反映了左归丸在促进和抑制肝 再生过程中具有维持其平衡的双向调节作用. 7总结 左归丸和右归丸是补肾阴和补肾阳的代表方 剂,上述研究结果提示,二方具有调节神经一内分泌一 免疫网络的作用,并主要是通过下丘脑一垂体一靶腺 (肾上腺,甲状腺,性腺等)轴而实现的.而此轴与中 医的肾密切相关.在临床上,肾虚证包含了现代医 学中的多种疾病,这与下丘脑一垂体一靶腺轴涉及机体 诸多功能的失调有关,左右归丸对肾虚证所取得的 疗效与其减轻下丘脑一垂体一靶腺的功能损害及修复其功 能相关.同时,也说明二方并非通过单一因素改善肾虚 状态,而是二方中的中药多组分,多途径,多靶点和多系 统的整合调节机制,体现了中医整体观理论. 参考文献: [1]刘天成.右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑一垂体性腺轴影响 的实验研究[J].吉林中医药,2007,27(4):56—57. E2]陈津岩,李志强,何赞厚,等.右归丸对肾阳虚证大鼠激 素水平变化的影响[J].临床论着,2008,5(4):44—46. [3]徐晓娟,金沈锐,秦旭华.右归丸水提液对小鼠卵巢颗粒 细胞雌激素,孕酮分泌的影响及机制[J].四JIl中医, 2006,24(5):22—23. E4]康湘萍,金国琴,龚张斌,等.左归丸,右归丸对老年大鼠 下丘脑氨基酸类神经递质受体表达的影响[J].中药药 理与临床,2007,23(3):6-8. Es]戴薇薇,金国琴,张学礼,等.补肾方药对衰老大鼠海马 学习记忆相关基因BDNF及其受体TrkBmRNA表达 的影响[J].中华中医药杂志,2008,23(4):296—299. E6]田旭升,安平.左归丸对痴呆鼠氧化反应及细胞凋亡的 影响[J].时珍国医国药,2007,18(12):2391—2392. [7]朴钟源.左归丸对痴呆鼠抗氧化作用及尼氏体的影响 [J].山东医药,2008,48(37):1719. [8]朴钟源,江新梅,罗守滨,等.左归丸对老年性痴呆模型 鼠脑神经元HSP70及超微结构的影响[J].中国老年学 杂志,2009,29(2):161—163. [97黄勇,黄秀深,樊效鸿,等."左归丸"诱导大鼠骨髓源成 体干细胞多向分化的实验研究[J].成都中医药大学学 报,2008,31(3):40—42. [1o]贾锡莲,曲竹秋,徐灿坤,等.右归丸对实验性甲减大鼠 甲状腺滤泡细胞凋亡相关因子Bcl2/Bax表达的影响 EJ].山东中医杂志,2007,26(1o):706708. [11]贾锡莲,曲竹秋,姚凯,等.右归丸减轻甲状腺功能减退 模型大鼠体内自由基过氧化损伤的机制探讨[J].天津 中医药,2008,25(3):225228. [12]刘洋.左归丸对小鼠CD4CD25调节性T细胞的影响 [J].山东中医药大学,2007,31(1):56—60. [13]朱玲.左归丸对卵巢早衰小鼠免疫功能的影响[J_.中华 中医药学刊,2008,26(6):1157—1160.(下转第1l9页) 匐.嘏阱』日一与卦!日j[L嚣斟滴睾降淘 浙江中隈药大学2fl0年1月第34卷第l期 主张热毒型,热毒壅盛或热毒蕴结之分型,多用五昧 消毒饮为主方,银花,野菊花,蒲公英,紫花地丁,蛇 舌草为主药,清热解毒,消痈散结. 2.1.4兼以活血化瘀"毒"与"瘀"是痤疮治疗中 不容忽视的重要冈素,从各医家的治疗经验中可看 出清热解毒和活血化瘀是相辅相成,不可或缺的治 法.经统计,使用频率较高的药物即为清热解毒,活 血化瘀药.治疗中根据不同原凶,有所侧重.肝气 郁滞明显者,以疏肝解郁为主,逍遥散或柴胡疏肝散加 减.热毒煎熬津液,凝聚为痰之痰瘀证,痤疮经久不愈, 治以化痰逐瘀散结.痤疮的发生与月经周期有明显关 系,经前皮疹增多,经后缓解者,即为冲任失调,气血失 和,治宜调理冲任,多用益母草,女贞子,当归,丹参. 2.1.5不忘补虚健体多数医家认为痤疮为正盛 邪实之症,然亦有学者从虚证出发,提补虚之法. 其中多主张素体阴虚火旺为根本原因,选知柏地黄 丸加减.另余晓琳等认为肾阴亏虚,肝气郁结是 女性患者缠绵不愈的原,治以疏肝理气,滋肾养 阴.而陈汉章一主张肝经虚热,治以滋养肝m,调摄 冲任,方以四物汤加减.梁苹茂将其分为虚实两 端,又根据患者兼症分:脾虚湿闲证,肾虚不荣证,气 血两亏和肺肾阴虚证,分别予参苓白术散,萆薜分清 饮,八珍汤和沙参麦冬汤加减治疗,并注意疮口不易 愈合者,重用黄芪托疮生肌.李燕等[1分期治疗,认 为后期患者多脾.肾虚弱,治以健睥补肾,兼清余邪, 予二至丸合参苓白术散加减. 2.2外治法随着技术手段的提高,中医外用药物治 疗痤疮的方法早已多样化,洗剂,膏剂,面膜,熏蒸, 喷雾,凝胶等.笔者发现外治亦遵循辨证原则,但多 用清热解毒,活血散结之法. 2.2.1清热解毒力强对皮损较多,病变较严重 者,多配合外用之法,故清热解毒之力较强.常用药 如:硫磺,大黄,苦参,黄连,连翘,野菊花,银花,芦荟, 滑石等,甚用轻粉,炉甘石,冰片.风热犯肺,丘疹较密 集者用薄荷,牛蒡子,蝉蜕等疏散风热,透疹解毒. 2.2.2兼顾活血散结痤疮的发展从丘疹,结节, 囊肿,瘢痕到色素沉着,均需活血行瘀.常用药有丹 参,赤芍,当归,丹皮等,生大黄亦有活血行瘀之效. 亦常用蒲公英,天葵子,白芷,皂刺活血排脓,夏枯 草,浙贝母消肿散结. 2.2.3注意美白祛瘢患者多担心痤疮愈后留有疤痕 或色素沉着,故需注意美白祛瘢,白芷,茯苓,僵蚕,白附 子等药即具有此功效.梁贻俊[外治痤疮之经验喜用 僵蚕,冬瓜仁,桃,自芷以减轻色素沉着. 参考文献: [1]萧国钢.儒门事亲研究[M].北京:中医古籍出版 社,1998. [2]薛婧.梁苹茂治疗痤疮经验EJ].四川中医,2007,25(7): 7—9. E33和丽京.陈洪绪治疗痤疮经验EJ].云南中医中药杂志, 2OO7,28(1o):1718. [4]简小兵.李赛美论治女性痤疮经验[J].辽宁中医杂志, 2007,34(4):398399. [5]刘升堂.痤疮的中医临床辨治[J].内蒙古中医药,2008, 8:25,57. [6]张秀美,王秀莲.痤疮从湿热论治探讨EJ].天津中医药, 2007,24(6):521522. E7]舒涛.刘瓦利教授治疗痤疮经验集萃[J].中国临床医生 杂志,2007,35(7):66-67. [8]刘春芳.梁贻俊教授治疗痤疮经验[J].中医药学刊, 2006,24(12):21862187. [9]余晓琳.从肝郁肾虚论治寻常性痤疮48例EJ].辽宁中 医药大学,2008,1o(6):93-94. [1O]陈文曾.陈汉章教授治疗痤疮l临床经验撷菁[J].中医药 学刊,2006,24(2):213-214. [11]李燕,等.痤疮的分期治疗EJ].河南中医,2006,26(1o): 3536. (收稿日期2009-]1一o5) (上接第117页) [14]朱玲,罗颂平,许丽绵,等.左IJ]丸对免疫性卵巢早衰小 鼠卵巢Fas,FasI表达的影响EJ].汀西中医学院, 2008,20(1):5255. [15]郭钰琪.右归丸对糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡的保 护作用[J].巾国免疫学杂志,2008,24(3):228—230. [16]周宪宾,王丽,郭钰琪,等.l』]丸对糖皮质激素诱导小 鼠胸腺树突状细胞表型变化的作用_J].中国中两医结合 杂志,2008,28(5):431-434. [17]樊永平,周莉,龚海洋,等.滋阴与温阳对实验性变态反 应性脑脊髓炎大鼠病程及血浆细胞因子的影响[J].北 京中医药大学.2008,31(3):171175. 119 [181叶明,樊永平,王蕾,等.左归丸与右归丸对EAE大鼠淋 巴细胞亚群和NK细胞的影响[J].中华中医药杂志, 2009,24(3):310—313. [19]王蕾.补肾对脑脊髓炎大鼠生长相关蛋白43及微管相 关蛋白一2的影响[J].首都医科大学,2007,28(6): 748752. [2O]刘梅沽.左归丸含药血清对成骨细胞分泌骨钙素的影响 [J].中国中医基础医学杂志,2007,13(8):581_582. [21]鞠大宏,刘梅洁,赵宏艳,等.左归丸含药血清对成骨细 胞OPG,RANKImRNA表达的影响[J].北京中医药 大学,2008,31(5):3l2-3l5. (收稿日期2009—1105) 淘1舒潜南墨时南潜,律