左归丸与右归丸的药理研究进展-临床医学论文

左归丸与右归丸的药理研究进展-临床医学 【摘要】左归丸与右归丸是张仲景补肾名方，左归丸与右归丸均可调节下丘脑 骨代谢，而左归丸还能促进骨髓形成肝细胞，从而调节肝再生。二者对机体多系统，多环节有调节作用。就近十年来二者的药理研究做一概述。 【关键词】左归丸;右归丸;药理研究;综述 左右归丸均出自《景岳全书》，二方被后世广泛应用于临床各科，疗效确切。近年来众多学者对其作用和机制进行了多方面研究，本文就近十年来左归丸和右归丸的现代药理研究概况做一综述。 1对下丘脑 右归丸显著提高氢化可的松致肾阳虚大鼠血清中降低的睾酮水平,1,;调节血清促甲状腺素(TSH)、T4、三碘甲状腺原氨酸(T3)、3，3’，5rT3)、CRH、ACTH、皮质醇(Cor)，使其恢复至接近正常水平,2,;促进小鼠卵巢颗粒细胞雌激素和孕酮的分泌，同时显著增加颗粒细胞内cAMP的浓度。其作用途径可能是通过激活该细胞内腺苷酸环化酶来实现的,3,。 2保护中枢神经系统的作用 左归丸降低海马区天门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、γGABA)的含量，提高NE的含量;而右归丸降低海马区Asp、Glu、Gly、GABA及杏仁核部位Asp、Glu及Gly的含量，总之，二方主要调节海马区氨基酸类神经递质，不同程度纠正递质代谢的紊乱，改善大脑边缘系统，延缓机体衰老,4,。二者均能提高老 年大鼠下丘脑NDNMDA)受体NMDAR1(谷氨酸受体亚型之一)、GABA受体GABAARα1蛋白的表达,4,;提高海马DG、CA1、CA2、和CA3分区低下的脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸激酶受体B(TrkB)mRNA的表达，改善学习记忆功能,5,;左归丸抑制βAβ)致阿尔茨海默病(AD)大鼠海马神经元细胞凋亡，提高脑过氧化氢酶等抗氧化酶作用，抑制单胺氧化酶活性，下调海马区TNFα蛋白含量和caspase3mRNA的表达;使尼氏体溶解明显减少，神经纤维结构完好，保护海马神经元细胞，对AD大鼠有一定的防治作用,67,。左归丸可显著抑制AD大鼠脑组织中AchE活性，并能上调HSP70表达而抑制细胞凋亡，推测左归丸可能通过抑制大鼠脑组织中AchE活性来上调HSP70的表达，改善神经元细胞凋亡,8,。还能诱导骨髓源成体干细胞向神经元样细胞及神经胶质样细胞方向分化,9,。 3调节内分泌的作用 右归丸明显升高丙基硫氧嘧啶(PTU)致甲状腺功能减退症大鼠骨骼 4(GluT4)mRNA表达水平，加快骨骼肌对葡萄糖的转运，改善骨骼肌细胞的能量代谢，这可能是其有效治疗甲减的作用机理之一;还能促进其甲状腺滤泡细胞Bcl2因子的表达，抑制Bax因子的表达，恢复Bcl2/Bax的平衡，维持细胞正常凋亡程序,10,;能明显升高血清降低的T3、游离T3，显著提高血清中降低的超氧化物歧化酶(SOD)活力，而降低甲状腺组织中升高的SOD活力，逐步纠正氧化与抗氧化的失调,11,。 4调节免疫作用 左归丸中剂量(1.54g/kg)明显上调小鼠脾脏CD4+CD25+调节性T(Treg)细胞亚群比例，提高Treg特异性胞内信号Foxp3、IL10 β(TGFβ)的转录水平，同时抑制IFNγ的表达;而大剂量(2.2g/kg)对上述指标均有明显的抑制作用，提示左归丸对CD4+CD25+Treg细胞亚群具有双向免疫调节作用，并与其剂量的高低密切相关,12,。左归丸能调节小鼠透明带3致POF大鼠CD4+/CD8+的平衡，抑制外周血清抗透明带抗体水平,13,;调节Fas/FasL系统平衡，调节免疫反应及细胞毒性淋巴细胞功能，促进B细胞凋亡，抑制抗体聚集，减轻卵巢免疫炎性反应，改善卵巢功能,14,;右归丸保护氢化考的松致小鼠胸腺细胞过度凋亡，使早期和晚期凋亡的细胞所占的比率恢复到接近正常水平，这可能与调节Bcl 2/Bax表达有关,15,，对小鼠组织相容性复合体?分子下调和黏附分子转录水平下降有显著的抑制,16,。左右归丸均能减轻髓鞘碱性蛋白(MBP)诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)Lewis大鼠炎症反应、轴突损伤及髓鞘脱失，其机制可能与其调节细胞因子有关，二方均可下调EAE缓解期血浆IL1α水平;左归丸上调急性期血浆INFγ、TNFα、IL4水平，而右归丸上调缓解期血浆INFγ、TNFα、IL4水平,17,。左归丸可上调EAE大鼠急性期CD4+细胞比例，下调缓解期CD4+/CD8+比值;左归丸与右归丸都可下调急性期NK细胞水平，上调缓解期NK细胞水平,18,。 43(GAP43)及微管相关蛋白 2(MAP2)、MBP200(NF200)的表达，促进轴突再生,19,。 5改善骨代谢的作用 左归丸体外研究发现左归丸含药血清促进OB分泌骨钙素,20,; κB受体活化因子配基(RANKL)的分泌，使OC活性降低;另一方面促进OB分泌成骨细胞骨保护素，使之与RANKL的结合增多，使OC活性降低，而达到治疗骨质疏松的目的,21,。右归丸抑制去卵巢致骨质疏松大鼠垂体ACTH细胞的增生和活性，限制肾上腺皮质束状带细胞的增殖，减少Cor的合成和分泌，降低血清Cor浓度，从而改善皮质类固醇激素对骨代谢的副作用，促进骨形成，减少骨吸收，达到治疗骨质疏松的目的。中剂量(4.5g/kg)、高剂量(9.0g/kg)的右归丸能显著升高外周血红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、骨髓有核细胞(BMC)数量，高剂量对血小板(PLT)和白细胞(WBC)有明显升高作用。右归丸低剂量(2.25g/kg)、高剂量均能促进骨髓G0/G1期细胞向S期细胞以及S期细胞向G2/M期细胞的转化，提高G2/M期细胞比例，增殖指数(PI)明显升高。右归丸中、低剂量组的骨髓细胞凋亡比例显著下降。推测，右归丸可能通过促进G0期造血干细胞进入细胞周期，进行增殖，加速骨髓细胞修复受损的DNA通过G1/S和S期监测点，抑制造血细胞的凋亡，调节造血细胞增殖与凋亡之间的平衡等机制，从而促进损伤骨髓造血功能恢复。 6调节肝再生的作用 左归丸对骨髓间质细胞向肝细胞转化过程中的肝细胞标志物甲胎蛋 18及糖原阳性细胞率均显著增高，为“补肾生髓成肝”理论提供了实验依据。左归丸下调同种异性骨髓移植小鼠肝组织中蛋白激酶Cγ表达，可能有助于防止肝再生过程中细胞过度增殖;上调肝组织中表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子 2(FGF2)及FGF16的表达，EGF、FGF均可刺激肝细胞DNA合成及成纤维细胞生长，促进实质细胞与细胞外基质连接，诱导骨髓细胞转化为肝细胞;还可能通过激活E2F来对抗TGFβ的负性调控以刺激细胞增殖，促进骨髓形成肝细胞。以上结果反映了左归丸在促进和抑制肝再生过程中具有维持其平衡的双向调节作用。 7总结 左归丸和右归丸是补肾阴和补肾阳的代表方剂，上述研究结果提示，医的肾密切相关。在临床上，肾虚证包含了现代医学中的多种疾病，修复其功能相关。同时，也说明二方并非通过单一因素改善肾虚状态，而是二方中的中药多组分、多途径、多靶点和多系统的整合调节机制，体现了中医整体观理论。 【参考文献】 1,刘天成. 究,J,.吉林中医药，2007,27(4):5657. ,2,陈津岩，李志强，何赞厚，等.右归丸对肾阳虚证大鼠激素水平变化的影响,J,.临床论著,2008,5(4):4446. ,3,徐晓娟，金沈锐，秦旭华.右归丸水提液对小鼠卵巢颗粒细胞雌激素、孕酮分泌的影响及机制,J,.四川中医,2006,24(5):22 23. ,4,康湘萍，金国琴，龚张斌，等.左归丸、右归丸对老年大鼠下丘脑氨基酸类神经递质受体表达的影响,J,.中药药理与临床,2007,23(3):68. ,5,戴薇薇，金国琴，张学礼，等.补肾方药对衰老大鼠海马学习记忆相关基因BDNF及其受体TrkBmRNA表达的影响,J,.中华中医药杂志,2008,23(4):296299. ,6,田旭升，安平.左归丸对痴呆鼠氧化反应及细胞凋亡的影响,J,.时珍国医国药,2007,18(12):23912392. ,7,朴钟源.左归丸对痴呆鼠抗氧化作用及尼氏体的影响,J,. 山东医药,2008,48(37):1719. ,8,朴钟源，江新梅，罗守滨，等.左归丸对老年性痴呆模型鼠脑神经元HSP70及超微结构的影响,J,.中国老年学杂志，2009,29(2):161163. ,9,黄勇，黄秀深，樊效鸿，等.“左归丸”诱导大鼠骨髓源成体干细胞多向分化的实验研究,J,.成都中医药大学学报,2008,31(3):4042. ,10,贾锡莲，曲竹秋，徐灿坤，等.右归丸对实验性甲减大鼠甲状腺滤泡细胞凋亡相关因子Bcl2/Bax表达的影响,J,.山东中医杂志,2007,26(10):706708. ,11,贾锡莲，曲竹秋，姚凯，等.右归丸减轻甲状腺功能减退模型大鼠体内自由基过氧化损伤的机制探讨,J,.天津中医药，2008,25(3):225228. ,12,刘洋.左归丸对小鼠CD4+CD25+调节性T细胞的影响,J,.山东中医药大学学报，2007,31(1):5660. ,13,朱玲.左归丸对卵巢早衰小鼠免疫功能的影响,J,.中华中 医药学刊，2008,26(6):11571160. ,14,朱玲，罗颂平，许丽绵，等.左归丸对免疫性卵巢早衰小鼠卵巢Fas、FasL表达的影响,J,.江西中医学院学报,2008,20(1):5255. ,15,郭钰琪.右归丸对糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡的保护作用,J,.中国免疫学杂志,2008,24(3):228230. ,16,周宪宾，王丽，郭钰琪，等.右归丸对糖皮质激素诱导小鼠胸腺树突状细胞表型变化的作用,J,.中国中西医结合杂志,2008,28(5):431434. ,17,樊永平，周莉，龚海洋，等.滋阴与温阳对实验性变态反应性脑脊髓炎大鼠病程及血浆细胞因子的影响,J,.北京中医药大学学报,2008,31(3):171175. ,18,叶明，樊永平，王蕾，等.左归丸与右归丸对EAE大鼠淋巴细胞亚群和NK细胞的影响,J,.中华中医药杂志,2009,24(3):310 313. ,19,王蕾.43及微管相关 2的影响,J,.首都医科大学学报,2007,28(6):748752. ,20,刘梅洁.左归丸含药血清对成骨细胞分泌骨钙素的影响,J,.中国中医基础医学杂志,2007,13(8):581582. ,21,鞠大宏，刘梅洁，赵宏艳，等.左归丸含药血清对成骨细胞OPG、RANKLmRNA表达的影响,J,.北京中医药大学学报,2008,31(5):312315.