2012年EASL临床实践指南：慢性乙型肝炎病毒感染 的诊治简介

)*+, ２０１２ 0 ＥＡＳＬ 123456789!"#$:;<= (>?@A 杨　力１翻译，陆伦根２审校 （１景德镇市第三人民医院消化内科，江西 景德镇 ３３３０００； ２上海交通大学附属第一人民医院消化内科，上海 ２０００８０） 关键词：肝炎，乙型，慢性；指南；临床实践 中图分类号：Ｒ５１２．６＋２　　　文献标识码：Ｂ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０１２）０６－０４０５－０５ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ＥＡＳＬＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（２０１２） ＹＡＮＧｌｉ，ＬＵＬｕｎ－ｇｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＴｈｉｒｄＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｊｉｎｇｄｅｚｈｅｎ，Ｊｉａｎｇｘｉ３３３０００，Ｃｈｉｎａ） Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ；ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ 收稿日期：２０１２－０５－２１　　　修回日期：２０１２－０５－２８ 作者简介：杨力（１９７０－），男，副主任医师，学士，研究方向为消化系 统疾病的诊治。 　　本指南是继２００９年ＥＡＳＬ临床实践指南（ＣＰＧｓ）之后更新 的推荐，以优化慢性ＨＢＶ感染的处理。 １　背景 １．１　流行病学与公共卫生负担　全世界约１／３的人群有既往 或现症ＨＢＶ感染的血清学证据，其中３．５亿人为慢性ＨＢｓＡｇ携带 者。ＨＢＶ相关的终末期肝病或肝细胞癌（ＨＣＣ）的年死亡人数超 过５０～１００万，并且占当前肝移植病例的５％～１０％。未经治疗的 慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者进展为肝硬化的５年累积发病率为８％ ～２０％，未经治疗的代偿期肝硬化患者发展为肝脏失代偿期的５ 年累积发病率约为２０％。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后 差，５年生存率为１４％～３５％。ＣＨＢ患者中ＨＢＶ相关的ＨＣＣ年 发病率较高，肝硬化时ＨＣＣ年发病率为２％～５％。 １．２　自然史　慢性ＨＢＶ感染是一种动态过程，其自然史可概 括分为５个时期，但这５个时期并非必然连续。 （１）“免疫耐受期”特征是 ＨＢｅＡｇ阳性、ＨＢＶ高水平复制 （通过高水平血清 ＨＢＶＤＮＡ来反映）、转氨酶正常或低水平、 轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展。 （２）“ＨＢｅＡｇ阳性免疫应答期”特征是 ＨＢｅＡｇ阳性、与免 疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清 ＨＢＶＤＮＡ来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎 症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展。 （３）“非活动性 ＨＢＶ携带状态”发生于 ＨＢｅＡｇ血清学转 换出现抗－ＨＢｅ抗体之后，其特征为血清ＨＢＶＤＮＡ水平非常 低或检测不到、血清转氨酶正常。 （４）“ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ”可发生于免疫应答期ＨＢｅＡｇ血清 学转换出现抗－ＨＢｅ抗体之后，或者在非活动性携带状态数年 或几十年之后，其特征为ＨＢＶＤＮＡ和转氨酶水平周期性波动 和活动性肝炎。 （５）ＨＢｓＡｇ消失后的“ＨＢｓＡｇ阴性期”，肝脏内可检测到 ＨＢＶＤＮＡ，提示存在持续低水平的 ＨＢＶ复制。一般情况下， 血清中检测不到ＨＢＶＤＮＡ，而检测到抗 －ＨＢｃ抗体有或无抗 －ＨＢｓ存在。 ２　指南 ２．１　肝病治疗之前的评估　建议慢性 ＨＢＶ感染患者所有的 一级亲属和性伴侣检测ＨＢＶ血清标志物（ＨＢｓＡｇ、抗－ＨＢｃ、抗 －ＨＢｓ），如这些标志物阴性，应接种疫苗（Ａ１）。 （１）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括 ＡＬＴ和 ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、胆红素、血清白蛋白、球蛋白、血细胞计数和凝 血酶原时间以及肝脏超声（Ａ１）。 （２）ＨＢＶＤＮＡ检查和ＨＢＶＤＮＡ水平测定是患者诊断、治 疗决策和随后监测的基础（Ａ１）。因为检测的敏感性、特 异性、准确性，强烈推荐使用实时ＰＣＲ定量分析随访（Ａ１）。 （３）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并 ＨＤＶ、 ＨＣＶ和／或ＨＩＶ感染（Ａ１）；并对合并症进行评估，包括酒精 性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（Ａ１）。 （４）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度， 这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（Ａ１）。 虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非 常低（１／４０００～１／１００００）。重要的是针吸活检样本要足够大， 以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（Ａ１）。有肝硬化 临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化 分期的患者，通常不需要肝活检（Ａ１）。 ２．２　治疗目标　ＣＨＢ的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失 代偿肝硬化、终末期肝病、ＨＣＣ以及死亡，改善生活质量和生存率。 ５０４临床肝胆病杂志　２０１２年 第２８卷 第６期 ２．３　治疗终点　治疗必须确保一定程度的病毒学抑制，进而 达到生化缓解，组织学改善以及预防并发症的发生。 （１）在ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性患者中，理想的终点是治 疗结束后持续的ＨＢｓＡｇ消失，有或无血清学转换出现抗－ＨＢｓ， 这与ＣＨＢ活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关（Ａ１）。 （２）ＨＢｅＡｇ阴性患者（基线时为 ＨＢｅＡｇ阳性患者但有持 久的抗－ＨＢｅ血清学转换或者基线时为ＨＢｅＡｇ阴性患者），治 疗结束后持续的病毒学和生化学应答是一个满意的终点，因为 这与预后改善有关 （Ａ１）。 （３）无抗－ＨＢｅ血清学转换的 ＨＢｅＡｇ阳性患者和 ＨＢｅＡｇ 阴性患者，长期抗病毒治疗维持病毒学缓解（通过敏感的 ＰＣＲ 方法检测不到ＨＢＶＤＮＡ）是次理想的终点（ｔｈｅｎｅｘｔｍｏｓｔｄｅｓｉｒ ａｂｌｅｅｎｄｐｏｉｎｔ）（Ａ１）。 ２．４　应答的定义　两种不同类型的药物用于ＣＨＢ的治疗，普通或 聚乙二醇干扰素（ＩＦＮ或ＰＥＧ－ＩＦＮ）和核苷／核苷酸类似物（ＮＡｓ）。 生化学应答定义为ＡＬＴ水平正常化，由于随时间的推移， ＡＬＴ活性常常波动，治疗后应最少随访１年，至少每３个月检 测一次ＡＬＴ，以明确治疗后持续的生化学应答（Ｂ１）。 ＨＢｅＡｇ的血清学应答仅适用ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ患者，定义 为ＨＢｅＡｇ消失及血清学转换出现抗－ＨＢｅ。 ＨＢｓＡｇ的血清学应答适用所有 ＣＨＢ患者，定义为 ＨＢｓＡｇ 消失和出现抗－ＨＢｓ。 ＩＦＮ／ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗的病毒学应答 ·原发性无应答：还未很好的界定。 ·病毒学应答：定义为 ＨＢＶＤＮＡ浓度低于２０００ＩＵ／ｍｌ， 常在治疗第６个月和治疗结束时，以及治疗结束之后第６个月 和第１２个月评估。 ·持续治疗后病毒学应答：定义为治疗结束之后至少１２ 个月，ＨＢＶＤＮＡ浓度低于２０００ＩＵ／ｍｌ。 ＮＡ治疗的病毒学应答 ·原发性无应答：定义为治疗３个月后，ＨＢＶＤＮＡ从基线 水平下降小于１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ。 ·病毒学应答：定义为通过敏感的 ＰＣＲ方法检测不到 ＨＢＶＤＮＡ，根据肝病的严重程度和 ＮＡ的种类，常在治疗期间 每３～６个月进行评估。 ·部分病毒学应答：定义为依从性良好的患者，在治疗至少 ６个月之后，ＨＢＶＤＮＡ水平下降大于１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ，但仍可检测到。 ·病毒学突破：定义为治疗过程中，与最低点（最低值）比较， ＨＢＶＤＮＡ水平升高超过１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ；可发生在以ＡＬＴ水平升高为 特征的生化学突破之前，ＮＡ治疗过程中病毒学突破的主要原因是 治疗的依从性差和／或选择性耐药ＨＢＶ变异（耐药）（Ａ１）。 ·ＨＢＶ对ＮＡ（ｓ）耐药：其特征为有氨基酸置换的选择性 ＨＢＶ变异，使其对服用的 ＮＡ（ｓ）敏感性降低，耐药可导致原 发性无应答或在治疗过程中发生病毒学突破（Ａ１）。 ·终止ＮＡ（ｓ）：迄今为止很少终止 ＮＡ（ｓ），然而部分患 者可以终止ＮＡ（ｓ）。ＮＡ（ｓ）的持续治疗后病毒学应答的定 义与ＩＦＮ治疗的定义相似，即在终止治疗之后至少１２个月， ＨＢＶＤＮＡ低于２０００ＩＵ／ｍｌ。组织学应答定义为炎症坏死的活 动性（ＨＡＩ或 Ｉｓｈａｋ’ｓ系统≥２）下降，与治疗前组织学改变比 较，纤维化无进展。 完全性应答定义为持续治疗后病毒学应答以及ＨＢｓＡｇ消失。 ２．５　治疗适应证　ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ的治疗适 应证通常是一样的，主要是基于以下 ３个的组合：血清 ＨＢＶＤＮＡ水平、血清ＡＬＴ水平和肝病的严重程度。 当患者ＨＢＶＤＮＡ水平大于２０００ＩＵ／ｍｌ，血清ＡＬＴ水平大 于正常上限（ＵＬＮ）和肝活检（或曾经在 ＨＢＶ感染患者中经过 验证的非侵入性标志物）评估肝病的严重程度，通过标准化的 评分系统显示中到重度活动性炎症坏死和／或至少中度以上纤 维化，应考虑治疗（Ａ１）。满足上述ＨＢＶＤＮＡ和肝病的严重程度 组织学标准的患者，即使ＡＬＴ水平正常，也可开始治疗（Ａ１）。 在以下亚组患者当中，应分别考虑到肝活检和治疗的需要。 ·免疫耐受的患者：有持续ＡＬＴ水平正常和高 ＨＢＶＤＮＡ 水平的３０岁以下 ＨＢｅＡｇ阳性患者，同时无任何肝病证据，并 且无ＨＣＣ或肝硬化家族史，不需要立即肝活检或治疗，但必须 至少每３～６个月随访１次（Ｂ１）。 ·有持续ＡＬＴ水平正常（至少每３个月检测一次ＡＬＴ，并 最少１年以上）和 ＨＢＶＤＮＡ水平大于２０００ＩＵ／ｍｌ但小于２０ ０００ＩＵ／ｍｌ的ＨＢｅＡｇ阴性患者，同时无任何肝病证据，不需要立 即肝活检或治疗（Ｂ１），在这些患者当中，通过非侵入性方法如Ｆｉ ｂｒｏｓｃａｎ评估纤维化的程度可能是有益的（Ｃ２）。 ·有明显活动性 ＣＨＢ患者：ＡＬＴ大于 ２倍 ＵＬＮ和血清 ＨＢＶＤＮＡ大于２００００ＩＵ／ｍｌ的 ＨＢｅＡｇ阳性和 ＨＢｅＡｇ阴性患 者，可以开始治疗，甚至在无肝活检的情况下（Ｂ１）。在这些患 者当中，使用非侵入性方法评估纤维化的程度，重要的是明确 或排除肝硬化，是非常有帮助的（Ｂ１）。 ·可检测到ＨＢＶＤＮＡ的代偿期肝硬化患者，必须考虑治 疗，甚至在ＡＬＴ正常情况下（Ｂ１）。 ·可检测到ＨＢＶＤＮＡ的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予 以ＮＡ（ｓ）抗病毒治疗，然而，抗病毒治疗可能并不足以解救一些晚 期的肝病患者，这些患者同时应考虑到肝移植治疗（Ａ１）。 ２．６　当前治疗的结果 （１）ＨＢｅＡｇ阳性患者　１２个月 ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗之后６个 月的应答率和 ＮＡ治疗１２个月的应答率情况如下：抗 －ＨＢｅ 血清学转换率 ＰＥＧ－ＩＦＮ为３０％，ＮＡｓ约为２０％。与ＰＥＧ－ ＩＦＮ治疗比较，ＮＡ停药后，抗－ＨＢｅ血清学转换不持久（Ｂ１）。治 疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥３年，可维持病 毒学缓解率＞９０％ 。 １２个月治疗之后ＨＢｓＡｇ消失率，ＰＥＧ－ＩＦＮ为３％ ～７％， 拉米夫定为１％，阿德福韦为０％，恩替卡韦为２％，替比夫定 为０．５％，替诺福韦为３％。 ６０４ 　ＪＣｌｉｎｉＨｅｐａｔｏｌ，ＪＵＮＥ２０１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．６ （２）ＨＢｅＡｇ阴性患者　１２个月 ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗之后６个 月的持续治疗后病毒学应答率为２０％，但ＮＡ（ｓ）治疗１２个月 停药后持续治疗后病毒学应答率＜５％。治疗依从性良好的患者， 恩替卡韦或替诺福韦治疗≥３～５年，可维持病毒学缓解率＞９５％。 １２个月治疗之后 ＨＢｓＡｇ消失率，ＰＥＧ－ＩＦＮ－２ａ（在治疗 结束之后６个月）为３％，而拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替 比夫定或替诺福韦均为０％。ＰＥＧ－ＩＦＮ－２ａ治疗之后第３年 ＨＢｓＡｇ消失率增加至９％，第５年增加至１２％，与此相反，ＨＢｅＡｇ 阴性ＣＨＢ患者ＮＡ（ｓ）治疗最初的４～５年ＨＢｓＡｇ消失很少见。 ２．７　应答预测因素 ２．７．１　以ＩＦＮ／ＰＥＧ－ＩＦＮ为基础的治疗 ·治疗前因素　ＨＢｅＡｇ阳性 ＣＨＢ，抗 －ＨＢｅ血清学转换 的预测因素为病毒载量低（ＨＢＶＤＮＡ小于２×１０８ＩＵ／ｍｌ），血 清ＡＬＴ水平高（大于２～５倍 ＵＬＮ），ＨＢＶ基因型和肝活检显 示活动性评分高（至少为Ａ２）（Ｂ２）。ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ，还没有 强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。 ·治疗期间　ＨＢｅＡｇ阳性 ＣＨＢ，在１２周时 ＨＢＶＤＮＡ下 降至＜２００００ＩＵ／ｍｌ，有５０％的机会出现抗 －ＨＢｅ血清学转 换。近期资料显示，在１２周时ＨＢｓＡｇ水平下降低于１５００ＩＵ／ ｍｌ是出现抗－ＨＢｅ血清学转换强有力的预测因素（Ｃ２），而在 １２周时ＨＢｓＡｇ水平＞２００００ＩＵ／ｍｌ或没有下降，则随后出现 抗－ＨＢｅ血清学转换的机率非常低（Ｃ２）。在２４周时 ＨＢｅＡｇ 水平也可预测抗ＨＢｅ血清学转换 （Ｂ２）。 ＨＢｅＡｇ阴性 ＣＨＢ，在 １２周时 ＨＢＶＤＮＡ下降至 ＜２００００ ＩＵ／ｍｌ，据报道有５０％的机会出现持续的治疗后应答。在欧洲基 因型Ｄ的ＨＢｅＡｇ阴性患者，ＨＢｓＡｇ无下降同时ＨＢＶＤＮＡ下降幅 度＜２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ似乎是无应答的预测因素 （Ｂ２）。 ２．７．２　以ＮＡｓ为基础的治疗 ·治疗前因素　ＨＢｅＡｇ阳性 ＣＨＢ，治疗前预测抗 －ＨＢｅ 血清学转换的因素是病毒载量低（ＨＢＶＤＮＡ小于２×１０８ＩＵ／ｍｌ）， 血清ＡＬＴ水平高，肝活检显示活动性评分高（Ａ１）。ＨＢＶ基因 型并不影响任何ＮＡ的病毒学应答（Ａ１）。 ·治疗期间　在ＨＢｅＡｇ阳性和 ＨＢｅＡｇ阴性患者中，拉米 夫定或替比夫定治疗在２４周时或阿德福韦治疗在４８周时病 毒学应答（ＨＢＶＤＮＡ检测不到），则耐药的发生率低，亦即持 续病毒学应答的机会得到提高，并且ＨＢｅＡｇ阳性患者抗－ＨＢｅ 血清学转换的机会更高（Ｂ１）。ＨＢｅＡｇ阳性患者 ＮＡ治疗期间， ＨＢｓＡｇ下降可识别后续ＨＢｅＡｇ或ＨＢｓＡｇ消失的患者（Ｃ２）。 ２．８　治疗策略 目前，ＨＢｅＡｇ阳性和阴性患者有两种不同的治疗策略；（ＰＥＧ －）ＩＦＮ的疗程有限，而ＮＡ（ｓ）需长期治疗。 理论上，（ＰＥＧ－）ＩＦＮ的主要优点是无耐药，主要缺点是 副作用多见和需皮下注射（ＰＥＧ－）ＩＦＮ治疗。（ＰＥＧ－）ＩＦＮ的 禁忌证是ＨＢＶ相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病，未 控制的严重抑郁或精神病患者和妊娠期女性（Ａ１）。恩替卡韦 和替诺福韦是强效ＨＢＶ抑制药物，耐药屏障高，因此，可用作 一线的单药治疗（Ａ１）。如耐药屏障高的强效药物无法获取或 不合适，则只能使用其他３种ＮＡｓ治疗ＣＨＢ（Ａ１）。 ２．８．１　使用（ＰＥＧ－）ＩＦＮ或 ＮＡ有限疗程治疗　这一策略旨 在实现持续的治疗后病毒学应答（Ａ１）。 ·（ＰＥＧ－）ＩＦＮ有限疗程治疗；ＨＢｅＡｇ阳性患者主要推荐 ４８周的ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗，有最好的抗－ＨＢｅ血清学转换机会。也 能用于ＨＢｅＡｇ阴性患者。应提供 （ＰＥＧ－）ＩＦＮ与ＮＡ（ｓ）的优点、 不良反应和所有相关信息，以便患者能够参与决策（Ａ１）。目前不 推荐ＰＥＧ－ＩＦＮ联合拉米夫定或替比夫定治疗（Ａ１）。 ·治疗中出现抗 －ＨＢｅ血清学转换的 ＨＢｅＡｇ阳性患者， ＮＡ有限疗程治疗是切实可行的。尝试有限疗程的ＮＡ治疗应 选用耐药屏障最高的最强效药物，以快速降低病毒载量至无法 检测到的水平，避免由于ＨＢＶ耐药导致的突破（Ａ１）。一旦在 ＮＡ治疗过程中发生抗 －ＨＢｅ血清学转换，应继续治疗１２个 月，预期４０％～８０％的这些患者可实现持久的治疗后应答（持 久的抗－ＨＢｅ血清学转换）（Ｂ１）。 ２．８．２　ＮＡ（ｓ）的长期治疗　对未出现抗－ＨＢｅ血清学转换的 ＨＢｅＡｇ阳性患者ＨＢｅＡｇ阴性患者这一策略是必要的，也推荐 用于肝硬化患者，而不论其ＨＢｅＡｇ状态或治疗出现抗－ＨＢｅ血清 学转换（Ｃ１）。 有最低耐药性的最强效药物即替诺福韦和恩替卡韦应用 作一线单药治疗（Ａ１）。无论使用哪种药物，达到和维持实时 ＰＣＲ检测不到的ＨＢＶＤＮＡ水平是最理想的（Ｂ１）。替诺福韦 或恩替卡韦单药治疗≥３年在绝大多数患者可达到持续的病 毒学缓解（Ａ１）。尚未有资料表明接受恩替卡韦或替诺福韦的 ＮＡ初治患者体内联合ＮＡ（ｓ）治疗有何优势（Ｃ１）。 ２．９　治疗失败 （１）原发性无应答　对任何 ＮＡ产生原发性无应答的患 者，重要的是检查其依从性。依从性良好的原发性无应答患 者，ＨＢＶ病毒株基因分型用于识别可能的ＨＢＶ耐药突变，有助 于制定一种挽救策略，尽早合理的换用更强效的药物，积极拮抗 ＨＢＶ耐药变异（Ｂ１）。 （２）部分病毒学应答　所有 ＮＡ（ｓ）均可能出现部分病毒 学应答，检查其依从性非常重要。 （３）病毒学突破　依从性良好的患者发生病毒学突破与 ＨＢＶ耐药有关。已明确病毒学突破的依从性良好的患者，可 行基因型耐药检测。耐药风险与基线 ＨＢＶＤＮＡ水平高，ＨＢＶ ＤＮＡ下降缓慢以及既往不是最佳的ＮＡ治疗有关，临床与病毒学 研究已证实一旦病毒载量增加就尽早调整治疗的益处 （Ｂ１）。 在耐药的患者中，应开始恰当的挽救性治疗，使用无交叉 耐药的最有效抗病毒药物，以减少诱发多重耐药株的风险 （Ａ１）。应注意的是，由于出现多重耐药株的风险高，应严格避 免序贯使用屏障低的中到高耐药风险药物（拉米夫定、阿德福 韦、替比夫定）单药治疗（Ｃ１）。 ７０４临床肝胆病杂志　２０１２年 第２８卷 第６期 ·拉米夫定耐药：换用替诺福韦（如无法获取替诺福韦， 可加用阿德福韦）（Ｂ１）。 ·阿德福韦耐药：如在阿德福韦治疗之前为 ＮＡ初治患 者，换用恩替卡韦或替诺福韦（Ｂ１）；有高病毒血症的此类患 者，优先选择恩替卡韦（Ｃ２）；如患者既往有拉米夫定耐药，可 换用替诺福韦和加用一种核苷类似物（Ｃ１）。 ·替比夫定耐药：换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺 福韦，可加用阿德福韦）（Ｃ１）。 ·恩替卡韦耐药：换用或加用替诺福韦（如无法获取替诺 福韦，可加用阿德福韦）（Ｃ１）。 ·替诺福韦耐药：迄今为止，尚未检测到替诺福韦耐药，因 此，尚无该方面的经验。如明确有替诺福韦耐药，加用恩替卡 韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨似乎是合理的（Ｃ２），如患 者既往未经拉米夫定治疗，换用恩替卡韦可能就足够，既往有 拉米夫定耐药的患者，首选加用恩替卡韦（Ｃ２）。 ２．１０　如何检测治疗与停药 ２．１０．１　ＰＥＧ－ＩＦＮ有限疗程治疗 ·ＨＢｅＡｇ阳性患者：持续治疗后抗 －ＨＢｅ血清学转换与 ＡＬＴ正常化以及血清 ＨＢＶＤＮＡ小于２０００ＩＵ／ｍｌ是期望的结 果（Ａ１）。在随访期间通过实时ＰＣＲ检测不到ＨＢＶＤＮＡ是最 佳的结果，因为与 ＨＢｓＡｇ消失这一显著变化有关（Ｂ１）。ＰＥＧ －ＩＦＮ治疗出现抗 －ＨＢｅ血清学转换的 ＨＢｅＡｇ阳性患者，需 要长期随访，因为有发生血清学逆转为 ＨＢｅＡｇ或进展为 ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ可能（Ａ１）。通过３个月ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗未达 到ＨＢｓＡｇ水平低于２００００ＩＵ／ｍｌ或任何程度的 ＨＢｓＡｇ下降， 其达到抗－ＨＢｅ血清学转换的可能性低，因此，应考虑停止 ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗（Ｃ２）。 ·ＨＢｅＡｇ阴性患者：有 ＨＢＶＤＮＡ＜２０００ＩＵ／ｍｌ的持续病 毒学应答通常与肝病缓解有关。通过实时ＰＣＲ检测不到ＨＢＶ ＤＮＡ是理想的期望持续治疗后应答，就长期而言，ＨＢｓＡｇ消失 的可能性更高。ＨＢｅＡｇ阴性患者，特别是那些基因型 Ｄ的患 者，通过３个月ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗未达到任何程度的血清ＨＢｓＡｇ 水平下降和血清ＨＢＶＤＮＡ水平≥２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ下降，则应答的可 能性低，因此，应考虑停止ＰＥＧ－ＩＦＮ治疗 （Ｂ２）。 ２．１０．２　ＨＢｅＡｇ阳性患者ＮＡｓ有限疗程治疗　ＮＡｓ有限疗程 治疗的目的是维持治疗后抗 －ＨＢｅ血清学转换，ＨＢＶＤＮＡ＜ ２０００ＩＵ／ｍｌ和ＡＬＴ正常，甚至 ＨＢｓＡｇ清除（Ａ１）。研究显示， ＮＡ治疗能在抗－ＨＢｅ血清学转换之后的１２个月停用（Ｂ１）。 部分抗－ＨＢｅ血清学转换之后停止ＮＡ治疗的患者，可能需要 再治疗，因为他们难以维持血清学和／或病毒学应答。因此， ＮＡ治疗可能将继续，直至ＨＢｓＡｇ清除有或无抗－ＨＢｓ，特别是在 有严重肝纤维化或肝硬化的患者（Ｃ１）。 ２．１０．３　ＮＡｓ长期治疗　理想上，应达到 ＨＢＶＤＮＡ下降至实 时ＰＣＲ检测不到的水平（即低于１０～１５ＩＵ／ｍｌ）以避免耐药， 因而ＨＢＶＤＮＡ监测是检测治疗失败的关键（Ａ１）。在耐药屏 障高的药物恩替卡韦或替诺福韦治疗期间，一旦患者依从性和 疗效明确，则随访监测ＨＢＶＤＮＡ的频率可以减少（Ｃ１）。 ＮＡｓ经肾脏代谢，肌酐清除率 ＜５０ｍｌ／ｍｉｎ的患者推荐适 当调整剂量（Ａ１）。因此，所有拟行 ＮＡ治疗的患者，均应在治 疗前检查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率（Ａ１）。 ２．１１　严重肝病患者的治疗 ２．１１．１　肝硬化患者的治疗　与治疗ＣＨＢ方案类似的ＰＥＧ－ ＩＦＮ可用于治疗代偿良好的肝硬化患者 （Ａ１）。在ＮＡｓ中，优先 选择替诺福韦或恩替卡韦单药治疗，这是由于其疗效以及耐药 风险低（Ａ１）。临床研究表明，持久及充分抑制ＨＢＶＤＮＡ可使 患者病情稳定，预防进展为失代偿肝病（Ａ１）。然而，尽管 ＮＡ （ｓ）治疗下病毒学缓解，仍必须长期监测 ＨＣＣ，因为仍有发生 ＨＣＣ的风险（Ｂ１）。 肝硬化患者通常应无限期持续ＮＡ治疗。在至少１２个月 的巩固治疗之后，ＨＢｅＡｇ阳性患者如达到明确的抗 －ＨＢｅ血 清学转换或理想的ＨＢｓＡｇ消失和抗－ＨＢｓ血清学转换可停止 治疗，ＨＢｅＡｇ阴性患者如达到明确的 ＨＢｓＡｇ消失和抗 －ＨＢｓ 血清学转换亦可停止治疗（Ｂ１）。 ２．１１．２　失代偿期肝硬化患者的治疗　不论 ＨＢＶＤＮＡ水平 如何，应行抗病毒治疗。在这种情况下，禁用（ＰＥＧ－）ＩＦＮ，应 使用恩替卡韦或替诺福韦（Ａ１）。密切监测临床和实验室指标 （Ａ１）。所有ＮＡｓ的剂量在肌酐清除率低（＜５０ｍｌ／ｍｉｎ）的患者中 均应调整（Ａ１）。 ２．１１．３　肝移植后 ＨＢＶ复发的预防　因 ＨＢＶ相关的终末期 肝病或ＨＣＣ接受肝移植治疗的所有ＨＢｓＡｇ阳性患者，推荐移植 前使用强效且耐药屏障高的ＮＡ治疗，以达到移植前ＨＢＶＤＮＡ 可能的最低水平（Ａ１）。在肝移植情况下，因为同时使用钙调磷 酸酶抑制剂，应始终考虑到肾毒性，并密切监测肾功能（Ｃ１）。 ２．１２　特殊人群的治疗 ２．１２．１　合并ＨＩＶ感染的患者　推荐大多数合并感染的患者 一开始就应同时治疗 ＨＩＶ和 ＨＢＶ，替诺福韦联合恩曲他滨或 拉米夫定加第３种有效治疗ＨＩＶ的药物 （Ａ１）。 少数ＣＤ４计数＞５００／ｍｌ的患者，可在抗ＨＩＶ治疗之前治 疗ＨＢＶ。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦可同时有效地抗 ＨＢＶ和ＨＩＶ，因为ＨＩＶ耐药风险，在合并感染的患者当中，应 禁用这些药物单独抗ＨＢＶ治疗 （Ａ１），因此，在这些药物用于治 疗 ＨＢＶ感染之前，所有的ＨＢｓＡｇ阳性患者均应筛选ＨＩＶ（Ａ１）。 ２．１２．２　合并 ＨＤＶ感染的患者　 （ＰＥＧ－）ＩＦＮ是唯一抗 ＨＤＶ有效的药物 （Ａ１）。在治疗期间（３～６个月后）通过检测 ＨＤＶＲＮＡ水平可评估（ＰＥＧ－）ＩＦＮ治疗的疗效（Ｃ２），超过１年的 治疗是必要的，因为从治疗的延期中可得到部分益处（Ｃ２）。 ２．１２．３　合并ＨＣＶ感染的患者　ＨＢＶＤＮＡ水平常常较低或检 测不到，在大多数患者ＨＣＶ是慢性肝炎活动的原因，这样，患者通 常应接受抗ＨＣＶ治疗 （Ｂ１），在治疗期间或ＨＣＶ清除之后有潜在 的ＨＢＶ再发风险，任何ＨＢＶ再发都必须予以ＮＡ（ｓ）治疗（Ｂ１）。 ８０４ 　ＪＣｌｉｎｉＨｅｐａｔｏｌ，ＪＵＮＥ２０１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．６ ２．１２．４　急性肝炎　未行抗病毒治疗情况下，超过 ９５％ ～ ９９％的成人急性ＨＢＶ感染将自发性恢复并出现抗－ＨＢｓ血清 学转换 （Ａ１）。暴发性或重症肝炎必须行肝移植评估（Ａ１），这 些患者可从ＮＡ治疗中受益，主要是来自拉米夫定的少数报道 支持上述治疗策略。 ２．１２．５　儿童　对大多数儿童，应非常仔细的评估其治疗适应 证。一般而言，谨慎的方法是合理的（Ａ１），与成人比较，仅有 普通ＩＦＮ，拉米夫定和阿德福韦的安全性与有效性得到评估。 ２．１２．６　医务人员　在许多国家，医务人员包括外科医生、妇 科医生和牙科医生，如为ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ的ＨＢｓＡｇ阳 性人员，应使用强效且高耐药屏障的药物（即恩替卡韦或替诺 福韦）治疗，以降低ＨＢＶＤＮＡ水平至理想的检测不到水平或 在重新开始暴露性操作之前至少＜２０００ＩＵ／ｍｌ（Ｂ１）。 ２．１２．７　妊娠　应告之妇女在可能妊娠时药物的安全性数据 （Ａ１）。妊娠期间禁用（ＰＥＧ－）ＩＦＮ（Ａ１）。首选替诺福韦，因 为它在妊娠的ＨＢＶ阳性妇女中有更好的耐药性和更广泛的安 全性数据 （Ｂ１）。 在不久的将来妊娠的无晚期纤维化育龄期妇女，可以 谨慎的延期治疗直至婴儿出生（Ｃ１），在将来意图“计划妊娠” 的有晚期纤维化或肝硬化的育龄期妇女，可尝试（ＰＥＧ－）ＩＦＮ 治疗，因为其疗程有限 （Ｃ１），如不可能使用（ＰＥＧ－）ＩＦＮ或已 经治疗失败，应开始ＮＡ治疗，并持续使用，甚至在将来的妊娠 期间（Ｃ１），在此类女性，替诺福韦是最合理的选择（Ｂ１）。 如女性患者在抗ＨＢＶ治疗期间意外妊娠，治疗指征应重 新评估（Ｃ１），同样的治疗指征适用于妊娠期间首次诊断为 ＣＨＢ的妇女（Ｃ１），有晚期纤维化或肝硬化的患者无疑需继续 治疗，但应重新考虑治疗用药（Ｃ１），必须停用（ＰＥＧ－）ＩＦＮ并 应继续ＮＡ治疗，ＦＤΑ列为 Ｃ类的 ＮＡｓ特别是阿德福韦和恩 替卡韦，应换为ＦＤΑ列为Ｂ类的ＮＡ（Ｃ１）。ＦＤΑ列为Ｂ类的 ＮＡｓ中，首选替诺福韦，因其高效，基因屏障高和在妊娠中现有 的安全性数据（Ｃ１）。 ＨＢＶ母婴传播的预防：应告知这些ＨＢＶＤＮＡ浓度高的母 亲利用一种ＮＡ以降低其病毒载量，这样可以增加 ＨＢＩｇ与疫 苗的疗效（Ｂ１）。有高病毒血症的 ＨＢｓＡｇ阳性妊娠妇女，如在 ＨＢＩｇ与疫苗被动和主动免疫基础上，在怀孕的最后３个月予以拉米 夫定与替比夫定治疗，显示是安全的，并可降低ＨＢＶ宫内和母婴传 播（Ｂ１）。如ＮＡ治疗仅用于预防母婴传播，可在分娩后最初的３个 月内终止使用（Ｃ１）。如妊娠妇女仍未治疗或因为任何原因在妊 娠期间或在分娩后早期终止抗 ＨＢＶ治疗，密切监测患者是必 要的，因为这有肝病发作的风险，特别是在分娩后（Ｂ１）。 ２．１２．８　免疫抑制治疗或化疗之前的预先治疗　所有的拟行 化疗或免疫抑制治疗的患者在开始治疗之前，均应筛选ＨＢｓＡｇ 和抗ＨＢｃ（Ａ１）。高度推荐ＨＢＶ阴性患者接种疫苗（Ａ１）。 拟行化疗或免疫抑制治疗的 ＨＢｓＡｇ阳性患者，应检测 ＨＢＶＤＮＡ水平，并在治疗期间（不论 ＨＢＶＤＮＡ水平如何）和 终止治疗后１２个月予以ＮＡ治疗（Ａ１）。当免疫抑制治疗疗程 短并有限，拉米夫定可满足低 ＨＢＶＤＮＡ水平（＜２０００ＩＵ／ｍｌ） 患者的需要，预防性拉米夫定治疗可降低 ＨＢＶ复发及其相关 发病率和病死率（Ｂ１）。然而，高 ＨＢＶＤＮＡ水平和／或长疗程 与重复免疫抑制治疗的患者，推荐使用强效抗病毒和耐药屏障 高的ＮＡ药物，如恩替卡韦或替诺福韦（Ｃ１）。 抗－ＨＢｃ抗体阳性的ＨＢｓＡｇ阴性患者，应检测 ＨＢＶＤＮＡ 水平。可检测到ＨＢＶＤＮＡ的抗 －ＨＢｃ抗体阳性的 ＨＢｓＡｇ阴 性患者，其治疗与 ＨＢｓＡｇ阳性患者相似（Ｃ１）。如检测不到 ＨＢＶＤＮＡ，则不论抗－ＨＢｓ状态如何，应密切随访ＡＬＴ和ＨＢＶ ＤＮＡ，一旦明确 ＨＢＶ复发，应在 ＡＬＴ升高之前予以 ＮＡ治疗 （Ｃ１）。部分专家推荐，如抗－ＨＢｓ阴性和／或不能保证密切监 测ＨＢＶＤＮＡ，所有接受利妥昔单抗和／或联合方案治疗恶性血 液病的抗－ＨＢｃ阳性的ＨＢｓＡｇ阴性患者，推荐预防性拉米夫定 治疗 （Ｃ２）。预防性ＮＡ治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植 的抗－ＨＢｃ抗体阳性患者（Ｃ２）。接受抗ＨＢｃ阳性供肝的ＨＢｓＡｇ 阴性患者，应予以预防性拉米夫定治疗，并无限期使用（Ｂ１）。 ２．１２．９　透析和肾移植患者　（ＰＥＧ－）ＩＦＮ或 ＮＡｓ可用于有 肾脏功能障碍的ＣＨＢ患者，但所有药物尤其 ＮＡｓ应调整剂量 （Ａ１），并在有肾损害的患者中谨慎使用（Ｂ１）。 ２．１２．１０　肝外表现　迄今为止拉米夫定被广泛使用，恩替卡 韦和替诺福韦预期可增加疗效。特殊情况下，除 ＮＡ之外，在 初始阶段血浆置换和糖皮质激素可能是有用的（Ｃ２）。 证据和推荐意见分级 （改编自ＧＲＡＤＥ系统） 证据分级 注　　释 标记 高质量 进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。 Ａ 中等质量 进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响， Ｂ 并且可改变评估。 低或非常低的质量 进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要 Ｃ 影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的。 推荐意见分级 注　　释 标记 强推荐意见 影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归和费用。 １ 弱推荐意见 意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。 ２ 推荐强度不确定，高费用或资源消耗。 （ !"#$%&'( ） ９０４临床肝胆病杂志　２０１２年 第２８卷 第６期