儿童肺炎支原体感染的临床表现及治疗进展

儿童肺炎支原体感染的临床表现及治疗进展 李 　静 (辽宁医学院附属第一医院 儿科 ,辽宁 锦州 121000) 关键词 : 肺炎 ;支原体 ;感染 ;儿童 ;体征和症状 ;治疗 中图分类号 : R375. 2 文献标识码 : A 文章编号 : 10042583X(2010) 1621469203 　　肺炎支原体 (mycoplasma pneumoniae ,MP) 是一种儿童 呼吸系统疾病的常见病原体 ,由于其特殊的致病机制 ,不仅有 呼吸道损害 ,还可以引起其他系统损害 ,亦可单独损害其他系 统。近年来关于 MP 感染的报道日益增多 ,患儿年龄范围逐 渐扩大 ,症状加重并有流行趋势 ,大环内酯类抗生素在使用过 程中出现了日趋严重的耐药性 ,给临床医师的诊治造成很大 的困难。为加深对 MP 感染的认识 ,现就其临床表现及治疗 进展综述如下。 1 　临床表现 1. 1 　呼吸系统 　MP 感染呼吸系统可表现为咽炎、气管支气 管炎及肺炎等 ,其中以 MP 肺炎常见。MP 肺炎全年均可发 病 ,以秋冬季多见 ,占小儿肺炎的 20 %左右 ,在密集人群可达 50 %[1 ] 。它由急性期患者的口、鼻分泌物经空气飞沫传播 ,引 起呼吸道感染。发病主要与室内活动增加及密切接触有关。 MP 感染人体后 ,经过 2～3 周的潜伏期 ,继而出现临床表现 , 约 1/ 3 的病例也可无症状。 1. 1. 1 　症状 　起病缓慢 ,发病初期有咽痛、头痛、发热、乏力、 肌肉酸痛、食欲减退、恶心、呕吐等症状。发热一般为中等热 度 ,2～3 天后出现明显的呼吸道症状 ,突出表现为阵发性刺 激性咳嗽 ,以夜间为重 ,咳少量黏痰或黏液脓性痰 ,有时痰中 带血 ,也可有呼吸困难、胸痛。发热可持续 2～3 周 ,体温正常 后仍可遗有咳嗽。鼻部轻度鼻塞、流涕 ,咽中度充血。耳鼓膜 常有充血 ,约 15 %有鼓膜炎。颈淋巴结可肿大。约 10 %～ 15 %病例发生少量胸腔积液。 1. 1. 2 　体征 　MP 患者虽然自感症状较重 ,但胸部体检一般 无明显异常体征。肺部体征与临床症状及影像学表现不一致 为其临床特点。 临床上常可见到某些 MP 感染进展迅速 ,短时间内肺部 大面积受累 ,严重影响通换气功能 ,甚至发生呼吸衰竭或急性 呼吸窘迫综合征。肺内并发症的病例增多 ,如胸腔积液、胸膜 肥厚、肺脓肿、气胸等 ,某些发生坏死性肺炎及闭塞性细支气 管炎等。MP 感染以年长儿多见 ,目前临床上可见学龄期儿 童患病的比例逐渐增加 [2 ] 。反复感染 MP 可刺激免疫细胞增 殖 ,最终引起气道高反应性和慢性炎症。并有可能进一步发 展为哮喘或引起已患哮喘患儿的频繁发作 [3 ] 。近年来有关 MP 感染引起慢性咳嗽的报道日益增多 ,有研究表明 MP 感 染是儿童慢性咳嗽的重要原因 [4 ] 。 1. 2 　神经系统 　MP 感染所致的神经系统损害长期未被重 视 ,乃由于患儿起病多以呼吸道感染为主要表现 ,一些神经系 统症状如头痛、头晕、呕吐多开始于肺炎后 3～21 天 ,一些患 儿肺炎已近痊愈或痊愈时才出现神经症状而被忽视其病原。 MP 感染引起神经系统疾病发病率约为2. 6 %～4. 8 %[5 ] 。主 要为脑炎和脑膜脑炎。 1. 2. 1 　症状 　患儿多伴有发热或高热 ,短期内出现头痛、呕 吐、嗜睡、抽搐、癫痫持续状态及昏迷等神经系统表现。 1. 2. 2 　体征 　可有颈强直、克氏征阳性、偏瘫等。 MP 感染如出现神经系统的症状和体征应进行病原学检 查 ,血肺炎支原体抗体、胸部 X 线片、脑电图和脑脊液 ,必要 时进行头颅 CT 或磁共振成像 (MRI) 检查。影像学检查头颅 CT 或 MRI可显示弥漫性脑水肿、多发性脑白质炎症或脑梗 死。MP 感染引起的脑梗死主要累及脑的前循环血管 ,如大 脑前动脉、大脑后动脉、分支动脉 ,临床引起基底核、颞叶、丘 脑处梗死 [6 ] 。脑脊液检查白细胞计数升高 ,蛋白定量正常或 升高 ,多数患儿糖定量正常 ,MP2IgM 可阳性。表现为脑膜脑 炎患儿糖略减低。脑电图检查 :有脑炎的改变 ,弥漫或限局慢 波增多 ,甚而有发作波出现 [7 ] 。 1. 3 　心血管系统 　MP 感染诱发心肌炎的病例在临床上见 得较多 ,多伴随呼吸道感染。有学者从患儿血液中分离出 MP ,提示存在类似病毒感染时病毒血症 ,MP 产生毒性作用 引起心肌受损。曾有人报道 MP 感染导致 18 个月婴儿完全 心脏传导阻滞 [8 ] 。 1. 3. 1 　症状 　主要表现为胸闷、乏力、头晕、心悸、面色苍白、 出冷汗等。 1. 3. 2 　体征 　听诊有心率过快或过缓、心律不齐、心音低、期 前收缩等。 辅助检查可见心电图异常 ,肌酸激酶同工酶升高 ,心脏超 声显示心肌运动减弱等。胸部影像学检查中 MP 特有的肺门 或纵隔淋巴结均未肿大。应用酶联免疫吸附测定法测定 MP2IgM、肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白 T、抗心肌抗体 ,其 特异度、灵敏度较高 ,可先于心电图改变 ,对心肌疾患早期诊 断价值较大。 1. 4 　泌尿系统 　MP 感染的患儿有不同程度的泌尿系统改 变 ,有以下临床表现。 1. 4. 1 　症状 　MP 感染致早期肾损害起病隐匿 ,临床症状不 典型 ,故应引起临床医师重视 [9 ] 。多见于年长儿 ,均有呼吸道 感染的表现 ,潜伏期 2～13 天 ,泌尿系统症状以肉眼血尿为 主 ,且多为一过性 ,个别病情较重 ,可发生肾衰竭 [10 ] 。 1. 4. 2 　体征 　多表现为呼吸系统的体征 ,辅助检查中可见泌 尿系统损害。 辅助检查可见血沉增快 ,尿常规以镜下血尿为主 ,冷凝集 试验及 MP2IgM 检查均阳性。 1. 5 　免疫系统 　一般认为 MP 感染引起多系统、多脏器损害 的机制是 MP 抗原与人体的心、肺、肝、脑、肾及平滑肌等组织 存在着部分共同抗原 ,当 MP 感染后可刺激 B 细胞产生 IgM 及 lg G抗体 ,并引起宿主抗原结构的改变产生自身抗体 ,造成 ·9641·《临床荟萃》　2010 年 8 月 20 日 第 25 卷 第 16 期　Clinical Focus ,August 20 ,2010 ,Vol 25 ,No . 16 机体免疫损伤。杨正南 [11 ] 认为 MP 感染患儿血清中的 Ig G、 IgA 较高 ,原因可能是发生 MP 感染后 , Ig G、IgA 的功能发生 紊乱 ,而发挥免疫致病作用。 川崎病是一种免疫介导的全身血管炎 ,病因及免疫发病 机制仍未完全清楚 ,大量流行病学及临床观察提示川崎病可 能是感染因素所致的急性免疫调节紊乱。在临床上可见到由 MP 感染导致的川崎病及过敏性紫癜 ( HSP) 。 患儿患川崎病时 ,在明确 MP 感染的基础上发病 5～8 天 陆续出现皮疹、口唇皲裂、颈部淋巴结肿大 (非化脓性) 、双眼 球结膜充血 (非化脓性) 、手足末端肿胀、膜状脱皮 ,同时有血 沉增快、C 反应蛋白增高 ,心脏彩色超声示左右冠状动脉起始 部内径增宽 ,所以 MP 感染合并川崎病诊断明确。 MP 感染所致 HSP 除伴有呼吸道症状外 ,还可反复出现 皮肤紫癜 ,反复的阵发性腹痛 ,膝、踝、肘、腕等大关节肿痛 ,血 尿、尿白尿和管型等肾脏症状 ,这些症状与其他原因所致的 HSP 差别不大。 另外 ,很多临床研究认为 : MP 感染急性期细胞免疫失 调 , T 辅助细胞 1 型 ( Th1) 免疫低下 , T 辅助细胞 2 型 ( Th2) 免疫相对增加。免疫学研究已证实 : Th2 增加可导致白细胞 介素 4 ( IL24)等细胞因子产生增加 , IL24 促进 B 细胞激活 ,使 其合成 IgE 增多。大量的 IgE 可通过其 Fc 段与血管、神经、 皮下组织的肥大细胞、嗜碱性粒细胞结合 ,使其释放组胺等炎 性介质 ,触发免疫反应 [1 ] 。推测这可能是 MP 感染后导致皮 肤荨麻疹发生的免疫学基础。肺炎支原体感染除可见皮肤荨 麻疹 ,还可表现为斑疹或疱疹。临床上可见到的有 Stevens2 Johnson 综合征 ,即重症型多形红斑 ,其皮肤损害为水肿性红 斑、水疱、大疱、血疱和瘀斑等 ,广泛分布于身体各处 ,黏膜损 害广泛严重 ,口腔、鼻、眼、尿道、肛门和呼吸道黏膜广泛累及 , 发生大片糜烂和坏死。在临床上大部分表现有全身皮疹及黏 膜损害 ,姚志荣 [12 ] 曾经报道无皮疹型 Stevens2Johnson 综合 征 ,均伴有呼吸道感染 ,所以在诊疗工作中应详细查体 ,考虑 周全 ,对于有皮肤黏膜损害的 ,考虑是否有 MP 感染的可能。 1. 6 　消化系统 　MP 对消化系统损害的报道较少 ,黄涨波 等 [13 ]报道 MP 感染并发消化系统损害 ,表现为急性胰腺炎、 急性胆囊炎、急性肝炎、肝肿大、腹腔积液及食欲不振、恶心呕 吐和腹泻等。因此 ,在临床上如果见到由上述消化系统表现 的患儿应该想到是否有消化系统的损害 ,以免延误诊断和治 疗。 2 　治 　疗 MP 不同于普通的细菌和病毒 ,它是能独立生活的最小 微生物 ,含 DNA 和 RNA ,没有细胞壁 ,因此应用抑制细菌细 胞壁合成的抗生素是无效的。应以预防为主 ,在治疗上可分 为一般治疗和病原治疗。 2. 1 　预防 　干燥寒冷季节多喝温水、加强锻炼、房间通风 ,支 原体感染可以造成小流行 [14 ] ,故应注意呼吸道隔离。秋冬季 房间也要定期开窗通风 ,保持室内空气新鲜。饮食以易消化、 营养丰富的食物为宜。多开展户外活动 ,进行身体锻炼 ,尤其 加强呼吸运动锻炼 ,以改善呼吸功能。在寒冷季节或气候骤 变外出时 ,要及时增添衣服 ,以防受寒感冒。 2. 2 　一般治疗 　保持室内空气清新 ,室温以 18～20 ℃为宜 , 相对湿度为 60 %。保持呼吸道通畅 ,及时清除上呼吸道分泌 物 ,变换体位 ,以利于痰液排出。加强营养 ,饮食富含蛋白质 和维生素 ,注意隔离。 2. 3 　病原治疗 　根据患儿不同的临床表现 ,在给予全面对症 治疗的基础上 ,应用大环内酯类药物可以对抗肺炎支原体感 染。大环内酯类药物不但能够干扰和抑制微生物蛋白合成 , 而且有非特异抗炎作用 ,有减轻机体免疫炎症反应的可能 ,其 中红霉素胃肠道不良反应大 ,临床应用受到限制 ,而阿奇霉素 在局部炎症组织药物浓度高 ,抗炎作用强而持久 ,其胃肠道不 良反应小 ,被儿科作为 MP 感染的首选药物。 阿奇霉素的使用方法在各个地区、各个医院的不大一致 , 大家比较认可的有阿奇霉素 10 mg ·kg - 1 ·d - 1 ,每日 1 次 , 静脉 滴 注 , 连 续 3 天 , 之 后 改 阿 奇 霉 素 口 服 , 10 mg ·kg - 1 ·d - 1 ,每日 1 次 ,连服 3 天 ,间歇 4 天 ,为一疗程 , 总疗程 3 ～ 4 周。但是有人认为 , 首先采用红霉素 30 mg ·kg - 1 ·d - 1 ,每日 1 次 ,静脉滴注 3～5 天后改用阿奇霉 素口服 ,10 mg ·kg - 1 ·d - 1 ,每日 1 次 ,连服 3 天 ,间歇 4 天 , 为 1 个疗程 ,总疗程 3～4 周 ;采用红霉素和阿奇霉素的序贯 疗法更有效 ,更经济 [15 ] 。临床医生在诊疗过程中应具体情况 具体分析 ,采用更为有效的减少患儿的痛苦。 由于 MP 感染长期用药治疗可引起临床患儿对大环内酯 类抗生素的耐药。有研究表明 23SrRNA 基因发生点突 变 [16 ] ,从而导致 MP 对大环内酯类抗生素的耐药。所以要求 临床医生在诊疗过程中应科学合理使用抗生素 ,并研究应对 MP 感染的新办法 ,为减轻患儿病痛、减少家庭和社会的经济 负担作出自己的努力。 参考文献 : [ 1 ] 　薛辛东. 儿科学[ M ] . 北京 :人民卫生出版社 ,2008 :177 ,291. 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Microb Drug Resist , 2009 , 15 ( 4) :2392244.收稿日期 :2010203216 　修回日期 :2010204213 　编辑 :李玉丁 　　通信作者 :夏金荣 ,Email :xjr049540 @163. com 核转录因子κB 在炎性相关癌症中的作用 陈素芹1 ,李 　君1 ,夏金英2 (1. 武警江苏总队南京医院 医学工程科 ,江苏 南京 210028 ; 2. 东南大学附属中大医院 消化科 ,江苏 南京 210009) 关键词 : 炎症 ;肿瘤 ;核转录因子κB ;作用机制 ;靶向治疗 中图分类号 : R364. 5 ;R730. 267 文献标识码 : A 文章编号 : 10042583X(2010) 1621471203 　　核转录因子κB (nuclear factor2kappa B ,N F2κB)是一种重 要的转录因子蛋白 ,广泛存在于机体各种组织细胞中 ,对细胞 因子、化学因子、生长因子、细胞黏附分子、抗凋亡蛋白基因等 多种因子的表达上调起关键作用 ,并且在多种疾病尤其是癌 症的发病机制中发挥重要的作用。1986 年 , Sen 等 [1 ] 首先从 B 淋巴细胞核中检测到一种蛋白因子 ,它能与免疫球蛋白κ 轻链基因增强子κB 序列 (5′2 GGA TTTCC23′) 特异结合 ,并 促进κ链基因表达 ,将之命名为N F2κB。N F2κB广泛存在于哺 乳动物中 ,能与多种细胞基因的启动子和增强子序列位点发 生特异性结合 ,并促进其转录和表达 ,参与众多与免疫和炎症 反应有关的基因转录的调控 [2 ] 。它的异常激活或完全抑制与 多种疾病的发生有关。最新的研究表明 ,N F2κB作为一种引 发炎症的蛋白质 ,在炎症与癌症间扮演着重要角色。这种蛋 白质不仅能加速细胞变异 ,导致癌细胞快速生长 ,而且能协助 这种变异细胞“逃离”原发灶 ,转移到身体的其他部位 [3 ] 。现 就N F2κB在炎症促进癌症发生、发展中的作用及其靶向治疗 综述如下。 1 　NF2κB的组成与结构 [4 ] 在哺乳动物细胞 , Rel/ N F2κB家族有 5 个成员 ,它们是 RelA ( P65) 、RelB、C2Rel、N F2κB1 ( P50) 和N F2κB2 ( P52) 。在 N2末端它们都有一个大约 300 个氨基酸组成的高度保守序 列 ,称为 Rel 同源区 (Rel homology domain ,R HD) ,该区负责 N F2κB因子的二聚化、核定向、易位与 DNA 以及与抑制分子 kappaB (inhibitor2kappaB ,IκB) 结合。然而 , Rel/ N F2κB 家族 成员具有不同的肽链 C 末端 ,因此它分为两类 :一类为含有 反式激活功能域 ( t ransactivation domain , TAD ) 的 RelA ( P65) 、RelB 和 C2Rel ,它们没有前体 ,除有 R HD 外 ,还有一 个或多个转录活性区 ;另一类为不含 TAD 的 P50 和 P52 ,在 细胞内装配成 P100、P105 的二聚体存留于胞质中 , P100 和 P105 蛋白能分别裂解为 P52 和 P50。Rel/ N F2κB家族成员之 间可形成同源和异源二聚体。不同的二聚体具有不同的结合 序列 ,它们通过识别有差异的κB 序列 ,以增加对基因的调控。 除 P50 同源二聚体和 P52 同源二聚体起转录抑制作用外 ,其他 NF2κB蛋白 ( P502P65、C2Rel2P50) 起转录激活作用 ,最常见的 二聚体是 P65/ P50 异源二聚体。在静止的细胞中 ,N F2κB通 过与细胞质内抑制蛋白 IκB 结合 ,使其处于 P502P652IκB 多 聚体的无活性状态 ,滞留于细胞中。 2 　NF2κB抑制分子 (IκB)家族 IκB 是一种抑制蛋白 ,其主要功能是对NF2κB的活化起调 控作用。表现在覆盖NF2κB的核定位信号 ,阻止其活化转移 入细胞核。另外还可以在细胞核内阻碍N F2κB与 DNA 结合 , 甚至解离NF2κB与 DNA 的复合物。在非激活状态下 ,N F2κB 二聚体在胞浆内以无活性的形式存在 ,此时它与 IκB 以非共 价结合成复合物使其无法进入细胞核发挥作用[5 ] 。IκB 主要有 IκB2α、IκB2β、IκB2ε、IκB2γ( P105) 、IκB2δ( P100) 和 Bcl23。Bcl23 作为 IκB 家族成员 ,它位于细胞核并与 P50 和 P52 同源二聚 体结合 ,抑制或者激活基因表达。IκB2δ是近年来发现的 IκB 家族新成员 ,其性质与 Bcl23 相似。IκB 家族成员肽链中都含 有锚蛋白重复序列 ,该结构可与N F2κB家族成员的 R HD 相互 作用 ,掩盖其核定位信号。另外 ,在大部分 IκB 的 C 端有 PEST 序列 ,它被认为在稳定分子及抑制N F2κB与 DNA 的结 合中发挥作用。N 端区域是信号反应区 ,含丝氨酸磷酸化位 点及泛素化位点 ,在信号诱导的 IκB 降解中起作用。不同的 IκB 优先抑制不同的 Rel/ NF2κB 二聚体。IκB2α和 IκB2β能强 烈抑制含 P65、C2Rel 的异源二聚体 ,而 IκB2ε则分别与 P65、 C2Rel 各自的同源二聚体结合。前已述及 ,不同组合的二聚 体优先与不同的 DNA 结合 ,这样在 IκB 水平 ,由于与 Rel/ NF2κB的结合特异性而差异地调节基因的表达。有研究还发 现 ,在核内 ,NF2κB 抑制物 IκB2α与 DNA 结合的能力较 IκB2β、 IκB2ε强 ;证实 IκB 的磷酸化发生于 N 端丝氨酸残基的 32 和 36 位置上。磷酸化是在 IκB 激酶作用下发生的 , IκB 激酶是 由 IKK2α、IKK2β及 IKK2γ3 个亚单位组成的三聚体。IKK2α 和 IKK2β共同拥有一个与降解有关的 KD 区和一亮氨酸拉 链。生化分析表明三者功能不同 ,且不能相互替代。IKK2α 和 IKK2β为酶降解功能单位 , IKK2γ为功能调节亚单位 ,负责 对 IKK2α和 IKK2β的活性进行调节 ,基因敲除及转基因实验 结果表明 IKK2β是控制N F2κB活的主要成分。 3 　NF2κB的激活 [6 ] 、信号转导及自身调控 目前已发现有 150 多种物质 ,如肿瘤坏死因子 ( tumor ·1741·《临床荟萃》　2010 年 8 月 20 日 第 25 卷 第 16 期　Clinical Focus ,August 20 ,2010 ,Vol 25 ,No . 16