早产儿早期营养支持的意义与策略

·诊断·治疗方案· 收稿日期 : 2009 - 05 - 11。 作者简介 : 贲晓明 ,男 ,主任医师 ,教授 ,博士学位 ,研究方向为新生儿营 养和脑保护技术。 早产儿早期营养支持的意义与策略 贲　晓　明 (南京医科大学附属南京儿童医院 新生儿医疗中心 ,南京 210008) O ptim iz ing Nutr ition for Preterm Infan ts in Neona ta l In ten sive Care Un its B EN X iao - m ing (Neonatal Medical Center, Nanjing Children′s Hosp ital of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, J iangsu Province, China) 　　摘要 : 早产儿营养不良导致宫外生长发育迟缓 ( EUGR)是 N ICU中的重要问题。证据表明新生儿早期营养缺乏具有远期的不 良反应 ,包括身材矮小、免疫低下、神经发育不良等。在过渡到完全肠内喂养之前 ,静脉营养是非常重要的 ,其可保证早产儿营养的 摄入。早期微量喂养可促进肠道动力和胆汁分泌 ,增强乳糖酶活性 ,减少败血症、胆汁淤积性黄疸的发生。大量的随机临床试验为 早产儿喂养提供了指南 :早产儿喂养首选母乳 ,适时添加人乳增强剂是十分必要的 ;不能母乳喂养者 ,宜采用早产儿配方乳喂养。 实用儿科临床杂志 , 2009, 24 (14) : 1129 - 1132 关键词 : 宫外生长发育迟缓 ;静脉营养 ;肠内营养 ;微量喂养 ;婴儿 ,早产 中图分类号 : R722. 1　　　文献标志码 : A　　　文章编号 : 1003 - 515X (2009) 14 - 1129 - 04 　　研究认为宫外生长迟缓 ( extrauterine growth restric2 tion, EUGR)早产儿出生后的生长速度次于宫内妊娠晚期 的生长速度 ,出院时生长指标 (体质量、身长、头围 )等于 或低于同胎龄儿生长指标的第 10百分位 [ 1 ]。早产儿宫 内和生后营养状况欠佳可导致 EUGR,并可导致神经发育 不良 ,包括神经和感知觉器官的损害、认知发育延迟、学 校表现不良 [ 2 ]。在 N ICU加强早产儿的营养支持可预防 EUGR [ 324 ]。 1　宫外生长发育迟缓 N ICU中体质量低于第 10百分位的早产儿的数目不 断增长是很普遍的现象 [ 5 ]。对北美 12个 N ICU的 1 660 例体质量为 501～1 660 g的早产儿生长状况的研究表 明 ,大部分胎龄 24～29周的早产儿出院时体质量低于新 生儿出生体质量的均值 [ 5 ]。英国一项多中心研究也证实 EUGR在早产儿是非常普遍的。开始肠道喂养的时间越 早 ,实现完全肠道喂养的时间越早 ,早产儿的生长状况越 好 [ 5 ]。一项关于体质量低于 1 000 g的极低出生体质量 儿的研究表明 ,出生第 1周营养欠佳的早产儿 ,住院期间 生长迟缓会加重 [ 6 ] ,住院期间生长速度明显降低 ,其中 89%早产儿体质量降低 10% ,恢复出生体质量的天数预 示其出生生长发育迟缓的严重程度。对美国 124 个 N ICU的 24 000例早产儿进行 EUGR的研究 [ 7 ] ,将 EUGR 定义为出院时生长指标 ≤第 10百分位 , EUGR的发生率 以体质量、身长、头围为指标分别是 28%、34%、16% ;无 论哪个指标 ,胎龄和出生体质量越小 , EUGR的发生率越 高 ;合作研究表明 94%体质量低于 600 g的早产儿出院 时和 2岁时的体质量、身长、头围均低于第 10位百分数 ; 90%存活的早产儿被发现有神经发育异常 [ 8 ]。 早产儿营养欠佳是 N ICU中的重要问题。调查 105 例早产儿 (出生体质量≤1 750 g,或胎龄 ≤34周 )日摄取 量 [ 9 ] ,对比推荐的日摄取量 [能量 120 kcal / ( kg·d) ,蛋 白 3 g/ ( kg·d) , 1 kcal = 4. 184 kJ ] ,平均累积能量和蛋白 缺乏分别是 :第 1周末 ,胎龄 ≤30周者为 406 kcal /kg和 14 g/kg,胎龄 > 30周者为 335 kcal /kg和 12 g/kg;第 5周 末 ,胎龄≤30周者为 813 kcal /kg和 23 g/kg,胎龄 > 30周 者为 382 kcal /kg和 13 g/kg。另一项对 221个胎龄 ≤29 周极低出生体质量儿的研究表明 :能量和蛋白摄入均低 于推荐摄入量 120 kcal / ( kg·d)和 3 g/ ( kg·d) ,未达到 宫内妊娠晚期的生长速度。生后体质量增长目标是 15～ 20 g/ ( kg·d) ,接近妊娠晚期的 17 g/ ( kg·d) [ 10 ]。过快 的生长速度需要尽量避免 ,其可能对心血管系统和其他 重要器官存在潜在的不良反应。 目前 N ICU中早产儿的肠道内、外营养支持技术远落 后于其他现代治疗措施 ,如机械通气、药物治疗等。通 常 ,由于营养摄入不足 ,特别是有呼吸衰竭的早产儿 ,体 质量降低往往超过出生体质量的 15% ,且 2周内不能恢 复 [ 11 ]。在已发表的文献中 ,有 80多个随机临床试验和 20多个系统回顾涉及新生儿肠道外和肠道内喂养 ,大多 数 N ICU中的新生儿营养支持方法和喂养方式的制定缺 乏充分的理论依据与随机临床试验的支持。 2　静脉营养 自第一个关于静脉营养的随机临床试验开展以来 , 静脉营养已广泛应用于因为畸形、疾病、肠道功能不成熟 而不能完全经肠道营养的新生儿 [ 12 ]。即使在体质量低于 1 000 g的极低出生体质量儿 ,静脉营养的使用亦比较安 全 ,但不具备监护设备和微量学生化监测技术时 ,最好转 至合适的医疗中心使用。 早产儿的皮肤发育不成熟 ,在出生最初几天体液经 表皮大量丢失 ,成为导致早产儿脱水和高钠血症的主要 原因。保持环境湿度 > 80% ,摄入 80～100 mL / ( kg·d) 的液体可有效的预防并发症和体质量过度丢失。出生第 ·9211· 第 24卷第 14期 2009年 7月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 24 N o. 14, J u l. 2009 1周 50 kcal / ( kg·d)的能量可满足日常的消耗 ,另外还 需 70 kcal / ( kg·d)以达到宫内的生长速度 [ 13 ]。早期使 用氨基酸可保持正氮平衡 ,且患儿易于耐受。出生 1～ 2 d氨基酸自 1. 5 g/ (kg·d)开始 ,渐增加到 3. 5 g/ (kg·d) 才能达到宫内氮的增长率 [ 14215 ]。葡萄糖开始为 6 ～ 8 g/ ( kg·d)以预防低血糖 , 2周内缓慢加至 16～18 g/ ( kg·d) ,一般不超过 20 g/ ( kg·d)以避免发生高血糖 症。自第 1天开始 , 6～10 g/ ( kg·d)可保持血糖 2. 6～ 10. 0 mmol/L。当葡萄糖摄入减少至 6 g/ ( kg·d) ,而血 糖仍持续 > 15 mmol/L并伴糖尿和渗透性利尿时才可使 用胰岛素 ,它开始以 0. 05 U / ( kg·h)的速度连续输注 ,有 持续性高糖血症时输注速度需加快。 葡萄糖和脂肪乳剂为静脉营养时非蛋白热卡的双能 源系统 ,一般二者的热卡比应为 (1～3) : 1;脂肪乳剂提供 人体非蛋白热卡量的 30% ～50%。双能源系统与单独使 用葡萄糖相比 ,双能源的代谢更为有效 ,可提高蛋白质合 成的速度 ,减少单独使用葡萄糖引起的并发症 ,如高血糖 症、肝脂肪变性、二氧化碳产生过多、水潴留、必需脂肪酸 缺乏等 [ 16 ]。含 50%中链脂肪酸 (MCT)和 50%长链脂肪 酸 (LCT)的中长链脂肪乳剂 (MCT/LCT) ,一方面 MCT的 代谢无需肉碱转运 ,可直接通过线粒体膜进行β氧化 ,氧 化迅速 ,其血中清除率较快 ;另一方面 LCT可提供必需脂 肪酸 ,所以 MCT/LCT更有利于早产儿 [ 16 ]。脂肪乳剂采 用磷脂为乳化剂 ,由于早产儿磷脂的分解代谢相关的胆 固醇卵磷脂酰基转移酶不成熟 ,磷脂的分解代谢障碍 ; 20%脂肪乳剂含磷脂相对较低 ,早产儿应用 20% MCT/ LCT,血脂清除速度快 ,肝功能损伤小 [ 16 ]。出生当天静脉 脂肪安全摄入量是 1 g/ ( kg·d) ,后期需逐渐增加至 2～ 3 g/ ( kg·d)。脂肪乳剂可通过注射泵连续输注 ,推荐与 氨基酸和葡萄糖分开输注。输注器和线路都需要避光。 脂溶性维生素推荐加入脂肪乳剂以减少给药过程中由于 与管道黏连和光降解作用造成的丢失。 早产儿氨基酸代谢特点 [ 16 ] : ( 1)需更多的氨基酸品 种 ,如胱氨酸、酪氨酸 ;减少某些不能完全代谢的氨基酸 , 如蛋氨酸、苯丙氨酸 ; (2)支链氨基酸 (BCAA )需要量多 , 因其主要在骨骼肌内代谢 ,不增加肝脏负担 ,对小儿未成 熟的肝脏有一定好处 ; (3 )精氨酸需要量大 ,精氨酸有刺 激生长激素分泌 ,防止高氨血症和提高免疫作用 ; ( 4)牛 磺酸是公认的条件必需氨基酸 ,是重要的细胞抗过氧化 损伤物质与渗透压调节因子 (细胞保护剂 ) ,是脑发育与 正常视觉功能发育所必需的 ,且可促进脂质的吸收与胆 汁排泄 ; (5)谷氨酰胺是小肠黏膜上皮营养代谢所需的重 要氨基酸。最新研制的新型小儿氨基酸注射液添加丙氨 酸 2谷氨酰胺二肽 ,稳定性与溶解性提高 ,可提供谷氨酰 胺 ,满足小肠黏膜上皮营养代谢的需求。 对于电解质的生理需要量 ,出生 1～2 d早产儿体液 钠和氯的水平高 ,补液时通常不需补给。同样 ,新生儿血 钾在出生 2～4 d偏高 ,超未成熟儿甚至可发生致命性的 高钾血症。随着肾脏排泄增加后 ,血钠、钾水平渐下降。 出生 1周 ,钠、氯生理需要量为 3～5 mmol/ ( kg·d) ;钾生 理需要量为 1～2 mmol/ ( kg·d)。钙可用葡萄糖酸钙补 充 ,生理需要量为 1. 5～2. 0 mmol/ ( kg·d) ;磷可用无机磷 酸盐补充 ,生理需要量为 1. 5～2. 0 mmol/ ( kg·d) ;镁可用 硫酸镁补充 ,生理需要量为 0. 3～0. 4 mmol/ ( kg·d)。 根据我国营养学会及美国医学会营养指导小组推 荐 ,静脉营养时需补充 13种维生素 ,包括 4种脂溶性维 生素 (A、D、E、K) 和 9 种水溶性维生素 (B1、B2、B6、B12、 C、烟酸、叶酸、泛酸和生物素 )。目前市场使用的脂溶性 维生素、水溶性维生素与微量元素 (锌、铜、硒、锰、碘、铬 ) 制剂的推荐使用剂量是 0. 5～1. 0 mL / ( kg·d) [ 16 ]。 3　肠内营养 与配方乳相比 ,母乳对足月儿的益处众所周知。母 乳富含半胱氨酸、牛磺酸 ,促进脂肪吸收的脂肪酶、长链 多不饱和脂肪酸 (LCPUFA )、核苷酸、神经节苷脂和生物 利用度高的微量元素 ,对早产儿也有独特的营养价值。 近年来核苷酸在增强早产儿免疫力过程中起的作用引起 了较大的关注 ,被广泛添加于婴儿配方乳中。母乳喂养 优点 : (1)加速胃排空、且耐受性好 ; ( 2)良好的免疫保护 和抗菌作用 ,可以提供激素和生长因子 ; ( 3)减少感染和 坏死性小肠结肠炎 (NEC)的发生 ; ( 4 )智力发育 ( IQ )较 配方奶喂养的婴儿要高 ; (5)降低家族中有过敏性疾病史 的宝宝患过敏性疾病的风险。 早产儿首选母乳喂养 ,它比足月分娩母亲的乳汁含 有更多的营养物质 ,可使宝宝长得更好。母乳具有抗菌 性 ,在室温 ( 20 ℃)下 ,初乳可存放 24 h、成熟乳可存放 6 h[ 17 ]。微波对母乳进行热处理以杀死微生物 ,但同时也 降低了含氮物质的量、脂肪的吸收量 (脂肪酶降解 )、水溶 性维生素水平、抗菌因子的水平。3～4 ℃冷藏 ,母乳中的 营养物质和抗菌因子能够保存完好 ,同时可抑制细菌生 长。母乳若储存超过 5 d就需要进行冷冻 ,从而保存除粒 细胞以外的大部分营养物质和抗菌因子。母乳喂养的早 产儿最初的生长速度是令人满意的 ,但产后 30 d母乳含 有的营养物质已不能满足早产儿生长的需要。这时有必 要在提供母乳的同时加用人乳增强剂 [ 18 ]。人乳增强剂含 牛乳清蛋白或其水解产物、葡萄糖聚合物或糊精 2麦芽糖 复合剂、维生素、微量元素和矿物质如钠、钙、磷、镁等。 回顾性 Cochrane结果表明 :人乳增强剂能促进生长 , 增加机体氮储备和骨矿物质水平 [ 19 ]。当母乳喂养达到 100 mL / ( kg·d)或完全经肠道喂养时就需添加人乳增强 剂。早产儿每日摄入 180 mL /kg的强化的早产儿母乳能 达到理想的营养状态。 对不能母乳喂养者 ,应采用早产儿配方乳。足月儿 配方乳和以大豆为主的配方奶营养物质含量低 ,不提倡 给早产儿使用。早产儿配方乳 100 mL至少含 2 g蛋白质 或其水解产物、8～9 g碳水化合物。其乳糖水平减少代 ·0311· 第 24卷第 14期 2009年 7月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 24 N o. 14, J u l. 2009 之以高分子质量葡萄糖聚合物。早产儿配方乳与足月儿 配方乳比较 ,含有更高的能量 (每 100 mL早产儿配方乳 能量为 60～70 kcal)、矿物质、微量元素和维生素 ,而渗透 压 (250～320 mmol/L )却相当。目前 LCPUFA被广泛添 加于早产儿配方乳中 ,它可促进视觉的发育成熟 [ 14 ]。随 机临床试验表明 ,早产儿配方乳 (与足月儿配方乳比较 ) 能提高生长速度和 IQ评分 ,在小于胎龄的早产儿和男性 早产儿更为明显。足月儿配方乳和早产儿配方乳喂养的 新生儿 NEC的发生率无显著差异 [ 17 ]。 4　微量喂养 尽管静脉营养能够满足出生后的营养需求 ,微量喂 养 [每 1～4小时 1～4 mL,总量不超过 20 mL / ( kg·d) ] 对早产儿适应宫外的环境是十分重要的。有研究报道微 量喂养缩短了过渡到完全肠道喂养的时间和住院天 数 [ 15 ]。另一项研究表明 ,与晚期 ( 4 d后 )进行肠道喂养 相比 ,早期 (4 d前 )组患儿能较好的耐受肠道喂养的建 立 ,较快地达到全肠道营养 ,发生败血症的几率低 [ 20 ]。至 今无任何随机临床试验报道微量喂养的不良反应 ,包括 NEC。个别随机临床试验表明 :微量喂养有助于增强消 化道动力 ,减少高未结合胆红素血症、胆汁淤积性黄疸、 骨矿化不良的发生。早期进行微量喂养的早产儿 ,随着 其临床情况和喂养耐受性的改善 ,喂养量可日益增加。 过去的研究表明肠道喂养的量快速增加会导致发生 NEC 的危险增加。然而 ,另一项研究表明 :快速增加喂养量可 缩短过渡到完全肠道营养和恢复出生体质量的时间 ,而 对 NEC的发生无影响 [ 21 ]。每天增加 10～30 mL /kg被认 为是安全的 [ 22 ]。循证医学推荐的肠内营养策略 [ 22 ] 　见 表 1。 5　喂养相关的临床问题 胃肠动力不足是造成早产儿喂养不耐受的主要原 因。胃肠肽和促胃动素可促进胃排空和近端小肠的收缩 活动。乙琥红霉素是一种有效的促胃动素 ,用于出生 2～ 3周还不能完全肠道喂养并除外胃肠道阻塞的新生 儿 [ 23 ]。随机临床试验显示口服乙琥红霉素 10 mg/kg,每 8小时 1次 ,对出生 2周经肠道摄入量仍小于推荐摄入量 50%的新生儿是有效的 [ 24 ] ;治疗组过渡到完全肠道喂养 所需的时间是对照组的 50%。 胃食管反流在早产儿较常见 ,尤其是有慢性肺病的 早产儿。改变体位、喂养增稠、使用抑酸剂和胆碱能药物 均取得了不同的效果。NEC是最常见的新生儿急症 ,尤 其在早产儿。体质量 < 1 500 g和 (或 )胎龄 < 32周的早 产儿发病率是 3% ～10% [ 25 ]。它是多因素导致的疾病 , 最终引起新生儿肠道的炎性反应和坏死。虽然它的病因 有待进一步研究 ,但流行病学调查和实验研究的结果增 加了对其发病机制的理解。缺氧缺血损伤、胃肠功能和 宿主防御能力不成熟、肠内喂养和细菌增殖是主要的病 理生理因素。近年来采用吲哚美辛治疗动脉导管未闭引 起的医源性 NEC日益增多 [ 25 ]。研究表明益生菌可以调 节发育中肠道内环境 ,为 NEC的预防和治疗带来了新的 希望 [ 25 ]。在许多母乳喂养率低的 N ICU中 , NEC仍有较 高的发病率 ,是 N ICU高病死率的重要原因。研究结果表 明 ,早期微量母乳喂养、内环境稳定 (尤其是血气与血压 的稳定 )与感染的防治是预防 N ICU中 NEC最关键的因 素 [ 25 ]。 表 1　循证医学推荐的肠内营养策略 母乳 : 首选早产儿母亲的母乳。母乳的储存 :室温下初乳 24 h,成熟乳 6 h;超过这个时间需要 3～4 ℃冷藏 ; 超过 5 d需要冷冻。 母乳增强剂 : 适用于胎龄 < 31周和 (或 )体质量 < 1 500 g的早产 儿 ;当母乳喂养量达到 100 mL / ( kg·d)时开始使 用 ,每日摄入 180 mL /kg的强化的母乳 (母乳加增强 剂 )能满足的生长需要。 配方乳 : 不能母乳喂养者 , 采用早产儿配方乳 ; 开始是 60 kcal/100 mL,逐步加至 80 kcal /100 mL。 喂养方法 : 置管方法 :在机械通气时通过内置的鼻胃管喂养 ,拔 除气管插管后使用内置的口胃管喂养。喂养方法 : 首选间断经胃内管饲法 ;持续经幽门管饲法可用于 严重的胃排空延迟及胃食管反流的早产儿。 开始剂量 : 通常出生体质量 < 1 000 g的新生儿 1 mL /h (出生体 质量 1 000～1 500 g的新生儿每 2小时予 2 mL;出生 体质量 1 500～2 000 g的新生儿每 3小时予 3 mL;出 生体质量 > 2 000 g的新生儿每 4小时予 4 mL) ;严重 的呼吸窘迫时 ,可减少喂养量并增加喂养次数 ;喂养 不耐受时 ,开始剂量可减少为每 2小时 1 mL,甚至减 少到每 4～6小时 1 mL。微量喂养应在出生后尽早 开始 ,在出生 3～4 d必须开始。 喂养加量 : 每天增加 10～30 mL /kg是安全的。当建立每 4小 时 1次的全母乳喂养后可实行按需喂养。非营养性 吸吮是有益的 ,无不良反应。完全经肠道喂养后开 始补充多种维生素 ;体质量达到出生时的 2倍 (通常 是 2个月 )时补充铁 ;中链三酰甘油的补充用于生长 速度偏慢的早产儿。 参考文献 : [ 1 ] Barker DJ, Forsen T, Eriksson JG, et al. 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(本文编辑 :王家勤 ) (上接第 1057页 ) 表 1　危重新生儿组和健康对照组新生儿血糖、血胰岛素监测结果 ( …x ±s) 组别 n 血糖 (mmol/L) 血胰岛素 (m IU /L)入院时 24 h 危重新生儿组 60 6. 37 ±4. 11 4. 37 ±1. 35 25. 73 ±14. 32 健康对照组 30 4. 13 ±1. 73 4. 01 ±1. 43 t 2. 32 0. 24 4. 76 P < 0. 01 > 0. 05 < 0. 01 3　讨论 葡萄糖是胎儿和新生儿大脑代谢基本的主要的能量 来源 ,又是合成许多物质如脂肪、蛋白质、DNA和 RNA的 前身。大量研究资料表明 ,新生儿低血糖或高血糖 ,如未 能及时发现和妥善处理 ,均会影响新生儿大脑神经正常 生长发育 ,造成脑损伤甚至死亡 [ 4 ]。 正常情况下 ,血糖的稳定依赖于胰岛素及其拮抗激 素的平衡及相互制约 ,以及他们能否正常发挥作用。高 血糖症的病因主要为应激性高血糖、医源性高血糖、新生 儿或孕母使用某些特殊药物所致高血糖、新生儿暂时性 或真性糖尿病等。各种应激状态如窒息、严重感染、呼吸 窘迫综合征、败血症、低氧血症、脑室内出血或休克、低血 压等情况下常出现高血糖。应激性高血糖的发生机制尚 不十分明确 ,目前认为可能与应激后发生的神经内分泌 失调有关。应激反应时各种升糖激素分泌增多 ,如儿茶 酚胺类激素、糖皮质激素、胰高血糖素、生长激素等 ,使糖 原分解和糖异生增加 ;胰腺由于受缺氧缺血和高儿茶酚 胺血症的影响 ,胰岛素分泌受到抑制。应激性血糖升高 和胰高血糖素升高的反馈刺激 ,使胰岛素分泌逐渐恢复 甚至高于正常。此时胰岛素水平虽高 ,但组织受体对其反 应性和敏感性降低 ,出现胰岛素抵抗 ,使血糖升高 [ 5 ]。本研 究中危重新生儿高血糖的发生 (21例 )明显高于健康对照 组 (0 例 ) ; 血糖、胰岛素水平 [ ( 6. 37 ±4. 11 ) mmol/L、 (25173 ±14. 32) m IU /L ]与健康对照组 [ (4113 ±1. 73) mmol/L、 (4. 01 ±1. 43) m IU /L ]有明显差异 ( t = 2. 32, 4. 76　Pa < 0101)。说明应激状态下尽管出现高胰岛素血症 ,因周围组 织中产生胰岛素拮抗物质增多 ,使其不能发挥正常的生物 学效应 ,无法起到有效降血糖的作用 ,不能控制高血糖发 生。因此出现高血糖和高胰岛素同时存在不协调现象。这 也是应激性高血糖与糖尿病性高血糖的区别所在 [ 6 ]。 通过对危重新生儿血糖及胰岛素的 ,提示其易 发生血糖的异常 ,又易为其他疾病所掩盖。新生儿血糖 异常的程度与病情的轻重及预后有很好的相关性 [ 7 ] ,充 分重视危重新生儿应激状态下血糖及激素水平的变化 , 采取相应措施 ,尽可能平衡内环境 ,加强血糖的监测 ,根 据血糖水平调整葡萄糖的输注速度 ,维持血糖在正常的 范围 ,减少因血糖异常引起中枢神经系统的损伤及原发 病的加重 ,减轻应激反应对机体的损害 ,提高新生儿生存 质量。 参考文献 : [ 1 ] 沈晓明 ,王卫平.儿科学 [M ]. 7版.北京 :人民卫生出版社 , 2008: 89 - 90. 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