复方氨基酸注射液(18AA)过热灭菌可行性探析

· 688 · 的危害．从而用于变态反应性呼吸系统的治疗[。 l药理研究 发现还具有改善肺通气的功效[3 ；对金黄色葡萄球菌、肺炎 链球菌有抑制作用。此外，雾化吸人治疗时，呼吸道分泌物 中药物浓度较口服给药高出 100倍，吸人药物的 7O 可直 接分布于呼吸道表面，直接作用于病原侵袭部位，到达靶细 胞而获得疗效L{]。因此，细辛脑注射液经压缩雾化吸人给药 后可使药液有效成分直接到达支气管和肺泡导管。并在呼吸 道深部沉积而直接作用于病灶局部。发挥其止咳平喘的疗 效。治疗过程中息儿均能很好耐受，未见不良反应发生。大 部分患儿在治病第 3～4天症状改善．咳嗽减轻，痰液稀薄易 · 医药工业 · 齐鲁药事 ·Qilu Pharmaceutical Aflairs 2010 Vo1．29，No．1j 咳。小婴儿痰液不易咳出．要注意雾化后拍背吸痰。 参考文献 [1]中华医学会呼吸学分会．慢性阻塞性肺疾病诊治规范(草案)口]． 中华结核和呼吸杂志，1997，20(4)：199~203． [2]罗慰慈 ．沫舒坦II缶床疗效验证 63恻[J]．中国新药杂志， 1992，1(5)：23． [3]梁爱武，黄春萍．a一细辛脑注射液治疗肺炎性心脏病呼吸衰竭 疗效观察[J]．中国中西医结合急救杂志。2003，10(2)。111～ 113． [43吴希如，李万镇．临床儿科学[M=]．北京。科学fI{舨社．2005。123． 复方氨基酸注射液(18AA)过热灭菌可行性探析 范建伟，邵义红，程春萍 (山东齐都药业有限公司，山东 淄博 255400) 摘要：目的 探讨复方氨基酸注射液(18AA)采用参数 121℃、lOmin灭菌的可行性。方法 采用121℃，10min与 105℃、 30min两个条件对该产品进行灭茵。考察灭茼后产品的质量。结果 复方氨基酸注射液(18AA)在 l2l℃、10min与 105℃、 30min两个条件下灭茵的产品，其含量、降解物质、廒色、透光度等各质量指标未有明显区剐，综合对比结果 121℃、lOmin灭茵 能同时达到保证产品内在质量和无菌保证值的要求。结论 121℃、10rain可以作为复方氨基酸注射液(18AA)的灭茵务件。 关键词：灭茵温度 ；复方氨基酸注射液 (18AA)l稳定性 中圈分类号：R927．1 文献标识码：A 文章编号：1672—7738(2010)11—0688—03 The feasibility of thermal sterilization about Compound Amino Acid Injection(1SAA) FAN Jian—wei，SHAO Yi—hong，CHENG Chun—ping (Shandong Qidu Pharmaceutical Limited Company，Zibo 255400) ABSTRACT：0B ECTIVE Probing the feasibility of Compound Amino Acid Injeetion(18AA)sterilization using the pa— rameters：121℃ ，lOmin．METHODS Using tWO conditions for the sterilization：121℃，10min and 105℃ 。30min，studyjng the quality of the product after sterilization．RESULTS After the two conditions for the product sterilizationl 121℃ ，10rain and 105℃ ．30min。the content，degradation products，color。transmittance and other quality indicators have no significant diffefence， the parameter of 121℃ 。10min for sterilization can ensure product quality and reach the requirements of sterility assurance value by comprehensive comparison．C0NCLUsI|)N The parameter of l2l℃ ，10min can be used for Compound Amino Acid Injection (18AA)sterilization． KEY WORDS：Sterilization temperature；Compound Amino Acid Injection(1 8AA)；Stability 复方氨基酸注射液(18AA)以多种氨基酸为主要成分， 根据一定的模式和比率，加入不同的碳水化合物配制而成。 在临床应用于改善患者营养状况和提高危重病人的抢救成 功率。 复方氨基酸注射液(18AA)中含有的色氨酸、苯丙氨酸、 异亮氨酸等多种有效成分在高温灭菌过程中存在氧化分解 现象，灭菌温度越高、时间越长、分解越严重，直观表现在药 液变色，因此，现在国内各氨基酸注射液生产厂家多采用 105℃、30min的灭菌条件．但该灭菌条件的无菌保证值较 低。使氨基酸注射液在生产、灭菌及储存过程中要求较高，且 染菌风险大。为优化灭菌条件，提高产品无菌保证值，确保 复方氨基酸注射液(18AA)产品的质量，生产过程中在半成 齐鲁药事 ·Qilu Pharmaceutical Affairs 2010 Vo1．29，No．11 品残氧量控制在 5％以内的前提下，本文通过采取 105"(2、 30rain和 121℃、10rain两 个条件对 复方 氨 基酸 注射 液 (18AA)灭菌，对比灭菌后产品 F0值、氨基酸含量、降解杂 质、颜色、透光度等各质量指标，以考察复方氨基酸注射液 (18AA)在不同的灭菌条件下产品的稳定性，并确定该产品 的最终灭菌条件，结果确认 121℃、10min完全可作为复方氮 基酸注射液(18AA)的灭菌条件。 1 仪器 高效液相色谱仪，安捷伦 1200(美国)；大输液水浴式灭 菌柜，PSM(山东新华医疗器械厂)；紫外一可见分光光度计， UV一2550(日本 岛津公司)。 2 试验过程及结果 2．1灭菌温度改变前后对灭菌参数及生产工艺的影响 连 续生 产三批复方氨基酸注射液 (18AA)(批号：090701、 090702、090703)于 121℃、10min灭菌，记录灭菌参数，同法 记 录 10522(2 30min灭 菌 条件 三批 样 品 (批 号：090704、 090705、090706)的灭菌参数，对比两个温度条件下的灭菌参 数值，确定温度对 F0值的影响，灭菌参数见表 l、表 2所示。 袭 1 121℃ lOmin灭菌参数 分析结论：F0值作衡量灭菌效果的关键参数，是提供生 产工艺参数控制范围的主要依据之一，由试验统计数据可知 采用 10522、30min灭菌条件产品的R 值远远低于非无菌概 率值 lO～，即最终灭菌产品 F0值≥8的最低要求，只能采取 无菌灌装方式生产；121℃ lOmin灭菌，灭菌后的实际 Fo值 完全达到了过热灭菌 F0值≥12的要求，产品可采用最终灭 菌的方式进行生产，大大降低了生产控制的难度和产品无菌 指标控制风险。 2．2灭菌温度改变对复方氨基酸注射液(18AA)中各氨基酸 成分含量 的影响 。 2．2．1氨基酸含量检测色谱条件：色谱柱：氨基酸专用分析 柱，检测器：二极管阵列检测器。流动相：A液：按 1：9．5 (V／V)将 AceQ·Tag A浓液用水稀释即可，B液：色谱醇乙 腈，C液：高纯水，柱温：4522；检测波 长：248nm；进 样量： 1O L。 2．2．2衍生试剂 (2A)的配制 取出 AccQ·Tag试剂盒 中的 · 689 · 2A瓶，用 2B瓶中的溶液配制后即得 12mmo|·L。的 AccQ ·Fluor衍生试剂。 2．2．3氨基酸对照溶液的制备：按产品处方量称取相对应的 各种氨基酸对照品，用水溶解稀释制成供试品溶液的浓度作 为对照液(必要时可加热)，将烘箱预热至 5522；用清洁的移 液器移取 10／~L氨基酸对照溶液注入清洁的 6×50ram衍生 管底部；换_只清洁的微量移液管头，吸取 70／~L AccQ· Fluor硼酸盐缓冲液到衍生管中，涡旋混合I另换一只清洁的 微量移液管头吸取 2O L剐刚『i己好的 AccQ·Fluor衍生剂 (2A)，在涡旋状态下加到衍生管中。并保持涡旋混合 lO～ 15m在室温下放置 lmin；将衍生管用石蜡膜封口，放在 55℃ 烘箱内加热 lOmin；加热后取出．即可用于进样。 2．2．4供试溶液的制备；取连续三批(批号：090701、090702、 090703)复方氨基酸注射液(18AA)121℃、lOmin灭菌前后 样品，将药液稀释 100倍后按照对照品溶液的衍生方法进行 衍生，作为供试品溶液；同法制备 105℃ 30min灭菌条件三 批样品(批号 ：090704、090705、090706)的供试品溶液。 2．2．5检测：分别精 密吸取对照品溶液与供试品溶液各 lOllL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计 算各种氨基酸含量，对比 121℃、lOmin和 105℃、30rain灭菌 产品的各种氨基酸含量的差异性。 结果显示：采用 105℃、30min和 121℃、10min灭菌，产 品中的门冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸、酪氨酸等 6种成分含量均有下降趋势，其他氨基酸含量灭菌前后无明 显改变。将每个灭菌条件的三批产品中上述 6中氨基酸含 量下降数值取平均值，如表 3所示。 表3 不同灭菌条件下 6种氨基酸含量下降数值对比结果 分析结论：由对比数据可知使用 105"(2、30min灭菌条件 复方氨基酸注射液(18AA)中：门冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、组 氨酸、精氨酸、酪氨酸 6种成分含量下降数值要高于 12122、 10min灭菌产品中 6种成分的含量下降值。即使用 121℃、 lOmin灭菌条件可使上述 6种氨基酸成分降解减少，产品稳 定性较好，该现象可能是采用 121℃、10min灭菌条件产品总 体灭菌时问缩短引起。 2．3灭菌温度改变对氨基酸有关物质的影响 取 121℃、 lOmin灭菌前后的三批复方氨基酸注射液(18AA)(批号： 090701、090702、090703)样品．按照含量测定的色谱条件进 样检测，同法检测 105℃ 30min灭菌条件的三批样品(批号： 090704、090705、090706)，对比分析灭菌前后产品的色谱图 是否有新的杂质峰出现及 峰面积 的变化 ，090701、090704两 批产品灭菌前后的色谱图如图 1、2、3、4所示： · 691) · ． 歉意一 图 l 09070l批产 晶 井鲁药事 ·Qilu maceutical Affairs 2010 Vo1．29，No．J1 图 2 09070l批产品 12l℃、10min灭菌后色谱图 图3 090704批产品 105℃、30rain灭菌前色谱图 图 4 090704批产品 105"(7、30min灭菌后色谱图 分析结论：色谱图中各色潜峰的峰型和分离度良好，两 105"(2、30rain灭菌产品略高，综合考虑灭菌效果和产品质量 个条件灭菌前后产品检测出的色谱峰个数均为 37个，未有 任何新的色谱峰出现，总杂质峰面积无明显变化，由此可推 断 121℃、10rain和 105℃、30rain灭菌前后各氨基酸成分均 未发生降解，产生新的有关物质。 2．4灭菌温度改变对药液颜色、透光度、可见异物、无菌、热 原等参数的影响 取 121℃、10min灭菌前后的三批复方氨 基酸注射液(18AA)(批号：090701、090702、090703)样品，按 照复方氨基酸注射液(18AA)质量标准检测药液颜色、透光 度、无菌、热原、可见异物等质量指标，同法检测 1O5℃、 30min灭菌 条件 三批样 品 (批 号 ：090704、090705、090706)， 对比不同灭菌条件下产品的颜色及透光度变化趋势，检测结 果见表 4。 表 4 产品灭菌前后色氨酸含量测定结果 由检测结果可知各条件下样品可见异物、无菌、热原、药 液颜色等无 明显差别，l2l℃、10rain灭 菌产品透光度 比 等各方面因素，选择 121℃、10rain作为复方氨基酸注射液 (18AA)的灭菌条件是可行的。 3 讨论 3．1复方氨基酸注射液(18AA)中含有的多种有效成分在高 温灭菌过程中存在氧化分解现象，分解情况与灭菌温度、灭 菌时间有直接关系，现在国内各氨基酸注射液生产厂家多采 用 105"C、30min的灭菌条件，但该灭菌条件的无菌保证值较 低，使氨基酸注射液在生产、灭菌及储存过程中要求较高，且 染菌风险大。考察无菌保证值高的过热灭菌条件成为保证 产品质量的唯一途径 。 3．2氮气作为一种惰性气体 ，生产中充人能够置换药液和与 药液接触的容器空间的氧气，使氨基酸在灭菌及储存过程中 保持稳定，不易氧化分解。在生产过程中复方氨基酸注射液 (18AA)产品残氧量控制在 5％以内的前提下，Io5"C、30min 和 121℃、10min两个条件下灭菌前后产品氮基酸含量、降解 杂质、颜色、透光度等各质量指标无明显区别。 3．3对比数据显示：采用 121"C、10min灭菌产品的 Fn值≥ 12，可达到过热灭菌的要求，且各质量指标未发生较明显改 变，产品质量稳定。 3．4通过对比最终确定 121℃、10rain的灭菌条件既可有效 保证产品质量．又能使无菌保证值达到大于 lO 的要求，可 以作为复方氨基酸注射液(18AA)的灭菌条件。 一 三 疑 一 瀚 = 三 一 __ _ 1 ； _ _ - I ～ 娃 一