细胞因子与抑郁症发病机制研究进展

572 ·综 述· 细胞因子与抑郁症发病机制研究进展☆ 王东林“林文娟“ [关键词] 细胞因子 单胺类神经递质 HPA轴神经可塑 性抑郁症 抑郁症是日前危害人类健康的主要疾病之一，对其病凶机 制的探讨足达到有效治疗的必要途径。近几年来，研究热点逐 渐由神经递质和神经内分泌激素转向对细胞冈子的关注。抑郁 症的免疫异常自七十年代就有报道；九十年代以来，随着研究技 术的发展，发现抑郁症常有炎性分子增高，提示免疫激活。近年 来这方面的研究趋向于认为抑郁症的发生可能与免疫激活导致 细胞凶子分泌增多有关⋯。提出了抑郁症的“细胞因子假说”： 该假说强凋抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性障碍旧1。 细胞凶子是免疫细胞分泌的生物活性蛋白。它们充当细胞 之间的信息传递者，不仅协渊免疫反应，而且参与神经化学和神 经内分泌调节过程，已被看成神经调质。细胞因子包括白介素 (IT。)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、生长因子(GF)等几 类，根据它们在炎症反应中的不同作用又分为致炎性细胞因子 (如IL·l、IL一2、IL一6、IL一12、IFNd、IFNl、TNFa、TNFB等)和抗炎性 细胞因子(如IL4、IL．10、IL—13等)。致炎性细胞因子中的IL一1、 IL一6、TNF等是启动炎症反应的关键细胞因子，又称为前炎性细 胞因子。众多细胞因子在体内或相互协同、或相互拮抗，构成复 杂的细胞因子网络。 细胞因子假说起源于细胞因子与抑郁症关联的现象学。临 床发现，细胞因子疗法引起抑郁症。免疫激活性疾病伴随抑郁 症，抑郁症病人有细胞因子增高“；动物实验表明，细胞因子可 引起动物出现抑郁样病态行为，且可被抗抑郁药所逆转，而细胞 因子缺失或其受体缺失则产生抗抑郁作用。近年来，细胞因子 在抑郁症中的作用及其机制的研究有不少新进展，本文就这方 面的研究进行综述和。 l细胞因子作用于大脑的途径 细胞因子是亲水性大分子，不易透过血脑屏障(BBB)。但 外周细胞因子仍然可以通过一些特殊途径直接进入脑内，或间 接作用于大脑。最新研究表明，脑内自身即可产生细胞因子。 1．1直接途径直接途径包括被动扩散、主动转运、病理性渗 透141。被动扩散指细胞因子经脑窜周围器官(CVO)、下丘脑终 板血管区、正中隆突等BBB结构薄弱处进人大脑；主动转运指由 特定蛋白质将细胞因子转运人脑内，如IL一1d、IL一1B、IL一6、TN凡 是通过饱和转运机制转运的；病理性渗透见于BBB完整性受损 的情况下，如外伤、多发性硬化症、神经退行性疾病等。这种情 况下各种炎性细胞及其分泌的分子(包括细胞因子)直接渗入脑 内。透过BBB之后，细胞因子可与神经元及胶质细胞表面的细 胞因子受体结合而发挥作用”。。 1．2 间接途径 间接途径涉及血管内皮细胞、迷走神经等“。 n国家自然科学基金项目(编号：30670707) + 中国科学院心理研究所(北京100101) · 通讯作者(E—mail：linwj@psych．ac．cn) n中国科学院研究生院 IliLIfI细胞凶子可与脑血管内皮细胞膜上的细胞囚子受体结合并 诱导第二信使(如一氧化氮、前列腺素)活化，后者从内皮细胞逸 出并进入脑组织，对脑功能产生影响。在免疫组织内，细胞凶子 可间接地作用于迷走神经末梢，经其传人孤束核，将炎性信号传 人大脑。尽管在迷走神经末梢未找到细胞因子受体，但在其周 同的副神经节上发现密集的IL—l结合位点，这些副神经节与迷 走神经纤维有突触联系，推测副神经节可能在接受细胞因子作 用后激活迷走神经”。。 1．3脑内自我产生细胞因子过去认为脑是免疫豁免器官，但 近年来对神经胶质细胞的免疫学研究取得了很大进展。研究发 现。胶质细胞的激活可导致细胞因子的产生。“星形胶质细胞能 分泌II。一l、IL一3、lL一6、TN№等活性成分；而小胶质细胞已被汪明 与外周巨噬细胞一样起源于骨髓，功能上也与其十分相似，是前 炎性细胞因子在中枢的主要的贮藏所，在脑内充当抗原提呈细 胞“。所以，胶质细胞可被视为腩内特化的免疫细胞。在对各 种应激性刺激的反应中，小胶质细胞可释放IL．1、IL一6、IL一8、 TN凡和IFN．v等细胞因子，并参与有关疾病的认知和情感过程。 研究表明多数细胞凶子可在脑内合成和释放，在cVo、下丘脑、 前脑、小脑、基底节及脑干神经核等脑区有细胞因子产生，并在 许多脑区发现有细胞因子受体。⋯。Quan等‘”。给大鼠施用炎性 刺激剂脂多糖(LPs)能诱导垂体和cV0产牛IL．1B的信使核糖 核酸(mRNA)。大剂量LPs注射可使脑中产生IL—lB且多集聚 于神经胶质。Borsody等“。运用IL—l受体拮抗剂脑内注射的方 法证明了细胞因子的脑内作用。C础等。2’发现小鼠实验性脑 梗死后出现的快感丧失等抑郁症状可被IL一1受体拮抗剂治疗而 恢复，提示小鼠脑梗死后出现的抑郁是由IL．1的脑内作用所致。 2细胞因子对单胺类神经递质的作用 单胺类神经递质作用的低下被认为是抑郁症发病的重要机 制之一。有证据显示，细胞因子可通过影响突触内单胺递质的 浓度及更新、或影响单胺受体的数量及功能、或作用于单胺转运 体而引起单胺递质功能下降。 2．1细胞因子对5-羟色胺(5-HT)和儿苯酚胺ICA)的作用 Kamata等““报告脑室内注射IFNd降低大鼠额叶皮质、中脑和 纹状体5-HT含量。DeLaGaⅡa等”4o脑室内注射IFNd后发现 大鼠前额叶皮质5一羟基吲哚乙酸与5-HT比率升高。研究发现， IL-1、IL·2、IL一6、IFN等细胞因子可激活吲哚胺2。3．双加氧酶 (IDO)，该酶分解5一HT的前体色氨酸(TRP)，降低下RP的血浓 度，使合成5一HT的原料减少，导致脑内5．HT含量下降”3。Ca- puron等““发现，接受IL一2或IFNd治疗后病人出现抑郁症状的 严重程度与其血浆TRP浓度下降的程度呈正相关，提示细胞因 子可通过激活ID0导致TRP分解、5．HT合成减少而促成抑郁症 的发生。被细胞因子激活的ID0还作用于犬尿氮酸通路，使3一 羟犬尿氨酸(3-0HKyn)及喹啉酸(QA)等代谢产物生成过 多¨71。3一OHKyn又使反应性氧化物(R0s)生成增多，ROS能提 高单胺氧化酶的活性，导致5·HT和cA浓度下降。 2．2细胞因子对单胺受体的作用细胞因子激活ID0使3．0H Kyn生成增多，导致ROs生成增多，后者诱导神经细胞膜的粘性 改变，对5-HT受体和cA受体的密度或功能产生负面影响，故 ID0是细胞因子与抑郁症神经化学改变的连接点”“。细胞因子 通过它不仅影响5一HT受体功能，也影响cA受体功能。Abe等 发现，IFNd可影响大鼠脑内突触后5一HT受体数目和敏感性”⋯。 2．3 细胞因子对5·HT转运体的作用细胞网子可作用于5一 IIT转运体(5一HrI’I')影响5一lIT再摄取。IL—l能活化5一H，ITI’、加速 5一HT再摄取、降低突触部位5一HT浓度。Tsao等”报告，抑匍；症 万方数据 病人IL．1B、IL．6、lFNl，TN№及5一H1’r的mRNA的表达显著高 于健康对照组，在使用抗抑郁药氟西汀治疗后，高表达的IF№ 和5．H1Tr的mRNA水平下降。此外还发现5一H’rr和细胞因子 mRNA表达呈正相关，且它们的水平受5一H下r抑制剂长程治疗 所影响。 3细胞因子对HPA轴的作用 细胞因子对下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴的激活可能是 其引起抑郁症的另一途径。细胞因子不但能强效地激活HPA 轴，而且阻碍皮质激素对HPA轴的负反馈，造成HPA轴持久的 活动过度。 3．1细胞因子对HPA轴的激活作用许多研究发现细胞因子 能强效地激活HPA轴，如IL一1可使小鼠和大鼠促肾上腺皮质激 素(AcTH)和皮质激素(Cs)升高；重性抑郁症病人lL—lB产量与 地塞米松抑制试验之后cS水平显著正相关，提示IL—lB对HPA 轴功能亢进的作用。wang等Ⅲo用抗IL-6抗体治疗及在IL一6基 因敲除的小鼠身上所做的研究都表明IL一6参与了LPs所引起的 小鼠血浆AcTH和Cs增高。依据不同的生理状况，IL．6可通过 下丘脑、垂体和。肾上腺皮质几个途径激活HPA轴。 3．2细胞因子对HPA轴负反馈的损害研究表明，细胞因子 可诱导下丘脑、垂体等脑区的cs受体功能改变，导致下丘脑，垂 体对Cs升高失去敏感，造成负反馈功能受损。具体而言，细胞 因子激活ID0后大量生成的QA可强效地激活N一甲基D一天冬氨 酸(NMDA)受体，引起CS受体丧失，从而削弱Cs对HPA轴的负 反馈作用⋯·。已发现前炎性细胞因子及其信号通路，包括丝裂 原激活的蛋白激酶(MAPK)、核因子一KB、信号变换器和转录催化 因子、环加氧酶等都能够损伤糖皮质激素受体(GR)功能。GR 功能受损后对cS的反应下降，导致炎性反应得不到抑制、促皮 质激素释放激素(cRH)和交感神经系统活动过度。引起相应疾 病和行为改变““。 4细胞因子对神经可塑性的影响 除了对单胺递质和HPA轴的作用外，细胞因子促成抑郁还 可能是通过损伤情绪中枢的神经可塑性而达到的。已发现细胞 因子可通过以下几种途径引起神经可塑性变化：①5一HT— MAPK／cREB—BDNF途径；②凋亡／氧化／兴奋性毒性途径；③通 过cs对神经元产生直接伤害。 4．1 5-HT—MAPK／CREB—BDNF途径在正常情况下，5一HT 通过MAPK通路及其下游的cAMP反应元件结合蛋白(cREB) 对脑源性神经营养因子(BDNF)等产生促进作用，参与调节神经 可靼性和心境状态。在细胞因子增多的情况下，被激活的cRH 和ID0抑制5一HT功能，经由MAPK／cREB途径对BDNF等产生 间接抑制效应。有研究发现IL一1B影响三条MAPK通路p38、 ERK和JNK的中枢信号作用的表达国o。同样，细胞因子的长时 程增强作用、神经退化作用，似乎都与JNK和ERK信号通路有 关⋯’。有研究报道，抑郁自杀病人的前额叶和海马的pERKl／2、 ERKl／2、ERKl／2mRNA显著降低；用氯氮平导致抑郁的大鼠其 脑内的ERK信号通路受损ⅢJ。 4．2凋亡／氧化／兴奋性毒性途径有些细胞因子如TNFa可作 用于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶相关通路诱导细胞凋 亡∞。。有些可通过激活神经炎性级联反应(包括小胶质细胞释 放氧化物等)，对神经元产生有害作用。IF№及u)s可引起胶质 细胞释放自由基促进氧化性损伤Ⅲ1。细胞因子激活ID0引起3· 0HKyn和QA生成增多，而3-0HKyn使ROS大量形成。导致氧 化应激；QA则引起海马NMDA受体的过度兴奋，导致神经元凋 亡和海马萎缩。 573 4．3通过cS对神经元的直接伤害前文已述，细胞因子可引 起cs升高。而海马的cs受体密集．cs妨碍葡萄糖向海马神经 元内转运，导致神经元能量障碍；Cs也使胞内游离钙升高，因而 直接损害神经元或增加其对损伤的易感性；cs还通过兴奋性毒 性过程(包括NMDA及0【一氨基3·羟基5．甲基4．异唑丙酸型谷氨 酸受体的提高)加重这种易感性。此外，cs过高会降低氧化酶 功能，促成自由基积聚，这种作用导致海马神经元死亡或锥体细 胞树突分枝退化““，这两种情况都会导致病人海马萎缩，出现抑 郁症状。 5小结与展望 关于细胞因子在脑部活动的最新研究，提供了一些关于抑 郁症病因学的线索。饱受折磨的病人埋怨的那些由各种感染、 自身免疫疾病和肿瘤等引起的或治疗引起的精神痛苦，可能是 由于细胞因子在脑部作用所致。大量证据显示细胞因子具有导 致抑郁的作用，主要是通过作用于大脑，造成单胺类神经递质、 HPA轴及神经可塑性改变，从而引起抑郁症的发生。 抑郁症的病因机制非常复杂，其生物学异常涉及体内多个 系统，仅从某一方面进行研究往往不能得到对整体现象的圆满 解释，也不能完整地阐明其发病机制。与抑郁症关联的神经、免 疫、内分泌三大系统不仅各自具有复杂的生物分子网络、自身调 节和自我反馈功能，而且彼此之间借助于神经递质、细胞因子和 内分泌激素而联结成更复杂、更庞大的网络，在更高层次上相互 作用、相互制约。这三个系统之间平衡的破坏或任何一个系统 内部环节的异常都可能导致抑郁症。而既往仅围绕神经递质和 神经内分泌来研究，基本未考虑免疫系统参与其中的可能性。 所以，细胞因子假说是对抑郁症原有假说的重要补充和进一步 完善，为探讨抑郁症的病因机制提供了更广的思路。 细胞因子致抑郁作用机制的许多细节尚需在多个水平上进 行系统和坚实的论证，需要对患抑郁症时细胞因子网络的复杂 变化及其对抑郁症的多重效应进行深入研究。在基础研究水平 上，需要从单一抗细胞因子试验转向联合抗细胞因子试验，再转 向阻断某些胞内信号转导通路和调节细胞因子失衡的研究，等 等。在临床研究水平上，需要对细胞因子增多的重性抑郁症病 人收集更多的证据，并将动物实验的研究结果逐步应用到人类。 细胞因子与抑郁症不同亚型的关系是一个必须解决的重要问 。弄清这个问题有助于澄清细胞因子在抑郁症发病机制中的 地位。重性抑郁症细胞因子增高原因不明，考虑到慢性应激可 促成抑郁，故细胞因子是否在慢性应激和抑郁症之间起中介作 用是一个值得研究的课题，应激与细胞因子的交互增敏作用也 是一个值得研究的课题。另外，细胞因子与难治性抑郁症的关 系对临床治疗有特别意义。勰J，值得展开进一步研究。可以预期， 有关细胞因子与抑郁症发病机制的研究如有突破性进展，将会 为抑郁症病因学带来重要发现．也会给抑郁症更完善的分类学 和更有效的治疗学带来新的希望。 参考文献 1 DunnAJ，SwiergielAH，BeaurepaireRD．C”okine8粕mediato礴of depression：Whatcanwele锄f南manimalstudies?Neumscience＆ BiobehavioralReviews．2005，29(4—5)：891． 2 IrwinMR，MillerAH．Depressivedisoldersandimmunity：20ye嬲of prog陀ss明ddiscovery．Brain，Behavior，锄dImmunity，2007，2l (4)：374。 3 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R749．4；R392；R395．2(收稿日期：2007一02—11) 【文献标识码】A (责任编辑：曹莉萍) 啮齿类脑缺血动物模型的研究进展☆ 林竹贞“皮荣标。 [关键词】 脑缺血模型线栓法影响因素 缺血性脑血管病是发病率和致残率较高的疾病。研究脑缺 血损伤机制和筛选抗脑缺血药物也一直是神经病学领域的热 点，制作动物以模拟人类脑缺血损伤是该领域研究十分重要的 环节。脑缺血主要分为全脑缺血和局灶性脑缺血。在缺血性卒 中的发病机制、治疗药物的研究中，动物实验发挥了其它研究方 法不可替代的作用。目前可供选择的动物有啮齿类和猴、狗等 动物⋯。因啮齿类的脑体积大小适中，在生理、病理和免疫组化 及分子生物学的研究中非常适合，而且价廉、易得，是目前最常 用的制作脑缺血模型的动物。本文从啮齿类脑缺血模型的研究 进展作一综述，并着重比较了各种模型的优缺点和影响模型成 功率的共同因素，特别是对线栓法模型的影响因素及其改良方 法做了重点论述。 1一脑缺血模型制备 I．I全脑缺血模型制备方法 全脑缺血模型是完全阻断或骤 然降低大脑的血流，造成全脑或前脑缺血。近年来利用啮齿类 动物复制全脑缺血模型，在缺血性脑损伤的研究中较为广泛。 1．1．1沙土鼠全脑缺血模型 利用沙土鼠缺乏willis环的解剖 特性，结扎双侧颈总动脉(commoncarotidartery，CCA)即可造成 全脑缺血模璎，开放后即可方便地恢复血流。缺点是动物生理 指标监测困难。 1．1．2大鼠四血管阻断法第l天烧灼双侧椎动脉，第2天结 扎双侧ccA。本法造成前脑完全性脑缺血并可进行再灌注，较 好地模拟临床上因低血压等造成全脑缺血性。缺点是腹背侧双 重入路，动物死亡率较高(30％一50％)。张华【21认为有效寻找 翼突孑L可减少出血，造模成功率达57．7％。 国家自然科学基金(编号：3惝47)和广东省自然科学基金 (编号：043003lO)资助 中山大学药学院(广州510080) 通讯作者(E—mail：pirb@majl．sysu．edu．cn) 广州医学院护理学院 万方数据 细胞因子与抑郁症发病机制研究进展 作者： 王东林， 林文娟 作者单位： 王东林(中国科学院心理研究所,北京,100101;中国科学院研究生院)， 林文娟(中国科学院 心理研究所,北京,100101) 刊名： 中国神经精神疾病杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NERVOUS AND MENTAL DISEASES 年，卷(期)： 2007,33(9) 被引用次数： 15次 参考文献(28条) 1.Irwin MR;Miller AH Depressive disorders and immunity:20 years of progress and discovery[外文期刊] 2007(04) 2.Tsao CW;Lin YS;Chen CC Cytokines and serotonin transporter in patients with major depression[外文 期刊] 2006(05) 3.Abe S;Hori T;Suzuki T Effects of chronic administration of interferon alpha A/D on serotonergic receptors in rat brain[外文期刊] 1999(03) 4.Wichers M;Maes M The role of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-alpha-induced depression 2004(01) 5.Capuron L;Ravaud A;Neveu PJ Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy[外文期刊] 2002(05) 6.Watkins LR;Hutchinson MR;Ledeboer A Glia as the "bad guys":Implications for improving clinical pain control and the clinical utility of opioids[外文期刊] 2007(02) 7.杨宏宇;林文娟 白细胞介素-1在病态行为中的作用及机制[期刊]-心理科学进展 2004(02) 8.Utsuyama M;Hirokawa K Differential 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