脑缺血_再灌注损伤的研究进展

脑缺血 - 再灌注损伤的研究进展 马 艳 春 (北京康复中心神经内科 ,北京 100041) [关键词 ]缺血 - 再灌注损伤 ;脑梗塞 　　[中图分类号 ] R743. 32 　[文献标识码 ] A 　[论文编号 ] 100420951 (2008) 0420457202 　　缺血 - 再灌注损伤是指各种原因造成的组织血 液灌流量减少使细胞发生缺血性损伤的组织恢复血 液再灌注后 ,部分细胞功能代谢障碍及结构破坏反 而加重的现象。脑是一个对缺氧最敏感的器官 ,一 旦脑部血流下降至每分钟 20 ml/ 100g 以下时 ,脑细 胞将会丧失其正常的功能 ,当少于每分钟 10 ml/ 100g 时 ,细胞膜结构将会被破坏而失去完整性 ,细 胞内外环境将失去平衡 ,最后导致细胞死亡。脑缺 血 - 再灌注后会引发一系列病理生理变化 ,近年的 研究也越来越关注其对脑功能的影响 ,目的在于探 讨解决缺血 - 再灌注引起进一步脑损伤的问题 ,以 探讨新的治疗途径及发现更加有效的保护脑神经细 胞的药物。本文复习此类文献 ,对缺血 - 再灌注脑 损伤可能的病理生理作一综述。 1 　能量供应不足时的影响 细胞酸化和钠离子超载。当脑血管局部梗塞致 使血流受阻造成缺氧 ,在氧气供应不足情况下 ,A TP 生成匮乏 ,并且在 3～4 min 内细胞仅存的 A TP 也 将消耗殆尽。此时 ,首先被影响的是进出细胞膜上 钠钾 A TP 酶 (3Na + / 2 K+ t ransport pump) 的 Na + / K+离子 , 形成细胞外 K+浓度增加而诱发神经细胞 去极化 ,同时细胞内 Na + 浓度亦增加 ,在这个时候 细胞将胞内过多的离子排出 ,因为 A TP 不足 ,细胞 于是利用厌氧醣解路径产生乳酸 ,再转换成丙酮酸 以提供细胞产生所需的能量。有研究报道指出 ,星 状细胞可以利用葡萄糖产生丙酮酸转换成嗜氧醣解 路径 ,提供神经细胞行厌氧路径产生 A TP。虽然细 胞可以利用嗜氧醣解路径提供暂时能量来源 ,但是 同时也会造成乳酸、CO2及氨的积蓄在细胞内形成 p H 值下降 ,细胞因而可能产生酸中毒 ,如此会活化 Na + / H + 交换 和 H + / HCO -3 交换 ,结果 H + 被排出 细胞外而 Na + / HCO -3 进入细胞内 ,当钠钾 A TP 酶 和 Na + / H + 交换失去正常生理功能时 ,会造成细胞 质中过多的 Na +堆积 ,而造成 Na + 超载。 钙离子超载。当脑部缺氧并且不足以产生足够 的 A TP 供细胞利用时 ,造成细胞膜上能量依赖泵的 动态平衡被破坏形成细胞外 K+ 浓度病理性的增 加 ,于是诱发突触前神经细胞轴突去极化 ,一些神经 传递物被释放出来 ,特别是麸胺酸 ,麸胺酸可以活化 红藻氨酸 (AMPA) 受体 ,活化的 AMPA 受体同时会 活化 N - 甲基 - D - 门冬氨酸受体加强对麸胺酸的 反应。当 AMPA 受体和 NMDA 受体同时被活化 时 ,会促使邻近于 AMPA 受体的钠钾 A TP 酶不断 排出 K+ ,而 Na + / H +进入细胞内 ,细胞外高浓度的 K+又诱发其它的神经细胞去极化。另一方面 ,NM2 DA 受体的活化也会促使邻近的 3Na + Ca2 + / K+ 交 换将 K+ 排出 ,同时 Na + / Ca2 + 进入细胞内。去极 化产生的动作电位会将细胞膜面的离子通道打 开 ,可使 Ca2 +进入细胞内。此时细胞质内高浓度的 Ca2 +会再度活化细胞内储存 Ca2 + 的内质网表面的 IP3 及 RyR3 两个受体 ,致使胞器储存的 Ca2 + 释出 到细胞质中 ,最后造成 Ca2 + 超载。Ca2 + 为一个二级 讯号分子 ,因突触前神经细胞轴突去极化而造成 Ca2 +堆积在细胞质中时 ,此时会活化钙依赖型酵素 的产生 ,最终形成神经损害。 2 　蛋白质降解 蛋白质的生成是细胞活力的依存来源 ,当脑部 局部缺血 - 再灌流时 ,细胞质中 Ca2 + 超载会活化蛋 白酶 ,其中以钙蛋白酶 (calpain) 为蛋白质分解的关 键酵素扮演着造成神经损伤的角色。被活化的 cal2 pain 起蛋白分解作用 ,造成细胞骨架α- 胞衬蛋白 和转译作用中的亚单位被分解 ,因此增加细胞死亡 的机会。 3 　自由基及氧化伤害 具有攻击性能损伤细胞的自由基如下 : O2 - 、 H2O2 、OH - 、NO 及 ONOO - ,当脑部发生缺血 - 再 灌注时 ,自由基会使血管内皮细胞的完整性遭破坏 , 造成通透性增加 ,而导致脑水肿的发生 ,同时细胞核 中的 DNA 会被自由基攻击造成氧化伤害 ,甚至细 胞死亡。 4 　炎症反应 有研究发现在缺血 - 再灌注脑损伤的 3 h 内会 进行炎症反应。炎症反应会造成梗塞核心区周围区 域神经细胞损伤加大 ,此亦即谓缺血 - 再灌注后的 二次损伤。脑部缺血损伤所导致的炎症反应范畴很 大 ,总结说明如下。 754内蒙古医学杂志 Inner Mongolia Med J 2008 年第 40 卷第 4 期 脂质氧化作用。可以经 IL - 1β、TNF -α诱发 PLA2 及环氧化酶活化表现而导致 ; 另外 Ca2 + 超载 亦可活化 PLA2 和 PLC 促进 AA 产生而诱发炎症 反应。 炎症细胞的免疫反应。主要包括 :周边血液细 胞免疫反应、脑部炎症细胞的免疫反应、细胞激素诱 发的免疫反应。脑部发生缺血 - 再灌注时 ,会使周 围血液中的嗜中性粒细胞和吞噬白细胞汇集至损伤 区域 ,经滚动、附着进入梗塞区域起吞噬作用。周边 血液中嗜中性粒细胞和吞噬白细胞经微循环黏附、 聚集于大脑血管内皮上 ,会加剧脑细胞缺血 ,因而使 梗塞面积逐渐扩大 ,导致第 2 次的神经损伤 ;而脑部 负责运送神经所需的养分的细胞 ,当脑部发生缺血 损伤时 ,周边血液中的嗜中性粒细胞和吞噬白细胞 所释出的 IL - 6、IL - 8 将小胶质细胞活化成阿米 巴样 ,最后形成具有吞噬能力的活化的小胶质细胞 , 并且释放的 IL - 1β、TNF -α会加剧脑缺血区的损 伤。已有研究表明 , IL - 1β表现与急、慢性神经损 伤有关 , TNF -α的生物活性与 IL - 1β非常相似 , 其可以促进趋化性物质释放 ,并增加内皮细胞黏附 因子的表现 ,同时也会增加 IL - 6 产生 ; IL - 6 可以 加剧中性粒细胞被吸引至受伤部位 ,并改变内皮细 胞的通透性。脑缺血时活化炎症细胞可以相互作用 使邻近的细胞也参与炎症反应 ;有研究发现 IL - 1β、TNF -αmRNA 表现降低 ,可以减少炎症细胞的 聚集和改善脑部微循环。 5 　细胞凋亡 有研究表明 , IL - 1β、TNF -α除了调控炎症反 应外 ,还参与细胞慢性死亡 ; IL - 1β、TNF -α表面 的单克隆抗体会与靶细胞上的受体结合 ,形成 IL - 1β/ TNF - α、TRDD、FADD、RIP、TRAF2 复合体 , 将信号往下传递 ,通过两个路径执行细胞死亡。 综上所述 ,脑缺血 - 再灌注损伤的病理生理变 化相当复杂 ,它涉及了脑梗塞的发生机制并直接影 响到了疾病的预后。缺血造成了脑组织的损伤 ,再 灌注更使可逆性缺血损伤加重 ,并通过各种反应将 可逆性损伤转化为不可逆性损伤。通过探索缺血 - 再灌注损伤的机制 ,争取做到既在脑梗塞早期尽早 恢复血流供应 ,又要减轻或防止再灌注损伤的发生 , 是当前脑梗塞治疗中急需解决的重要课题 ,才能更 加有效降低脑梗塞的致残率及致死率。 [参 考 文 献 ] [1 ] 　陶根鱼 ,潘龙. 临床脑血管病[ M ] . 西安 :陕西科学技术出版社 , 1996 :1 - 23. 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