L—肉毒碱盐酸盐的合成

史 医药工业杂志 Chinese Jo．rnM ol Pharmaceuticals 1992 z3(2) -5s 燥。将沉淀研成粉末，用氯仿浸提，过滤，蒸 除氯仿，残留物用甲醇洗出，再用热水洗涤， 离心，干燥，便得胆红素精品为橙黄色或棕 色。经山东省药品检定所鉴 定，产品符合质 量标准规 定，按胆汁计算，收率约 0．015 ， [1991年 3月 越 日收稿] 肉毒破 ，盐 萋盘 ，含 ，铤 画支肉盗 药-~ 七 L一肉毒碱盐酸盐的合成△ SYNTHESIS OF L—CAlINITDiE 兰 — 垄些登／起京 (第二军甚大学中西药坼究室， Li Quan ，ZHANG Huan。Qiang，ZHAO Jin—Pu，Li Waa-Hai (Research Lab of Natural＆Sy~thetlc Drugs．Sevond Military Magical Univ~rslty．Shanghai 200~37) 肉毒碱 (carnitine 1)，化学名 为 羟 基一垂_三甲铵丁酸内盐，药用为其 盐 酸盐(1· HC1)，是有广泛生理活性的一种 氨 基酸 内 盐，具有促进消化液分泌，增强消化酶活性 和调整胃肠功能等作用“ 。但在自然界存在 的为L一型 (L一1)，它是人体所必需的营养物 质 。Fritz等的研究表明，DL-I的生理活 性大致为 L一1的一半 ，而 D一1不仅没有作 用，在有些代谢过程中还是 L一1碱的竞 争 性 抑制剂 L-_1在临床上用于治疗心力衰竭、缺 血性心肌病和心律失常等症“】，另外 I—l还 A Hj H — cH ( _ CH3)3~"I-IC1 可增强运动员的耐力。八十年代在国外已作 为商品上市 1的台成方法如按起蛹原料归纳，大致可 分两类：(A)以具环氧氯丙烷为代表“ ，经胺 化、腈化和水解而得。(B)以乙酰乙酸乙酯为 代表 ，经溴化、还原和胺化，再用离子交换 树脂除去漠离子，最后成为盐酸盐。作者参 考文献用A法合成了肉毒碱(1)，并以左旋乙 酰谷氨酸为拆分剂拆分得 I一1，还从B法合 成了 1 OH OH [(cH3)3十ⅣcH HcH2cI]cl一 ! [(cfb 齑c珏 HcH2cN]cr． 2 3 OH OH [(cH3)3责cH HcH2c。NH妇cI一兰!!坚 C(CHs)3击cH HcH2( ()。H]c1— 4 l 。c n c。。 ns [c cn n cooc n ] c n cn c。o如ns N 。 aB ． H ~c n ncH2COOC~HS 6 H S 6 OH [( ) 十NcH ncH ∞ 蝴 cl一 l 该谋题为上海市科学技术发展基金资助项目． 维普资讯 http://www.cqvip.com 实验部分 — ~ — — — Wu, — Chinese Journal of — Pharmaceuticals 19 ! !)． 路线A 氯化3_氯一}羟基丙基三甲基铵 <2)和氯化 氰基一2_羟基丙基三甲基铵4a) 按文献 [7]台成，收率分别为 72字矗和 73％。 氯化3一氨基甲酰一2_羟基丙基三 甲基 镀 (4) 取3 15g(0．084too1)置 G00 ml圆底烧 瓶中，加入浓盐酸 ml，室温(14~25℃)放 置 46 hc将反应液冷至 0~C左右，加入异丙 醇 130ml和丙酮 120ml，冷至有白色 固体 析出，过滤，用甲醇重结晶，得 4 12．8g，收翠 为 77．5 ，rap2 06~207。C(文献 ：206℃)。 盐酸肉毒碱(1) 取 4 3．9g(0．02mot)置 100ml圆底烧 瓶中，加入含有 8．6 g(0．068 too1)草酸的水 溶液 24ml，回流 6h，放冷，滤除草酸及革酸 铵，用适量冰水洗涤数玲。滤液减压蒸干，加 入异丙醇加热溶解，热滤，放冷，析出结晶，过 滤，用异丙醇重结晶，得 l 2．8g，收率71．4字刍， mp 195。C(分解)(文献” ：196。C)。 路线 B：化合协 5基本按文献 。 进行， 分步收率见反应式箭头下 化台物 1、3和 4的元素 (c，H，N) 实测值与计算值偏差均在 0．3字刍以下，IR与 结构相符 L一氯化 氰基一叠_羟基丙基三甲基铵(L 一 3) 取 3 66．8g溶于无离子水 1800ml中，通 过体积为 1400~1600 ml碱性阴离子交换树 脂柱，用无离子水洗脱。在洗脱液中加入 L 乙酰谷氨酸适量，减压蒸干后加入适量甲醇 溶解，置一4～ 一5。c条件下2 0h，即有其非 对映体 L一乙酰谷氨酸盐析出。过滤，将母液 减压蒸干，再加适量水溶解，加入盐酸 16ml 使拆分剂 L一乙酰谷氨酸析出，过滤，将母液 蒸干，加入适量甲醇使溶，放冷，析出白色结 晶，过滤得粗品，再用甲醇重结晶，得 L一3 22 g，收率 32．9％ mp 247~248。C(文献“”： 248～249。c)。 [口]智一26．1。c(文 献 Ⅱ¨ ：一 26．5。)。元素分析(c H sclN。0) 氯化 L-3-氨基甲酰一2一羟基丙基三甲基 铵(t,-O 取 L__3 35．8g参照上文 4的制备操作， 得 L 28g，收率 76．4弦。mp 243~244。C (文献 】：244℃)，[口]留一17．2。(文献 ： 一 17．4。)。元素分析(c H CIN。O ) I，_盐酸肉毒碱6,-1) 取 L-4 ll，7g参照上文 1的制备操作， 过滤得粗品后，再用无水 乙醇重结晶，得 L—i 8．5g，收率72．6％，rapl36～l38oct文献 ”： 136~137℃)， [a] 一23．5。，(文 献 [93 — 23．8。) 元素分析( HteCINOa) L一3、L一4、L-l的c、H、N实恻值与计算 值偏羞小于 0．3 ，红外光谱与结构相等。测 定 L_暑、L-4、L-1比旋度时，浓度为 10％鲍 水蒋液。 参 考 文 献 【1]陈新谦等：新编药物学 ，1985，426贾，人民卫生出版 社，北京 [2]Borum PR ct al：J Am Coil Nutr 1986,5：177 [8]Fr1tz et al：J Biol Chem 1965，240：2188 [4]Kaiser E et al：Carn~ine Its Ro]e in Lu and H eart Disorders, 1687． p136，K~rger ISabel [6](us 1664~M35788)；CA 196毛 61： 5760c [6](Alo FD et al：Farmac~ (so1) 1964 19：5。)； CA 1966．60： 1077嘻 【T](日本空开特许 62—5171)；CA 1969， 59： 6乱 [8]Brlt 1966 1075~62；(cA 1966，64：19701) [9]Brit 1966，1075564；(CA 1969：65：7970c) [io]~-lamel JF：Bull Soc Chim 1921 29：390； (CA 1921，15：a467) [11]Bfh 1966，1126694；(CA 1967，67：64702w) [1690年 儿 月 26日收稿，1991年 7月 29日修回] 《化学世界’征订启事 塞毫舂 拿 替酱蓑兰酱善 慧 盎 馏 矗 盍南差暮 季 篱 噩显 薯毒 孚 鬻磊裴 绸码：290020，电话：~371245． 维普资讯 http://www.cqvip.com