苯丙酮尿症PKU－[实用内科学].陈灏珠&林果为.(第13版)

第十章高氨基酸尿症 第十章 高氨基酸尿症 氨基酸是组织蛋白的主要成分，在人体 20 余种氨基 酸中，据其能否自身合成，将其分为必需和非必需氨基酸 两大类，前者为异亮、亮、赖、蛋、苯丙、苏、色和缴氨酸。 氨基酸来源有内源性和外源性，后者通过摄入食物中获 取，前者部分在体内(主要在肝)合成，另一部分则由组织 蛋白分解而来。正常尿中出现微少量氨基酸属正常现 象，约相当于尿中总氮排出量的 2%~3%。 经肾小球滤 过的氨基酸约不足 5%不能由近曲肾小管重吸收而随尿 排出 。 高氨基酸尿症(hyperaminoaciduria) 的发病机制大 致有以下几种 z①肾前性氨基酸尿:由于某个或某些氨基 酸代谢有关的基因发生突变，引起某些环节代谢酶的活 性发生缺陷或完全丧失，阻断代谢过程所致。 血中某个 氨基酸浓度过高，其滤过的浓度超过肾小管重吸收能力; ②竞争性氨基酸尿:某一种氨基酸浓度升高，进而与其他 氨基酸竞争同一载体，进而导致多种氨基酸尿;③转运载 体的改变:由于肾氨基酸载体功能异常而不能有效转运; ④基质转移的抑制，指能量与转运载体的藕联发生障碍。 后三者属肾性氨基酸尿。 氨基酸尿症可分为遗传性和获得性两大类，此两 类疾病均较罕见。其中较为多见的苯丙酣尿症的发病 率为 1/17 000 ~ 1/ 10 000. 高肮氨酸尿症的发病率为 1/300 OOO~ 1/200 000 等。 【临床表现】 氨基酸代谢病的临床表现因类型不同而异。 轻症 者可无症状。年幼起病者多数有消化系和神经系症状 如:拒食、呕吐、嗜睡、抽捕或惊厥等，稍年长者常可出现 大脑发育障碍、智力减退、痴呆等。 重症者出生后可迅速 死亡。 有些代谢障碍可有较特征性表现，此有助于诊断，如 枫糖尿症患者的尿中有焦糖样气味;尿黑酸尿症患者的 尿液在空气中放置片刻即转变成棕黑色P 白化病患者的 头发及皮肤因黑色素合成障碍而致白色等。 杨叶虹沈稚舟 尿液中可检出某种氨基酸或代谢中间物排泄增多: 由于氨基酸代谢某些代谢环节障碍致代谢链阻断，引起 该环节的前一中间代谢产物浓度显著增高，遂致其血浓 度上升及尿液中排泄量增加。此种异常可由实验室检查 测得。如苯丙自同尿症，其苯丙氨酸是化酶活性因基因异 常而致缺如或明显减少，从而使苯丙氨酸分解代谢受阻， 遂致高苯丙氨酸血症及苯丙酣尿。 【诊断与治疗】 氨基酸代谢病的诊断，一般据其临床表现做出疑诊， 再需实验室检查方可得以诊断。 由于检测尿中和血中有 关氨基酸及特有的中间代谢产物多需特殊设备和要求， 故确诊常有一定困难6 检测组织细胞(如肝细胞、红细胞 及臼细胞等)内的有关氨基酸代谢酶的活性则可确诊。 至于病因诊断则需应用基因克隆技术。 部分氨基酸代谢病应争取在胎儿期或出生后通过筛 选尽早获得诊断，以便早期接受合理治疗，防止其发展。 【治疗】 遗传性氨基酸代谢病目前尚缺乏有效的病因治疗。 所能推荐的临床治疗多仅限于对症处理及通过调整饮 食中蛋白质含量、限制摄取与相关酶缺陷有关的氨基 酸，以期缓解病情，改善症状。常见的并发症有:酣症酸 中毒、低血糖症、辅酶缺乏(维生素忌、维生素 ~2 等) 症等。 附:苯丙酬尿症 苯丙嗣尿症 (phenylketonuria. PKU)是高氨基酸尿 症中最为常发者，在该类疾病中具有一定代表性。 【概述】 苯丙嗣尿症是高苯丙氨酸血症( hyperphenylalanine- 1107 第十四篇代谢性疾病 mia , HPA) 中的一种最常见类型。高苯丙氨酸血症为 常染色体隐性遗传病，其生化缺陷为苯丙氨酸务化酶 缺陷或苯丙氨酸发化酶的辅酶四氢生物蝶吟缺陷。高 苯丙氨酸血症大致可分为 7 种类型，计有:① I 型:又 称经典的苯丙嗣尿症 (classic phenylketonuria) ， 约占该 组的 70%~90%; ② E 型 z 又称良性或轻型 HPA，血中 苯丙氨酸浓度轻度升高，一过性苯丙嗣尿，一般无需治 疗;③皿型:一过性 HPA，见于新生儿，长大后多自行恢 复正常;④凹型 2 因二氢蝶咬还厉、酶缺陷引起四氢生物 蝶吟(苯丙氨酸雍化酶辅酶)合成不足所致;⑤V 型:因 鸟等三磷酸环水解酶的遗传性缺陷引起四氢生物垛吟 合成不足所致 ;@VI 型:因 6-丙嗣耽四氢生物蝶吟合成 酶的遗传性缺陷引起四氢生物蝶吟合成不足;⑦ vn 型: 又称母源性苯丙嗣尿。苯丙氨酸的代谢及相关酶见图 14-10-1 。 苯丙嗣尿虽较罕见，但却是氨基酸代谢疾病中录常见 的，在我国亦并不太少见。 1985 年我国北方和华东地区新 生儿筛查 19 万多例，发病率为 1/16 500 , 1981 ~ 1988 年 上海市筛查新生儿 35 万多例，发病率为 1 /17 000 。 【临床表现及诊断】 各型高苯丙氨酸血症患儿出生时均表现正常，多于 数周后逐渐出现症状，后逐渐加重，苯丙嗣尿症大多于 1~6 岁时出现症状，诸如智力发育迟滞、烦躁、易激动、共 济失调、皮肤和毛发色素减退、锥体及锥体外系功能障碍 等。尿液中有特异性霉臭气味。约 80% 可见脑电图异 常，但无特异性。血苯丙氨酸浓度多大于 1200μnol/L ， 而血路氨酸浓度则正常或稍低。其他实验室检查有: ①Gutherie 枯草杆菌抑制法:此为常用的半定量筛选法， 血中苯丙氨酸浓度大于 240μmol/L 呈阳性反应，此，法虽 有少数假阴性，但假阳性较少，极少漏诊，是一筛查苯丙 嗣尿症的简便、灵敏、价廉的;②色谱法:在 Gutherie 枯草杆菌抑制法获阳性的基础上，再以此法精确定量; 鸟背三磷酸(GTP) ↓鸟昔三磷酸环水解酶 二氢新蝶岭三磷酸(DNT) ③苯丙氨酸负荷试验:此法用于判断是否需要治疗及继 续治疗，每日服用苯丙氨酸 180mg/悔，连续 3 日，继之测 定血中苯丙氨酸浓度，血浓度大于 600μmol/L，提示代谢 异常，需接受治疗;④其他:包括尿中新蝶吟和生物蝶吟 测定、酶学测定、应用基因克隆技术检查 PAH 基因特性 及其突变。 诊断程序大致为 z 阳性家族史、新生儿筛查→主要临 床表现(如智能落后、色素减少)→实验室检查。 有家族史的夫妇应采用 DNA 分析或检测羊水中蝶 吟等方法对其胎儿进行产前诊断。 【治疗】 苯丙嗣尿症治疗目前主要仍为饮食治疗，降低苯丙 氨酸摄入量，以维持血浓度大致正常。 如果患儿能够在出生后 3 周内获得明确诊断并开 始饮食治疗，则可避免各种症状如智力发育迟滞的出 现。饮食调整的原则是长期坚持低苯丙氨酸饮食，其 量仅能满足机体对其每日需要量即可。食物的成分与 自己制中，以碳水化合物为主，减少总蛋白质量，有条件 者可进不含或少含苯丙氨酸的氨基酸混合液。苯丙氨 酸的摄入量视年龄增长应有所增加，以适应机体生长 发育之需。应定期监测j血浆苯丙氨酸浓度，宜控制在 120~360问nol/L (2 ~ 6mg/ dl)。因苯丙氨酸委主化酶缺 乏，苯丙氨酸向路氨酸转化受阻，对患儿来说，路氨酸成 为必需氨基酸，故饮食中除限制苯丙氨酸外，还宜添加 国在氨酸。 四氢生物蝶吟缺乏影响多巴胶、5 雍色膀的合成，这 些神经递质的缺乏可导致神经症状。故苯丙氨酸雍化酶 的辅酶四氢生物蝶吟缺乏的患儿出生后应补充四氢生物 蝶吟、5-务色胶、左旋多巳。 从出生后 ):!r 明确诊断并正确治疗的患有苯丙嗣'*-症 的育龄期妇女有可能怀孕，如在孕前及整个孕期都能坚 持饮食治疗，则后代出现遗传缺陷的机会较小。 ↓ 6耐酸叫岭合成酶 四氢生物蝶岭、 /苯丙氨酸一+苯丙酬酸一+苯乙酸 二氢翩! (BH.) Yι…瞌 H 还原酶 I 1 小，.- ~ -"'\IFI"ι阳回 苯乳酸 \二氢生物蝶岭 F 、酶氨酸 (BH2) 图 14-10吨 苯丙氨酸的代谢及其相关酶 iColinR 高亮 iColinR 高亮