2011年EASL丙型肝炎治疗指南解读

作者单位:吉林大学中日联谊医院消化内科，长春 130033 通讯作者:王江滨，电子信箱:zrlwangjb@ medmail． com． cn 指南论坛 2011 年 EASL丙型肝炎治疗指南解读 亓文骞，王 眭，王江滨 文章编号:1005 －2194(2011)12 －0924 －03 中图分类号:R512． 6 + 3 文献标志码:A 提要:近 20 年来，随着对丙型肝炎发病机制认识的持续加深、诊断技术的飞速进步以及治疗手段的不 断更新，针对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗取得了巨大进展。2011 年，欧洲肝病学会对急慢性丙型肝 炎的治疗相关问题进行总结，明确了大量临床工作中的具体问题。文章对指南中重点结论进行归纳，以促 进丙型肝炎治疗的化。 关键词:丙型肝炎;EASL;指南 A clinical interpretation of 2011 EASL guidelines on treatment of chronic hepatitis C． QI Wen-qian， WANG Xu，WANG Jiang-bin． Department of Digestive Diseases，China-Japan Union Hospital，Jilin University， Changchun 130033，China Summary:Based on the increasingly growing knowledge of the mechanisms of chronic hepatitis C，noticeable advances have been made in diagnostic procedures，therapeutic and preventative approaches，and clinical treatment for patients with HCV-related liver disease during the last two decades． In 2011，the EASL Clinical Practice Guide- lines described the optimal management of patients with acute and chronic HCV infections in details． This paper summarizes their key points to assist physicians and other health care providers in the clinical decision-making process． Keywords:chronic hepatitis C;European association for the study of the liver;guideline interpretation 王江滨，医学博士、教授。吉林大 学中日联谊医院内科教研室主任、消 化内科主任。兼任中华医学会内科学 会委员、中华医学会消化病学会委员、 中国医师协会消化病分会委员、吉林 省消化病学会主任委员等职;《中国 免疫学杂志》等十余种学术期刊编 委。全国高等医药院校 7 年制及 8 年制统编《内科学》教 材编委，国家百千万人才工程专家。 丙型肝炎病毒(HCV)感染后易慢性化，约占感染者的 80%，患者病情可不断进展至肝纤维化、肝硬化甚至肝癌， 若能通过抗病毒治疗获得持久病毒学应答则可控制疾病的 进展。欧洲肝病学会于 2011 年 2 月发了欧洲第一版丙 型肝炎指南(以下简称指南) ，总结了近年来急慢性丙型肝 炎治疗的最新进展，提出了具体的急性丙型肝炎治疗方案， 细化了慢性丙型肝炎的治疗路线图，了一些研究新进 展对治疗的指导意义，并提出了目前治疗的不足，为今后的 研究指出了方向［1］。 1 急性丙型肝炎的治疗 大多数急性丙型肝炎患者无明显自觉症状。出现症 状、女性、年轻以及出现症状 4 周内 HCV RNA 检测不到等 均可提示患者自发清除 HCV 发生率较高，且认为 IL-28B 的基因多态性也可提示患者是否可自发清除 HCV，但上述 指标均不能确切地判断疾病转归。 指南建议在明确急性丙型肝炎诊断后，给予聚乙二醇 干扰素 α(Peg-IFNα)单药治疗，Peg-IFNα-2a 和 Peg-IFNα- 2b的推荐剂量分别为 180 g /周和 1. 5 μg /(kg·周) ，疗程 24 周。持续病毒性应答(SVR)率可高达 90%以上。有症 状患者的 SVR率明显高于无症状患者，且 SVR率与感染的 HCV基因型无关。若抗病毒治疗失败，患者发展为慢性丙 型肝炎，则可根据指南再次进行 Peg-IFNα联合利巴韦林抗 病毒治疗。 目前，关于急性丙型肝炎抗病毒治疗的时机仍存有争 议，部分专家认为应每 4 周检测患者 HCV RNA，仅对 12 周 时 HCV RNA仍为阳性的患者进行抗病毒治疗;也有学者 认为对 HCV RNA升高且持续不降低者应尽早开始抗病毒 治疗。但尚无证据支持对暴露于 HCV 但未明确感染者预 防应用 IFN-α。此次 EASL指南细化了有关急性丙型肝炎 的抗病毒治疗问题，补充了我国指南中对此部分问题尚无 429 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Dec． 2011 Vol． 31 No． 12 统一方案的空白。 2 慢性丙型肝炎的治疗 所有肝功能代偿期且无治疗禁忌证的 HCV 感染者均 应行抗病毒治疗，肝纤维化程度 F3 ～ F4 级的患者建议立 即开始抗病毒治疗，F2 级的患者强烈建议进行抗病毒治 疗，旨在通过长期清除病毒而阻止肝纤维化进展。患者是 否已发生肝硬化与抗病毒疗效、患者预后以及后期监测 HCC相关，因此建议在抗病毒治疗前应用肝组织活检、瞬 时弹性成像以及血清学纤维化标志物检测等方法评价患者 肝脏纤维化程度。肝组织活检虽为侵入性检查但仍是推荐 方法，血清学纤维化标志物检测建议用于纤维化明显 (F2 ～ F4)的患者。因反复监测 ALT 均正常的患者也可出 现肝组织学进展。因此，评价肝脏纤维化程度时，ALT不作 为参考指标。 除肝纤维化程度外，影响抗病毒疗效的因素较多。其 中超重、胰岛素抵抗以及饮酒均会对抗病毒治疗产生不利 影响。对此，本指南指出在抗病毒治疗前减轻体重可能会 升高 SVR率，但应用胰岛素增敏剂并不能改善 SVR 率，建 议患者在抗病毒治疗过程中应严格戒酒。除此之外，指南 也明确指出抗病毒治疗所致的粒细胞减少并不会增加患者 的感染率。且也指出 IL-28B基因多态性与 HCV 基因 1 型 患者的 SVR相关。 抗病毒治疗中，应监测药物的不良反应和病毒学应答 情况以及时调整治疗方案使患者最大可能坚持治疗，获得 更高的 SVR率。主要应于抗病毒治疗第 4、12、24 周监测 HCV RNA，于第 2、4 周及之后每 4 ～ 8 周监测血常规和肝功 能，每 12 周监测甲状腺功能。 2. 1 初始抗病毒治疗方案 2. 1. 1 HCV 基因 1 型和 4 型 推荐剂量:Peg-IFNα-2a 180 μg /周或 Peg-IFNα-2b 1. 5 μg /(kg·周)联合利巴韦林 15 mg /(kg·d)。(1)获得快速病毒学应答(RVR，指抗病 毒治疗 4 周时 HCV RNA 水平不可测即 HCV RNA≤ 50 U /mL)的患者，若抗病毒治疗前 HCV RNA 低水平(＜ 400 ～ 800 MU/L)则疗程为 24 周;若抗病毒治疗前 HCV RNA水平较高则疗程为 48 周。(2)获得早期病毒学应答 (EVR，指抗病毒治疗 4 周时 HCV RNA 可测，而 12 周时 HCV RNA水平不可测)患者的疗程为 48 周。(3)获得延 迟病毒学应答(DVR，指抗病毒治疗 12 周时 HCV RNA 水 平下降 ＞ 2lg但仍可测，24 周时病毒水平不可测)患者的疗 程应延长至 72 周，以降低复发率。(4)抗病毒治疗 12 周时 HCV RNA水平较治疗前下降 ＜ 2lg者或 24 周时 HCV RNA 仍可测者均应即刻停止治疗。 2. 1. 2 HCV 基因 2 型和 3 型 推荐剂量:Peg-IFNα-2a 180 μg /周或 Peg-IFNα-2b 1. 5 μg(/kg·周)联合利巴韦林 800 mg /d。对存在影响病毒学应答的因素，如胰岛素抵抗、 代谢综合征、肝纤维化程度较重以及年龄较大的患者，推荐 利巴韦林剂量为 15 mg /(kg·d)。(1)获得 RVR且抗病毒 治疗前 HCV RNA较低(＜ 400 ～ 800 MU/L)患者，可将其疗 程减至 16 周;但对肝纤维化程度较重或已经发展至肝硬 化，又或者合并影响病毒学应答的因素(胰岛素抵抗、代谢 综合征、脂肪肝)者，不推荐缩短其疗程，建议疗程为 24 周。 (2)获得 EVR/DVR或合并影响病毒学应答因素的患者，可 将其疗程延长至 48 周，也可延长至 72 周。(3)抗病毒治疗 12 周时 HCV RNA水平较治疗前下降 ＜ 2log 者或 24 周时 HCV RNA仍可测者均应即刻停止治疗。 2. 1. 3 剂量调整 (1)若中性粒细胞 ＜ 0. 75 × 109 /L 或血 小板 ＜ 50 × 109 /L，应减少 Peg-IFNα 用量，可将 Peg-IFNα- 2a 减至 135 μg /周，也可进一步减少至 90 μg /周;Peg-IFNα- 2b减至 1. 0 μg /(kg·周) ，也可进一步减少至 0. 5 μg / (kg·周)。若中性粒细胞 ＜ 0. 5 × 109 /L 或血小板 ＜ 25 × 109 /L或患者出现严重抑郁，应用药物控制不佳时，应停止 治疗。出现中性粒细胞减少的患者可辅助应用集落刺激因 子(G-CSF)。(2)如若中性粒细胞和血小板计数回升，可恢 复治疗但应减少 Peg-IFNα 剂量。(3)若血红蛋白 ＜ 100 g /L，应减少利巴韦林剂量，每次减量 200 mg;若血红蛋 白 ＜ 85 g /L，应停用利巴韦林。此部分患者可应用促红细 胞生成素以避免减量或停用利巴韦林。(4)若治疗前 ALT ＜10 × ULN者在抗病毒治疗后 ALT ＞ 10 × ULN或患者 出现严重败血症时应停止治疗。 2. 2 未获得 SVR患者的再次抗病毒方案 HCV基因 1 型 患者若初始抗病毒治疗失败，则再次抗病毒治疗时不推荐 再次应用初始治疗的药物，且建议应用 Peg-IFNα、利巴韦 林和蛋白酶抑制剂的三联疗法。非 HCV 基因 1 型患者在 必要情况下可再次应用 Peg-IFNα联合利巴韦林进行治疗， 尤其是初始治疗中 Peg-IFNα和(或)利巴韦林减量者;若初 始治疗应用普通干扰素联合 /未联合利巴韦林可应用 Peg- IFNα联合利巴韦林再次抗病毒治疗。对所有患者均不推 荐应用小剂量 Peg-IFNα长期维持治疗。 目前，我国尚未批准蛋白酶抑制剂应用于临床，三联疗 法对我国患者的疗效尚不明确，仍须进一步的观察。 3 丙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗 若代偿期丙型肝炎肝硬化患者无抗病毒治疗禁忌证， 则均应行抗病毒治疗，方案同慢性丙型肝炎。但抗病毒过 程中应严密监测不良反应，尤其是门脉高压和脾功能亢进 的各项指标。在治疗过程中可辅助应用生长因子。无论患 者是否获得 SVR，均应每半年检查超声和 AFP以监测是否 发生 HCC，每 1 ～ 2 年行胃镜检查明确患者食管静脉曲张状 况。由于此部分患者应用抗病毒治疗时存在一定风险，治 疗前需向患者详细交代可能出现的不良反应，待患者同意 后方可在严密监测下进行抗病毒治疗。 若患者发展至失代偿期丙型肝炎肝硬化，则其中肝功 能 Child-Pugh B级者可在有医生的监测下行抗病毒治 疗;而肝功能 Child-Pugh C 级者因行抗病毒治疗后发生致 死性并发症的风险较高，故不推荐立即对其行抗病毒治疗。 5292011 年 12 月第 31 卷第 12 期 中国实用内科杂志 抗病毒治疗时应从小剂量开始，逐渐加量，部分患者甚 至可应用足量 Peg-IFN和(或)利巴韦林治疗。但抗病毒治 疗的不良反应，尤其是血细胞减少症非常明显，约有高达 50%的患者需减少药物剂量甚至中断治疗。因此应严密监 测患者各项指标并及时调整方案。 4 特殊人群的治疗 合并人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV) 感染的患者，推荐应用单独 HCV感染者的治疗方案。合并 HBV感染的丙型肝炎患者，不论 HCV 是否清除，只要发现 HBV复制，均应联合核苷(酸)类药物。 推荐血液透析的患者行 Peg-IFNα单药治疗，可获得约 30% ～50%的 SVR，略低于 Peg-IFNα 联合利巴韦林的方 案。此部分患者也可应用 Peg-IFNα联合利巴韦林方案，但 须在专家指导下进行且利巴韦林剂量较小，为 200 mg /d或 200 mg，隔日 1 次。 合并 HCV 感染的严重肾病患者，应在肾移植前行抗 HCV治疗，以免因移植后排斥反应使抗病毒风险增加。而 我国指南中对此部分患者的意见仍停留在单独应用干扰素 抗病毒治疗，而考虑到利巴韦林的溶血作用，并不建议联合 治疗。 目前，欧美国家仅对戒毒成功或停用毒品半年至 1 年 状态稳定的静脉毒瘾者行抗病毒治疗，且推荐在肝病学家 和戒毒专家的共同监测下进行。应严密监测病情变化，并 应通过辅助手段使患者精神状态稳定坚持至疗程结束。我 国指南中并未指出对吸毒患者应用抗病毒治疗明确时机。 具有血红蛋白疾病的患者可行抗病毒治疗，但应在治 疗过程中严密监测患者血液系统的不良反应。而我国指南 尚未对此部分患者提出明确治疗意见。 现在，关于丙型肝炎的治疗已进一步细化，ESAL 就大 量的治疗细节问题做出了总结。且抗病毒疗效较好，应用 Peg-IFNα联合利巴韦林治疗 HCV基因 1 型患者的 SVR率 已达到 40% ～ 54%(疗程 48 周) ，基因 2 型或 3 型患者达 到 65% ～82%(疗程 24 周)。除已发现的 HCV基因型、年 龄等因素外，个体染色体 19 上的 IL-28 基因多态性也与 HCV基因 1 型患者的 SVR率相关，这给了我们很大鼓舞。 但目前的抗病毒治疗方案仍存在不良反应明显、费用 昂贵、疗程较长等问题。被人们寄予厚望的新型直接抗病 毒药，如蛋白酶抑制剂已被证实与 Peg-IFNα和利巴韦林联 用可提高 1 型患者的 SVR率，但此类药物仍存在不能单独 应用、不能应用于移植后和合并 HIV /HBV 感染以及儿童 患者、耐药率高、耐受性差等严重问题。对如何进一步提高 患者的 SVR 率以及早期预测疗效等重点问题尚须进一步 的探索研究。 在我国，由于受到检测技术以及经济等问题的困扰，检 测 HCV RNA水平的下限值仍为 500 ～ 1000 拷贝 /mL，无法 达到国际已普遍接受的 50 拷贝 /mL的水平，因此在判断病 毒学应答、疗程以及治疗终点时仍存在很大问题。对于 IL- 28 基因多态性对中国人群的影响以及蛋白酶抑制剂的疗 效也仍需进一步的研究明确。 参考文献 ［1］ Craxì A． EASL Clinical Practice Guidelines:Management of hepa- titis C virus infection［J］． J Hepatol，2011 Feb 28［Epub ahead of print］ 2011 －07 －20收稿 本文编辑:颜廷梅 简 讯 欣他·LAMP有奖征文延期通知 欣他自 2009 年底上市至今，治疗患者已超过 5 万人 ;LAMP 试验，作为中国最大规模的左旋氨氯地平临床研究，其 结果也已经在 2011 年长城会期间揭晓。 为此先声药业有限公司联合《中国实用内科杂志》，举办欣他·LAMP 有奖征文活动，希望借此平台，促进同行间的 学术交流与经验分享。在 2011 年 3—8 月共收到多篇征文，鉴于大家的踊跃投稿现决定将征文截稿日期延迟至 2012 年 3 月 31 日，在此期间大家仍可继续投稿。论文方向:欣他用药经验;同类药物比较;联合用药讨论;LAMP试验分中心分析。 征文数据准确，科学性强;未曾公开发表的论文全文及 800 字以内的中英文摘要。 投稿方式:(1)以 Word格式发送至 xintazhengwen@ 163． com，邮件主题注明欣他征文，邮件开头部分，请注明作者姓 名、单位、联系电话、通讯地址。(2)与负责相应医院的先声药业有限公司学术代表联系。 评审办法:请国内心血管领域知名专家组成学术委员会，从研究方向创新性、临床指导性等多个方面进行评审，结果于 2012 年 6 月公布于《中国实用内科杂志》。 获奖奖励:一等奖 2 名，赞助前两位作者参与国内学术会议一次，文章在国家级核心期刊发表;二等奖 6 名，赞助第一 位作者参与国内学术会议一次，文章在国家级核心期刊发表;三等奖 10 名，赞助第一位作者参与国内学术会议一次，文章 推荐发表至相关期刊;纪念奖:20 名，所有作者均可获得先声药业有限公司定制的纪念品一份。 《中国实用内科杂志》编委会 先声药业有限公司 629 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Dec． 2011 Vol． 31 No． 12