七氟醚在不停跳冠脉搭桥病人心肌保护效果优于异丙酚

《国外医学》麻醉学与复苏分册201”年第25卷第1期 F Med Sci Anesth ftesus, Februarv 2004, Vol 25. No. I ·国际译文· Anesthesiology 2003;99(4):826-833 Sevoflurane Provides Greater Protection of the Myocardium than Propofol in Patients Undergoing off-pump Coronary Artery Bypass Surgery. 七氟醚在不停跳冠脉搭桥病人心肌 保护效果优于异丙酚 Peter F. Conzen, M.D.‘;Susanne Fischer, M.D. t;Christian Detter, M.D. $; Klaus Peter, M.D. ' 大量的离体和在体动物实验都证实卤代吸人麻 醉药对缺血心肌具有保护作用。吸人麻醉药可促进 缺血后心肌功能的恢复和减少心肌梗死面积。其机 制有模拟缺血预处理的作用。静脉麻醉药如异丙酚 无此种心肌保护作用的特性。其机制尚未阐明，但 对心肌细胞的保护效应是通过蛋白激酶 C祸联的 信号转导通路激活线粒体内ATP敏感的钾离子通 道(KA,)而发挥作用的。另外，抑制多形核中性粒 细胞和血小板在血管内皮细胞的粘附也起到保护作 用。 卤代吸人麻醉药在行体外循环的冠脉手术病人 具有心肌保护作用。最近有研究明，七氟醚麻醉 的病人在撤除体外循环后心肌功能恢复较好，且术 后血清肌钙蛋白I的浓度低于异丙酚麻醉病人。由 于体外循环对机体的复杂的影响，所以本研究拟在 不采用体外循环的病人身上研究麻醉药的心肌保护 效应。不停跳冠脉搭桥手术无需进行体外循环，而 且在手术期间可预先估计心脏缺血区域。 另外，缺血和再灌注或体外循环等围手术期因 素均可引起炎性介质释放增多，激活远处器官的内 皮细胞。这种缺血和再灌注引起的机体反应可导致 白细胞依赖性的微血管的损伤，和随后的多器官功 能不全综合征。在体外循环下行心脏外科手术通常 伴随着炎性介质的释放和严重的系统炎性反应的发 生，这可能导致多器官功能衰竭，和术后死亡率升 高。在不停跳冠脉旁路移植手术中，系统炎性反应 介质的释放也可增加，这一点已有报道。七氟醚可 调制多形核中性粒细胞和微毛细血管内皮细胞的相 互反应，这一点在再灌注损伤的早期起了很关键的 作用，体外循环时尤其如此。不停跳冠脉手术可排 除体外循环所导致的细胞激活和酶释放等因素以及 这些介质对再灌注损伤的影响。 因此，本研究对七氟醚和异丙酚在不停跳冠脉 搭桥手术的病人的保护作用进行了研究。测定术后 血清肌钙蛋白I含量、心肌肌酸激酶同工酶(CK- MB)和术后血流动力学指标以及炎性反应的血清标 记物。 和方法 作者单位:* Professor of Anesthesiology, tStaff Anesthesiologist, ' Professor of Anesthesiology and Chairman, Department of Anesthesiology, Ludwig-Maxintilians-University. $Professor of Cardiac Surgery, University- tsklinik Eppendorf, Hamburg, Germany. 译者单位:221002 徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室 版权声明:本文经Anesthesiology杂志和Lippincott William & wilkins(L" )出版社授权刊登。参考文献略。版权所有，不得转载。 本研究在20位接受择期不停跳冠状动脉搭桥 手术的病人上进行。研究得到有关研究所的批准。 病人选择标准:签署知情同意书，年龄<18岁，选择 性手术，体重指数低于标准150%, ASA分类II-IV。 如果病人存在以下情况，则在被排除之列:对麻醉药 的异常反应、术前28日内服过试验性药物、严重肝 肾疾患、冠状动脉修补术病史、严重心律失常或射血 分数低于0.3以及口服优降糖或其他磺酞脉类降糖 药物。手术过程涉及到第二种器官的(如颈动脉内 膜切除术)也被排除在外。术前将病人随机分为两 组，分别将七氟醚或异丙酚作为术中的主要麻醉药。 麻醉和手术过程 两组病人的麻醉和手术过程相同。术前用药均 维持至手术当日晨。口服咪达哇仑7.5 mg作为术 万方数据 帼丝医一-扣称醚鉴与复苏分册2004年第25卷第I期 F Med Sci Anesth Resus, Febru 2004. Vol 25. No 前用药 舒芬太尼首剂1 .0 tg/kg，持续静注0.025 txg"k岁. min-，至手术结束。麻醉诱导时，七氟醚组给 予依托咪酷0. 3 mg/kg静推，异丙酚组靶控输注开始 速度2 mg/L。随后给予洋库澳馁(0.1 mg/kg)以行气 管插管。插管成功后以及整个手术期间，七氟醚组 维持在呼气末七氟醚浓度2%(约为1MAC)，异丙酚 组以靶控输注维持在((2一3) mg/L。术中行常规监 测。除了基本的监测指标外(五导联心电图，动脉和 中心静脉置管，血氧饱和度，二氧化碳，体温)，还有 经食管超声心动图和肺动脉置管。 外科手术开胸术式根据移植的情况决定。如果 拟将左胸廓内动脉移植到左前降支，则采用左侧开 胸。若旋支或右冠状动脉或不止一根血管需行移植 手术，则行正中开胸。分离冠脉前，给予肝素 5000U。如果血管钳闭后引起严重低血压(如:需使 用儿茶酚胺快速输注)时，改行体外循环下继续进行 手术。手术结束后，病人被转送至ICU病房。病人 体温一旦恢复正常，即撤除呼吸机并拔除气管导管。 生化分析 测定血清肌钙蛋白I(免疫荧光法)、肌酸激酶 (CK)和CK-MB以分析组织损伤程度。测定前降钙 素、IL- 6和C反应蛋白作为炎性反应标志物。所 有的分析均在医院中心实验室内完成。样本采集时 间点分别为:麻醉诱导前、切皮后、再灌注巧min、人 ICU即刻、人ICU后3,6,12,18和24 h后。 血流动力学参数 分别在切皮后、吻合术前期(大约缺血期一半的 时间)、再灌注后15 min、手术结束时记录血流动力 学指标(如心率、平均动脉压、平均肺动脉压、中心静 脉压、楔人压、心排出量)。热稀释法测定心排出量。 监测冠脉流量和移植血管的血流量。 统计分析 肌钙蛋白I作为主要的变量来分析。生化指标 和血流动力学参数用双因素方差分析来检验。病人 一般情况用t检验和Fisher检验。数据均用均数士 标准差表示。P<0.05认为有统计学意义。 量出血，在术后12 h内接受了再次手术;两组各有 一例病人在冠状动脉钳闭期间血流动力学极不稳 定，改行体外循环。发生此种需被排除出本研究的 情况时，会重新选择一位病人进人研究并记录其有 关数据。在最终结果进人到研究中的病人，其麻醉 和手术过程以及术后的过程都是平稳的。 与异丙酚组相比，七氟醚组病人单根血管搭桥 比例较高(7:5)，但无统计学差异。作搭桥的血管数 如下(七氟醚组/异丙酚组):左前降支(9/10)，第一 斜支(1/2)，旋支(0/2)，右冠状动脉(3/1)0麻醉和 手术时间相同，见表1。在术中，在钳闭搭桥血管之 前，病人无心肌缺血迹象。 表 t 病人情况 七氟醚组 异丙酚组 (n二10) (n=Ii 病人 性别(男/女) 年龄(岁) 身高(cm) 体重(kg) NYHA分级 ASA分类 射血分数。% 外科手术 移植血管数(1/2) 第一根血管缺血时间，分钟 第二根血管缺血时间，分钟 第一根血管血流量. ml/分 第二根血管血流量.ml/分 时程 麻醉(分钟) 手术(分钟) 8/2 62士9 170士12 77 t 15 2.5(2.0-3.0) 田(11一IV) 63 t 10 6/4 65 t8 172 t9 80土11 3.0(2.0-4.0) 1D(11卜W) 64士15 7/3 20土5 27土5 49127 69156 5/5 2015 28121 37士14 28 t9 334士93 227土81 351 t叩 243 t 69 结果 两组之间病人的性别、年龄、体重、纽约心脏协 会分级、ASA分类、术前射血分数和搭桥的冠状动脉 数均无显著差异。而且，术中情况如麻醉时间的长 短、外科手术和缺血时间的长短均相同。见表 la 每组各有10例病人。在已经进人到研究中的病人 中，有3例的数据被弃除:七氟醚组一例病人术后大 术前和术中，两组病人的心率、平均动脉压、平 均肺动脉压、中心静脉压和肺毛细血管楔压等指标 均无统计学差异。见表2。七氟醚组心指数从手术 开始时的(2.3土0. 4) I: " min' . ft f2升高到手术结束 时的(3.1土0. 6) L " miri' " ni 2 ( P = 0. 006);异丙酚组 则维持不变，开始时为(2.5士0.7)L"min' .rnz，结束 时为(2.7士0. 6) L " min'·m-zm(P二0.599)。七氟醚 组的心脏耗氧量从(5896土722)到(6996士1341) mm- Hg/min，异丙酚组则从(6411士1549)到(7534土1593) mmH创min，两组之间无统计学差异。 两组病人术前、手术期间肌钙蛋白I的浓度均 低于可检出的下限(0.5 ng/ml)，再灌注后开始升高。 术后6h两组的浓度均达到峰值。见表3。与七氟 醚组相比，异丙酚组肌钙蛋白I的浓度显著升高(双 因素方差分析，尸二0.009)。手术开始时，两组之间 CK和CK-MB无差异。见表3。随着手术的进行，两 个参数均升高。术后早期，七氟醚组CK-MB低于异 丙酚组，但无统计学差异(P=0.62)。 万方数据 58 《国外医学》麻醉学与复苏分册2004年第25卷第1期 F Med Sci Anesth Resus, Februarv 2004, Vol 25, No. l 表2 围手术期血流动力学参数 手术开始时 缺血期间 缺血后 15min 手术结束时 心率(次/min) 七氟醚组 异丙酚组 MAP(mmHg) 七氟醚组 异丙酚组 MPAP(mmHg) 七氟醚组 异丙酚组 CVP(mml飞) 七氟醚组 异丙酚组 PCWP(mmHg) 七氟醚组 异丙酚组 CO(U而n) 七氟醚组 异丙酚组 SVR(dyn - s - crri 5) 七氟醚组 异丙酚组 55土8 61土8 58 t7 62 t8 60上9 62土11 61士II 67 t 10 74土11 71士9 78 t 12 70士13 73土10 72士8 79 t 12 75士10 21 t4 23士9 23土7 26土 10 21士4 23土10 21士4 22士6 10士3 10土4 12 t4 13士6 9t4 11士6 9士3 ，士5 13士2 12士4 14士5 15士7 4.4士1.5 3.9士1.0 10士4 12士6 11上4 ，士5 6) h达到高峰后开始回落，但在观察期结束时仍有 稳步上升。前降钙素和C反应蛋白在术后24 h仍 然升高。见表4。与七氟醚组相比，异丙酚组C反 应蛋白显著升高(双因素方差分析，P =0.002),IL- 6升高的幅度较低(P = 0.027)，前降钙素无差异。 在术中特别是血管吻合期间，几乎在所有的病 人均需使用(0.05一0.2)ttg"k多·而 i" rrun-去甲肾上腺素 进行支持。这主要是由于对心脏的直接操作导致了 静脉回流受阻，心室充盈减少。两组之间用药量无 显著差异。 术后无死亡病例，无病人发生透壁性心肌梗死。 两组病人住院时间和ICU留置时间均正常。 4.3:t 1.1 4.8 t 1.5 6.2士1.8* 5.3士1.1 5.9士1.6 5.1士1.0 讨论 1219 t 291 1250士粼幻 1278士462 1342士352 959士336 1.26士354 953 t 259 950士228 数据均以均数士标准差表示。 关 P <0.05，与“手术开始时”比较。 两组炎性反应的血清标志物(前降钙素、IL一6 和C反应蛋白)术后均升高。IL-6浓度在术后(3- 本研究表明，在接受不停跳冠脉搭桥手术的病 人，用七氟醚麻醉与用异丙酚麻醉相比，心肌损伤程 度较轻。与异丙酚组相比，七氟醚组病人术后24 h 内肌钙蛋白I的释放较少，而且心功能恢复明显较 好，在血运重建后该组病人心排出量增加。 越来越多的文献表明，吸人麻醉药在细胞水平 表3 围手术期细胞损伤标记物 人 PACU后 麻醉开始时 手术开始时 再灌注后 15nin 手术结束时 3h 6h 12h 18h 24h 肌钙蛋白1 , ng/ml 七氟醚组* 异丙酚组 CK-MB, U/L 七氟醚组 异丙酚组 CK,U/L 七氟醚组 异丙酚组 0.5士0.0 0.5 t 0.0 0.5士0.0 0.510.0 0.5 1 0.0 0.70士0.31 〕.61士0.17 1.2411.03 1.45土0.95 2.35士1.77 1.54士0.92 2.28土1.77 1.40土0.96 2.23士2.11 1.15士0.84 2.03士2.26 .41士1.% 74土1.96 1.34士1.68 1.46士0.91 1.19士0.51 1.43 10.71 1.65土0.8 2.16士1.02 2.35士1.15 3.15士1.54 3.5612.47 5.19士3.81 4.25土3.67 5.50士5.20 5.96士4.54 6.34士6.39 7.37 1 4.48 6.46士5.26 7.83士5.22 5.8814.56 45.1士62.5 16.8土8.4 36.2士42.6 20.2土9.6 35.0士24.1 50.5士29.8 86.0士67.0 127.7土111.8 238.8士240.2 294.6土276.1 330.4土248.6 29.5士15.4 45.5士23.7 89.7土95.5 116.9士127.0 169.1士204.4 174.6士164.6 176.7士149.0 数据均以均数士标准差表示。 关P <0.05，七氟醚组与异丙酚组比较。 表4 围手术期系统炎性反应生化标记物 人 PACU后 麻醉开始时 手术开始时 再灌注后 15min 手术结束时 3h 6h 12h 18h 24h ILr6,pg/ml 七氟醚组* 异丙酚组 前降钙素，ng/ml 七氟醚组 异丙酚组 C反应蛋白，n喇dl 七氟醚组二 异丙酚组 4士2 6生4 10士7 18士22 52士106 137士145 281士269 409士290 979土416 1105土751 1289 t 664 969 t 627 849士640 492 t 339 621 t 378 285士116 437士213 191 t 89 0.10士0.0 0.10土0.0 0.11士0.03 0.10 t 0.0 0.11士0.03 0.10士0.0 0.11士0.03 0.10士0.0 0.11土0.0 0.14士0.13 0.14士0.07 0.35 t 0.19 0.46土0.72 0.75士0.54 0.58士1，14 0.85 t 0.58 0.84土1.82 0.95士0.57 0.3 t 0.3 0.6 t 0.6 0.2士0.2 0.5土0.5 0.2士0.2 0.5士0.5 0.2 t 0.3 0.5士0.4 0.4士0.4 0.7士0.4 1.0士0.6 1.8士0.6 5.1士2.3 6.9土1.9 11.012.8 13.5士3.3 17.0士2.6 18.6 t 3.8 数据均以均数土标准差表示。 、P <0.05，七氟醚组与异丙酚组比较。 万方数据 《国外医学》麻醉学与复苏分册2004年第25卷第1期 F Med Sci Anesth Resus, Febniarp 2004, Vol 25, No 具有保护作用。与对照组相比，卤代麻醉药的心肌 保护作用表现在减少心律失常，保存能量，提高心功 能，和减少梗死面积。其部分可能的机制已经被阐 明。例如，吸人麻醉药可开放细胞内KA,,通道，激活 腺昔受体，和抑制Na' /K十泵的交换。尽管目前认 为K，的开放在各种药物包括吸人麻醉药预处理激 发的药理学过程中起了关键的作用，但是仍可能有 其他机制在心肌保护中发挥作用，特别是在人的围 手术期。 有研究表明，吸人麻醉药可以减少冠脉系统内 多形核中性粒细胞的粘附，因此有利于缺血后心功 能的恢复。在同样的离体实验中，未发现异丙酚有 同样的改善心功能恢复或减少心肌梗死面积的作 用。在分离的大鼠心室肌细胞上也未发现异丙酚对 K,通道的激活作用。 心肌保护是指预防或减弱再灌注时的心肌功能 不全和坏死。缺血再灌注后，心肌顿抑即可逆性心 功能障碍可存在数小时或数日。有实验证实七氟醚 有抗心肌顿抑的作用，但异丙酚则无此作用。有假 说认为，七氟醚增强心排出量的作用与其抗顿抑有 关，本研究得到的资料尚不能证实这一假说。 心肌细胞受损后，可引起不同的蛋白释放人循 环，由此可判断心肌坏死的情况。心肌肌钙蛋白I 由于可反映极微小的心肌坏死，具有心肌特异性和 高敏感度的特点，因此近年来被作为反映心肌损伤 的首选的生物标记物。即使病人的其他生化标志物 在正常范围，肌钙蛋白I的检出即提示不好的预后。 不同类型炎症反应的特征是循环中的多形核中 性粒细胞与毛细血管内皮细胞的相互作用。已有报 道指出，卤代麻醉药可抑制缺血和再灌注后淋巴细 胞和内皮细胞的相互作用，因此在本研究中采用了 临床经常使用的反映系统炎性反应的标记物来研究 麻醉药的心肌保护作用。前降钙素是降钙素的前蛋 白陈，在体外循环手术病人，其浓度显著升高。C反 应蛋白是一种急性期蛋白，在创伤、手术或组织梗死 时由肝细胞生成并释放人血。与七氟醚组相比，异 丙酚麻醉病人术后血浆C反应蛋白和前降钙素浓 度显著升高，但IL-6升高幅度较低。这些数据从侧 面证实七氟醚可通过抑制淋巴细胞与血管内皮细胞 的相互作用而发挥其心肌保护作用。 本研究中存在着几个局限之处。首先，七氟醚 和异丙酚都是作为一个多种药物复合的麻醉中 的一部分。所有的病人术前口服咪达哇仑，术中持 续输注舒芬太尼。阿片类药物在分离的心肌细胞上 可激活蛋白激酶C，增强线粒体K。通道的活性。 虽然舒芬太尼有一定的心肌保护效应，但考虑到在 两组都使用了相同剂量的该药物，所以其对两组实 验结果之间差异的显著性并无影响。第二，异丙酚 组的病人在麻醉诱导和维持时都使用了异丙酚。七 氟醚组病人用依托咪醋诱导，插管后用七氟醚维持。 目前还不清楚单次剂量的依托咪酷是否会对实验结 果造成影响。离体心脏实验中表明依托咪酷对缺血 后中性粒细胞的粘附没有影响且不激活线粒体K人二 通道。而且由于该药半衰期较短，所以我们认为其 对本研究结果没有影响，研究中观察到的差异是由 本研究中的研究药物即七氟醚和异丙酚造成的。第 三，样本量不够大。导致我们限制样本量和选择病 人非常谨慎的原因有二:①不选择需行两根以上血 管搭桥的病人。这样做是为了尽可能的保持病人的 情况在同等水平，排除那些手术时间较长和/或缺血 再灌注较大的病人。②由于在研究中，对于外科手 术医生对所测定的参数带来的影响无法排除，因此 本研究中的病人都是由同一位手术医生作的手术。 这两方面的考虑都限制了我们在某一时期内能够对 较多数量的病人进行研究。第四，七氟醚的心肌保 护效应与其浓度有关。最近有实验1.OMAC的 七氟醚具有心肌保护作用，低于此浓度无心肌保护 效应，但是更高的浓度并未导致更好的保护作用。 根据这些文献，本研究中采用了相对较高的呼气末 七氟醚浓度。在外科手术病人，L OMAC是常用的 浓度，但我们认为不需达到此浓度也可提供足够的 麻醉作用。近来有报道指出，在体外循环病人，给予 (0.5一1.0)MAC的七氟醚可引发同等的心肌保护效 应。对于七氟醚心肌保护效应的剂量依赖性和引起 保护作用的阑值尚需进一步研究。第五，虽然肌钙 蛋白是灵敏的反映心肌损伤的指标，但它不能表明 其机制。组织损伤可能是动脉阻塞和随后的再灌注 引起，或其他来源如缝针带来的创伤。同时，通过本 研究的和结果得出七氟醚是心肌保护性的药物 这一结论似乎有欠妥当，更合理的解释和说法应该 是异丙酚对于缺血再灌注的心肌是有害的。 总之，在接受不停跳冠脉搭桥手术的病人，用七 氟醚麻醉较用异丙酚麻醉术后肌钙蛋白释放减少。 而且，七氟醚组较异丙酚组心排出量增加，提示心肌 功能保护较好。卤代麻醉药在体外循环手术病人具 有心肌保护作用，本研究结果支持这一观点且提示 在普通外科手术病人，从考虑对心肌再灌注损伤的 影响这一角度出发来选择麻醉药也是十分重要的。 (朱珊珊译 曾因明审) 万方数据