医学遗传学笔记

医学遗传学Medicalgenetics第一章绪论遗传现象(遗传基础问题)先天禀赋、其子类父、男女同姓、其生不蕃；一母生九子、连娘十个样。古希脂亚里斯多德——“类生类”。英皇维多利亚家族(XR)，皇室病——即血友病。第二章人类基因 第三章基因突变第四章单基因遗传及遗传病由系谱分析判断遗传方式及估计发病风险 单基因遗传病概念：指一对同源染色体单个基因或一对等位基因发生突变所致的疾病。分类：分子病和先天性代谢缺陷。第一节、分子病指基因突变使Pr的分子结构或合成的量产生异常而导致机体的功能障碍。主要分为：血红Pr病(Hb)血浆Pr、受体病膜转运Pr病一、血红Pr(Hb)病：指Hb分子合成异常引起的疾病，通常又分为Hb病和地中海贫血，现在通称为Hb病。全世界1.5亿人为携带者，其主要分布在非洲和地中海地区，中国在西南方。机理：1)血红Pr病是Hb分子的珠Pr肽链结构异常，影响Hb的溶解度和稳定性。 2)地中海贫血是珠Pr肽链合成速度降低导致α链和非α链合成不平衡，表现为溶血性贫血。　以上两种病分子基本是共同的，都是珠Pr基因突变或缺陷所致。3、珠Pr基因突变的类型：①单个碱基替换、②移码突变、③密码突变、④无义突变、⑤终止密码突变、⑥基因缺失等。4、常见的Hb病：1)镰状细胞贫血(AR)患者β珠Pr基因第6位密码子由正常的GAG突变为GTG，即由谷aa变成缬aa。患者红C成镰刀状，不易通过毛细管，挤压破裂，导致溶血。2)血红PrM病(AD)：HbM病，又称高铁Hb症，由于珠Pr链与铁原子连接的aa发生替代，导致血红素的Fe2+→Fe3+形成高铁血红Pr，影响携氧，使氧供应不足。3)地中海贫血：如前所述，由于某种原因使Pr链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量不平衡，导致溶血性贫血称“地中海贫血”。1)α地中海贫血：AD，又分为①.②.③.④.α珠Pr链合成减缺。2)β地中海贫血：AR，β珠Pr链合成减缺(重型、中间、轻型)二、血浆Pr病指遗传性凝血功能障碍，它们都是血浆中凝血因子缺乏所致。类型：1)血友病A(XR)：血浆中缺凝血因子Ⅷ，又称皇室病， 2)血友病B(XR)：血浆中缺乏凝血因子IX。 3)血友病C(AR)：血浆中缺乏凝血因子XI三、结构蛋白缺陷病指构成细胞基本骨架的结构Pr发生遗传缺陷。类型：1)胶原Pr病(也称结缔组织病)：胶原Pr约占人体Pr20%以上，主要由成纤维C、平滑肌C、成骨C、软骨细胞以及某些上皮C分泌：如：成骨不全AD：患者骨质疏松，易骨折、骨骼畸形。该类病又分为：Ⅰ型和Ⅱ型。其Ⅱ型比Ⅰ型严重的多，患者一般为死胎或早期死亡。又如：EDS综合症AD 2)肌营养不良XR：患者3-5岁发病,起初爬梯困难,12岁左无法行走,20岁左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。四、受体Pr病如家族性高胆固醇血症，LDL受体缺乏导致血液中胆固醇增高。五、膜转运Pr病由于膜转运Pr的遗传缺乏导致的疾病称“膜转运Pr病”。种类：1)胱aa尿症AR：肾小管及小肠粘膜上皮C的膜转运Pr缺陷，使肾小管对胱aa、赖aa、精aa和鸟aa的重吸收障碍，患者血浆中这四种aa含量偏低，而尿中含量偏高导致尿路结石，引起尿路感染和绞痛等症状。 2)囊性纤维样变：此病主要涉及肺、胰腺等器官，最后因肺功能衰竭、感染和营养不良而死亡。3)先天性G、半乳糖吸收不良症AR：患者小肠上皮C转运G、半乳糖的膜载体Pr异常，致使G、半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，出现水样腹泻。第二节、先天性代谢病：指由于基因突变而造成的酶Pr分子结构或数量异常所引起的疾病，亦称遗传性酶病。从分子水平看:一是由于编码酶Pr的结构基因发生突变，引起酶Pr结构异常或缺失；二是调控基因发生异常，使酶合成过少或过多，引起代谢紊乱。共同特点：1、酶缺陷与酶活性程度降低 2、底物堆积和产物缺乏 3、先代病多为AR，少为XR。类型：糖代谢病、氨基酸代谢病、脂代谢病、核酸代谢病等。1、糖代谢缺陷：(1)半乳糖血症AR患儿对乳糖不耐受，哺乳后呕吐、腹泻、继而出现白内障，肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。(2)G-6-P脱氢酶缺乏症(XD)简称G-6-PD，常见的溶血性贫血。(3)糖原贮积症AR罕见的遗传代谢病：由于酶缺乏，使糖元在肝、肌肉、肾、肠粘膜中积累，患者出现低血糖，肝肾肿大等症状，严重是会发生酸中毒。分为Ⅰ型(如上所述)和Ⅱ型(在溶酶体内糖原堆积)。(4)粘多糖贮积症XRAR2、aa代谢缺陷：指参与aa代谢的酶的遗传缺陷，使aa代谢异常而产生的代谢缺陷病。(1)苯丙酮尿症(PKU)AR：患者尿中大量排泄苯丙酮酸，由于肝内苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪aa，而转化为苯丙酮酸和苯乙酸，并随尿排除，临床上表面为精神发育迟缓，皮肤、毛发和红膜色素减退，头发呈赤褐色、癫痫、湿疹，特殊的鼠样嗅味尿，严重的智力发育不全。(2)白化病AR(3)尿黑酸症(黑尿酸症)AR：患者尿中含有尿黑酸，曝光后可变为黑色物质，儿期可表现出来，成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与婴软骨外，使关节变性，一般无明显临床表现。3、核酸代谢缺陷：由于核酸代谢酶的缺陷所致，常见的有：<1>着色性干皮病AR：此病由于体内缺乏核酸内切酶，患者皮肤对阳光过敏，日照后出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损，有此病人智能落后，感音神经性耳聋及共济失调，易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统异常。<2>次黄嘌呤鸟嘌呤核糖核酸转移酶缺乏症XR，简称(HGPRT)，患者均为男性，患儿多表现自残行为，如咬伤指尖、口唇等。第七章人类染色体(ChromosomeChr)本节内容与细胞生物学-细胞核染色体部分完全重合染色体是遗传物质（基因）的载体，主要由DNA和Pr构成，具有储存和传递遗传信息的作用。第一节、人类染色体的基本特征一、染色质和染色体：（一）、关系：染色质和染色体是同一物质在细胞周期中的不同的存在形式：染色质（间期）——染色体（分裂期）（二）、染色质和染色体的组成成份:组蛋白:①组蛋白是真核细胞中特有的成分,属碱性蛋白,其含有较多的碱性氨基酸,如精氨酸,赖氨酸等,且含量恒定;②组蛋白的合成与DNA复制同步进行,只在S期合成;③组蛋白带有大量的正电荷;④组蛋白可与带有负电荷的DNA分子紧密结合;⑤组蛋白可分为核心组蛋白与连接组蛋白;⑥核心组蛋白(corehistone):也称核小体组蛋白,如H2A,H2B,H3,H4;特性:高度保守;⑦连接组蛋白(linkerhistone):如H1;特性:进化上不保守,与染色质高级结构的构建有关;非组蛋白:①非组蛋白为一类酸性蛋白,含天冬氨酸,谷氨酸等酸性氨基酸;②非组蛋白与组蛋白相比,数量少而种类多;③非组蛋白从功能上可分为结构蛋白(维持染色质结构)和调控蛋白(少量作为组织特异性的调节蛋白);④含有较多的天门冬氨酸,谷氨酸,带负电荷,属于酸性蛋白质;⑤在整个细胞周期都可以合成;⑥能识别特异性的DNA序列;（三）、染色质：染色质是间期细胞核中伸展开的DNA—Pr纤维，根据其螺旋化程度和功能状态的不同，分为常和异两类。1、常染色质：间期螺旋化程度低，呈松散状、染色浅、均匀，有转录活性，位于核中央。2、异染色质：间期核中螺旋化程度高，呈凝集状态、染色深、位于核模内缘，DNA复制较晚，含重复DNA，很少或无转录活性，有三个特点：①间期处于凝缩状态，②只含有不表达基因，是遗传惰性区，③复制晚，1）、结构异染色质（或称专性）是异染色质的主要类型，是高度重复DNA序列，没有转录活性，处于凝缩状态，主要存在于染色体的着丝粒区，端粒区、次溢痕，以及Y染色体长臂远端2/3处。2）、兼性异染色质（亦称功能性）这类染色质在特定的细胞或一定发育阶段由常染色质凝缩转变而成，当浓缩时基因失去活性，无转录功能；当处于松散时又能变为常染色质，恢复其转录活性，如X-染色质。（四）、性染色质：指X染色体和Y染色体在间期核中显示出来的一种特殊结构，包括X、Y染色质。1、X染色质：雌猫N元中发现浓缩小体。即在正常女性的间期C核中紧贴核模内缘有一个染色较深、大小直径约1um的椭圆小体，称“X染色质”。1）、LYON假说：①、女性的两条X染色体，其中一条是失活的，无转录活性，呈异常固缩状态。X染色质A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4个X染色质②、失活发生在胚胎早期（人类在晚期囊胚期）。③、X染色体的失活是随机的，异固缩X染色体可来自父方，也可来自母方。④、失活是永久的和克隆式繁殖：即一旦某一X染色体失活，那么由此而增殖的所有子代细胞也总是这个X染色体失活，X染色质的繁殖是克隆式的。2）、Y—染色质：指正常男性的间期C用荧光染料染色后，在细胞内可出现一强荧光小体，直径为0.3um左右，称“Y染色质”，实验中Y染色体长臂远端部分为异染色质，可被荧光染料染色后发出荧光，这是男性C中所特有，女性不存在。二、染色体（分子结构）染色体（染色质）由无数个重复的核小体构成，核小体结构模型：1、核小体：1)、核心部分（八聚体）：由H2A、H2B、H3、H4各2分子组成，它们先由4分子组成四聚体，两个四聚体合并成八聚体，DNA围绕在八聚体的外围1.75圈，约140bp。2)、连接部：H1、60bp2、由核小体→螺线管：H1在核小体组装成螺线管中起重要作用，它附着连接在两个相邻核小体的DNA双链表面，将相邻两个核小体核心部交联在一起。通常螺线管的外围有6个核小体围成一个螺线管基本单位：核小体核小体：四种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）构成八聚体，外面围绕13/4周的核心DNA(每圈80个碱基,共140个碱基);连接区：相临两个核小体由60bp的DNA和H1相连,形成串珠样结构—螺线管;四级结构:由超螺线管在缠绕折叠——中期染色体（两条染色单体）（直径1400nm,÷5）三级结构：螺线管进一步折叠螺旋化——超螺线管（直径0.4μm,÷40)二级结构：串珠进一步螺旋化，每6个核小体一个螺旋——螺线管（直径30nm,÷6)一级结构：无数个核小体通过一条DNA分子串联起来——串珠状纤维（÷7）三、人类染色体的数目不同种的生物的染色体数目是各不相同的，每一种物种的染色体数目是相对恒定的。数目：1、人类染色体数（体细胞）为46条23对。2、正常人的生殖细胞（配子）含有23条染色单体，称为一个染色体组，上面所含的全部基因称为一个基因组。一个染色体组的细胞称“单倍体”，用“n”表示，具有2个染色体组的细胞称“二倍体”，用2n表示。四、Chr的结构和形态：1、姐妹染色单体：每条染色体由两条染色单体组成，互称为“姐妹染色单体”。2、着丝粒：两条单体之间由着丝粒相连，着丝粒凹陷部位称初级缢痕，也称主缢痕。着丝粒表面称“动粒”是纺锤丝附着的地方，与细胞分裂有关，失去着丝粒的染色体片段不能均等分配到两个子细胞中去。通常主缢痕由三个区域构成：1>、动粒结构域：位于表面分为内、中、外三层，外层捕获从纺锤体伸出的微管，形成侧位连接。2>、中心结构域：位于动粒的内面，含高重复序列DNA，卫星DNA即位于此。3>、配对结构域：位于着丝粒的内表面，姐妹染色单体在此连接，此处有两种特殊Pr:内着丝粒Pr和染色单体连接Pr。3、短臂（P）和长臂（q）4、端粒：在短、长臂末端分别有一特化部位称“端粒”，它对维持染色体形态结构的稳定性和完整性有很重要的作用。5、次缢痕：某些染色体，尤其是近端着丝点染色体短、长臂上可见凹陷部位，称次级缢痕,次缢痕与核仁的形成有关，称核仁形成区或核仁组织者6、随体：人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构。五、染色体的种类：1、按功能和性质分：1）、常染色体：男女共有，与性别无关。2）、性染色体：男性为XY，女性为XX，起决定性别的作用。2、按着丝点存在的位置分：1）、中着丝点染色1、2、3、16、19、20号2）、近中（亚中）着丝点染色体。4、5、（6-12）17、18、X号3）、近端着丝点染色体。13、14、15、21、22、Y号4）、端着丝点染色体（人类没有此染色体），只有前三种。六、性别决定及性染色体1、X、Y染色体（性染色体）2、男性X、Y生殖C，女性X生殖C、3、性别决定。4、决定性别的基因：1）、Y染色体短臂上有一个决定男性性别的基因，称睾丸决定基因（TDF）。第二节、人类染色体的核型分析核型：指一个细胞中的全套染色体按一定的方式排列起来，这种图型称核型。其表示方法：男46,XY、女46,XX。一、染色体的研究方法：1、染色体常规标本制作细胞培养→中期→固定→低渗→吉姆萨染色→非显带标本→观察→显微照相→剪贴→常规核型分析。细胞培养与染色体制备正常人外周血或细胞RPMI1640培养基+15%小牛血清=5ml370C，培养68hr加秋水仙素，培养2～4hr（抑制细胞分裂）收集细胞离心，去上清液（1000rpm/10min）低渗处理，0.075MKCI，370C，25min预固定，甲醇：冰醋酸=3：1离心，去上清液（1000rpm/10min）重复固定三次制片，染色，观察，染色体分析二、核型分析：Dever体制：（常规核型）1960年在美国Dever国际人类遗传学会议上确定了人类染色体的分组，称Dever体制，根据这一体制，人类染色体分为7组。1-22号为常染色体，男女共有，另一对为性染色体，随性别而异。男性为46XY、女性为46XX，23对分别分为：A、B、C、D、E、F、G7个组，A组最大、G组最小。A组：1-3号，最大染色体，其中1号和3号为中着丝点，2号为近中着丝点，1号有次缢痕B组：4-5号，大的亚中着丝点染色体C组：6-12、X、中等大小、6、7、11、X为近中着丝点染色体，其它为亚中D组：13、14、15号、中等大小，近端着丝点,短臂端部有随体E组：16-18号、较小、16号为近着丝点，其他为亚中着丝点F组：19-20号、小的中着丝点染色体G组：21-22、Y号、小的近端着丝点染色体,除Y外、短臂端部均有随体2、显带核型：1）、G带：用碱、胰Pr酶处理，再用Giemsa染色，与Q带相似的横纹，相对应即Q的亮带。2）、Q带：用荧光染料、氮芥喹吖因染色，Chr长轴显示横纹。3）、R带：用盐溶液处理后，加热、荧光、用Giemsa染色，与G带显示相反的带纹。4）、T显带：将Chr标本加热，用Giemsa染色，Chr末端显性特异深色（主要显示端粒）。5）、C显带：用碱（NaoH）处理，Giemsa染色可使（或用BaoH）着丝点、次缢痕等结构异染色质深染。6)、N显带：显示核仁组织者。：采用不同的方法处理标本，可获得不同的显带核型，不同的核型可作为分析染色体不同的方面的重要依据。三、人类Chr命名国际体制：1971年根据巴黎会议文件，人类每一号染色体都是由一系列连续的区带组成，没有非带区，以着丝点作为界标。1、界标：即着丝粒。2、区：从着丝粒分别向长臂、由近及远短臂划分，分为q1区、q2区、q3区、q4区等，P1区、P2区、P3区等。3、带、亚带、次亚带4、显带核型表示方法：如1q31、335、染色体高分辩带型1981已显示人类早前中期染色体显带技术大约有550—852条高分辨带型，晚前期显际850—1250条带。6、显带作用：高分开显带能为染色体及其所发生的畸变提供更多细节，有助于发现更多、更细微的染色体结构异常，使染色体发生畸变的断裂点定位更加准确。因此，这一技术对临床细胞遗传学，分子细胞遗传学、肿瘤Chr的研究、基因定位都有广泛的应用价值。第八章染色体畸变概念：细胞中的染色体由于内外环境因素的影响，发生了数量和结构的改变称“染色体畸变”，包括数目畸变和结构畸变。第一节、染色体畸变发生的原因一、化学因素：各种抗病毒类药物、激素、抗代谢药物、细胞毒素、抗菌素等，特别是一些抗肿瘤药物，保胎及预防妊娠反应的药物，均可引起染色体畸变产生畸胎；如抗痉挛药物苯妥英纳可引起人淋巴细胞多倍数数目增加；环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变。农药，特别是有机磷农药可导致畸变率增高。工业毒物：如甲苯、苯、铝、砷、CS2等。又如：食品添加剂、防腐剂、色素等。二、物理因素：各种射线能引起双着丝粒染色体，并出现易位、缺失、断裂、核内复制等。三、生物因素：1、由生物体产生生物类毒素所致，也可有一定致癌作用。如杂色曲毒素、黄曲毒素、棒曲毒素等。2、病毒可引起宿主细胞染色体畸变，尤其是致癌病毒，主要是影响DNA代谢，如风疹病毒、乙肝病毒、流感、麻疹、疱疹、脊髓灰质炎等病毒。四、遗传因素：染色体异常有家族倾向。五、母亲年龄：1、女性初级卵母C的减数分裂是在胚胎三个月左右就已开始，5-6个月进入第一次减数分裂前期，出生前后才到达终变期，以后即停止，直到排卵前第一次减数分裂才完成。2、第二次减数分裂必须在精子的穿入的刺激下才能完成，如果排出的卵子24小时内不能与精子相遇而受精，那么即行退化。根据以上特点，为什么女性年龄越大，所生孩子先天性疾病的可能性就越大的原因（大于35岁）：年龄越大，第一次减数分裂持续时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在以后的减数分裂中容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常或结构畸变，或者基因突变，引起基因病。第二节、染色体数目异常及其产生的机制单倍体：精子、卵子，23条染色体数。二倍体：受精卵和体C、46条、23对染色体数。染色体数目的畸变：指体C的染色体数目（整组或整条）的增加或减少，称染色体数目的畸变。类型：整倍体改变和非整倍体改变。一、整倍体异常产生的机制:概念：细胞中染色体数目出现整组地增减，结果形成单倍体和三倍体。人类三倍体为69，XXY或69，XXX，三倍体。三倍体产生的机制：1、双雄受精((diandry):一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精,如69,XXX;69,XXY;69XYY;2、双雌受精(digyny):一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精,产生一个三倍体的合子;如69,XXX;69,XXY;双雄受精和双雌受精四倍体异常产生的机制:指细胞具有四个染色体组,临床上是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一;在自然流产儿中占5%;产生机制主要是核内复制和核内有丝分裂1、核内复制（endoreduplication）:是在一次细胞分裂时,DNA不是复制一次,而是复制了两次,而细胞只分裂了一次;2、核内有丝分裂（endomitosis）:染色体正常复制了一次,而细胞未能进行有效分裂;二、非整倍体改变：概念：一个体C染色体数目增加或减少一或数条，称非整倍体。类型：1、亚二倍体：如45，X.染色体数目少于二倍体，必然导致单体型。又如：核型为45，XX（XY），-21；45，XX（XY），-22。2、超二倍体：如核型为47，XX，+21，三体型说明染色体数目多于二倍体，必然导致“三体型”。产生的原因：1、受精卵的卵裂不分离：受精卵卵裂早期有丝分裂过程中，某个染色体的姐妹染色单体不分裂，即出现一个个体三种细胞系（嵌合型），如核型为46/47/45，发生早，临床病状重。2、染色体丢失：指C有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成或者移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体丢失而形成亚二倍体。3、减数分裂染色体不分离：1）发生在第一次减数时不分离，即某对同源Ch不分离，核型为47，XX（XY），如图：非整位体多发生在第一次减数不分离（个别染色体）。染色体不分离:在细胞分裂时染色体不能正常分离;减数I不分离减数分裂不分离染色体不分离减数II不分离有丝分裂不分离（卵裂不分离）第三节、染色体结构畸变一、染色体结构畸变的描述方法：1、符号描述：︰表示断裂，rcp互相易位∷断裂与重接ⅰ等臂染色体del缺失inv倒位dup重复r环状染色体ter末端rob罗式易位ins插入→从…到…2、结构畸变染色体核型描述：1）简式：46，XX（Xy）inv(2)(P15q23）；2）详式；46（XX）（xy），inv（2）（Pter→p15∷q23→P15∷q23→qter）二、染色体结构畸变的类型：1、缺失del：指染色体断片的丢失，造成染色体内遗传物质的部分丢失。1）末端缺失：指染色体的臂发生断裂，因无着丝粒，故没发生重接，如第1q21发生断裂,其远端（q21→qter）丢失，剩下的染色体由P未端至q21构成，这种畸变的描述方法为：①简式：46，XX（XXY），del(1)(q21);②详式：46，XX（XY），del(1)(qter→q21);2）中间缺失：指一条染色体的同一臂上发生两次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余两个断片重接。如3q21和q31发生断裂和重接，断片丢失。①简式46，XX（XY），del(3)(q21q31)②详式:46,XX(XY),del(3)(pter→q21∷q31→qter)；2、重复dup：指一条染色体的断片接到同源染色体相应的部位，使得这一断片（片段）的基因多了一份或几份（重复）。3、倒位inv：指染色体上的一段断片可以颠倒180度后重接。1）、臂内倒位：指一条染色体的某一臂上同时发生两次断裂，两断裂点之间的片段旋转180度后重接，如1P22和P34同时断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成臂内倒位染色体。①简式：46,xx(xy)，inv(1)(p22p34)；②详式：46,xx(xy),inv(1)(pter→p34∷p22→p34∷p22→qter)2）、臂间倒位：指一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂，中间断片颠倒后重接，形成一条臂间倒位染色体。4、易位t：指一条染色体的断片接到另一条非同源染色体臂上。1）相互易位：指两条染色体同时发生易位，断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体，互相易位仅涉到断片位置的改变，而不造成断片上的丢失，因此这种易位又称“平衡易位”。①简式：46,xx(xy),t(2;5)(q21;q31)②详式：46,xx(xy),t(2;5)(2Pter→2q21∷5q31→5q31;5pter→5q31∷2q21→2qter)平衡易位的个体（携带者）与正常人结婚，所生子女则可能从亲代患者接受一条易位衍生染色体，从而造成某一个易位节段的部分缺失或多余，因破坏了基因的平衡，造成染色体病，故此时又称“不平衡易位”。2)、罗式易位（罗伯逊易位）：又称为着丝粒融合，只发生近端着丝点染色体之间。断裂发生在着丝粒中间或附近，断裂两长臂融合，形成一个大的亚中着丝粒染色体和两短臂融合的一个小的染色体，后者由于没有着丝粒不稳定，且不分裂、往往丢失。这种易位在进化中有作用，例类人猿（黑猩猩、大猩猩、长臂猿）的染色体为48，人为46,由于前者二对近端着弱点染色体经罗式易位形成了人类第2号染色体。罗式易位所形成的一个无着丝粒的小染色体往往丢失（在第二次减数分裂时），由于其染色质几乎全是异染色质，没有表达的结构基因，而两条长臂构成的t染色体几乎包含了所有的基因，故在当代虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只有在形成配子时会造成部分个体多了或少了t的长臂和短臂，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形的患儿。例：14P11和21q11同时发生断裂隙然后着丝点融合，两q融合。形成新的衍生染色体，即21P11→qter节段和14q11→qter。3）、插入易位：两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位,只有发生了三次断时，才可能发生插入易位。5、环状染色体r：一条染色体长臂、短臂同时发生断裂，含有着丝粒的两个断片的两断端弯曲融合，可形成环。如：2P21→q31分别发生断裂，断点中间段两断端P21与q31相接形成环状染色体。①简式：46,xx(xy),r(2)(p21q31)。②详式：46,xx(xy),r(2)(p21→q31)。另，断点以远无着丝粒断片也可互相融合形成“无着丝粒环”。6、双着丝粒染色体:两个染色体同时发生一次断裂，两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成一条双着丝点染色体。如：5q31和9q21分别断裂后，有着丝粒的染色体片段断端相连接，形成一条双着丝点衍生染色体。①简式：46,xx(xy),dic(5,9)(q31;q21)②详式：46,xx(xy),dic(5;9)(5pter→5q31∷9q21→pter)7、等臂染色体i：一条染色体的两个臂在形态、遗传结构上完全相同，称等臂染色体。等臂染色体是由染色体着丝点横裂形成，即先横裂，再复制形成等臂染色体。8、插入ins：是一条染色体的片段插入到另一条染色体中，实际上是一种易位，也只有发生在三次断裂时才能发生，插入可是正向，也可倒转180度插入，如发生在同源染色体间，就会在一条染色体上发生重复，而另一条则同一节段缺失。染色体畸变与疾病第一节、染色体病的概况：一、概念：由染色体数目或结构异常引去的疾病，称染色体病。染色体病实质上是染色体的基因或基因群的增减或者变化，影响到众多基因的表达，严重地破坏了基因的平衡状态，因而影响了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。二、染色体病的类型：1、常染色体病，2、性染色体病，3、染色体异常携带者三、染色体病的特点：1、染色体病多为先天性多发性畸形，生长、智力或性发育迟缓，特殊皮肤纹理。2、绝大多数染色体病患者呈散发性，即双亲染色体正常；畸变染色体来自双亲生殖C或受精卵早期卵裂新发生的染色体畸变，这类患者往往无家族史。3、少数染色体结构畸变患者是由表型正常的双亲遗传而得，主要是由平衡易位，使得子代染色体不平衡。4、染色体病导致流产和不育。四、染色体异常发生率：1、目前已知因染色体异常引发的疾病5000多种，染色体综合症100多种；另恶性肿瘤C中有100多种染色体异常。2、在自然流产胎儿中有20-50%是由染色体异常所致，新生婴中染色体异常的发生率是0.5%—1%。3、异常核型中50%在三个月内流产，数目异常96%在三个月内流产，其中85%是由于母龄大于35岁所致。第二节、常染色体病（数目）（简称DS）：一、Down综合症（也称21-三体综合症或先天愚型）。1、1866年英国医生JDOWN首先描述，故“DS”。2、1959年法国遗传学家证实：G组染色体（21号）多了一条，故称“21-三体综合症或先天愚型”。3、特征：典型的先天愚型，眼裂小、外侧上倾、鼻根底平、舌常外伸、并有舌裂、指短、小指内弯、肌强力低、关节过度屈曲，50%有先天心脏病，其中室间隔缺损约占5%，患儿生长迟缓，体力与智力发育障碍，智力低下，只会叫“爸、妈”单音节词，坐立、走都很晚，男性患者可有隐睾、常不育。4、核型：1）型（游离型）：21—三体型:47,xx(xy),+21；90%先天愚型属此，产生的主要原因是：减数分裂时染色体不分离，患者的后代1/2患此症。2）嵌合型：46,xx(xy)/47,xx(xy),+21。受精卵卵裂时染色体不分离发生在前几次，患者病情轻，在先愚中占1.9%属此型。3）易位型：D/G易位核型：①46,xx(xy),-14,+t(14q,21q) ②45,xx(xy),-14,-21,+t(14q,21q) （此核型为平衡易位携带者）分析：染色体总数少了一条（即减少了2条，增加了一条t染色体）,但由于t染色体包含了减少的2条染色体的长臂（即14q和21q），从遗传内容上（基因总量）并没有减少，因此遗传物质还处于平衡状态，个体表型正常，但是平衡易位携带者（即携带着易位的21q染色体）的女性与正常男婚配，后代如何呢？即：后代中出现4种核型，三种表现型。（1）46,xx(xy)，表型正常。（2）45,xx(xy),-21，因少了一条21号而流产。（3）46,xx(xy)，-14,+t(14q,21q)，虽总数正常，但少了一条-14号，多了一条由14q和21q易位而成的染色体，从量的本质上多了21q，因此症状与21-体型相似。（4）45,(xy),-14,-21,+t(14q,21q)，（表型正常）很显然这是一个平衡易位携带者，核型与母亲一样，当他（她）与一个正常人婚配，后代又将出现上述情况。先天愚型（21三体综合征、唐氏综合征、Down’s综合征）发病率：1／800男性患者多（母亲≥35岁,后代发病率增加）临床表现：出生时体重、身长偏低，肌张力低、特殊面容、伸舌、通贯手、内脏畸形、智力障碍（智商25～50）核型:典型型:47,XX(XY),+21成因：95％为卵细胞形成过程中染色体不分离，5％为精子形成过程中染色体不分离嵌合型:46,XX(XY)/47,XX(XY),+21成因：卵裂时染色体不分离易位型:21号染色体与D组（13、14、15）或G组（21、22）易位如46,XX,-14,+t(14;21)成因：染色体发生了易位、或由于双亲之一是平衡易位携带者。先天愚型的预后：平均寿命16.2岁，50％在5岁以前死亡，8％的患者可超过40岁，2.6％超过50岁问题1:指出核型47,XY,+21所代表的病名、含义及产生机理。问题2:指出核型46,XX,-14,+t(14;21)所代表的病名、含义及产生机理。问题3：双亲之一为14q21q平衡易位携带者，胎儿的情况• 正常:46,XX(XY)• 携带者：45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)• 易位型21三体：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)• 21单体：流产• 14三体：流产• 14单体：流产18-三体型综合症（Edwards综合症）1、核型：47,xx(xy),+18；个别为46，xx(xy)/47,xx(xy),+18。2、特征：患儿眼裂狭小，耳畸形而低位，枕骨后突、小颌、胸骨短小、骨盆小而大腿内收受限、拇指紧贴掌心，3、4指紧贴手掌，2、5指压其上，肌强力高，90%有先心病，常有室间隔缺损和动脉导管未闭，生长发育迟缓，多于半岁内死亡，生存几年者有智力障碍。发病率：1／3500～8000女性多见临床症状：头面部及手足严重畸形、先天性心脏病核型：47,XX(XY),+18预后：平均寿命71天13-三体综合症（Patan综合症）1、核型：47,xx(xy),+13，少数易位型。易位型可能有：13q14q易位多见58%。13q13q易位占38%，产生后100%流产，应绝育。13q15q易位占4%。2、特征：新生儿发病率1/25000，女性多于男性，发生与母亲年龄有关，+13号染色体大多来自母方第一次减数不分离，患者畸形比21-三体和18-三体症状严重，99以上流产，出生后45%在一个月内死亡，90%在6个月内死亡。发病率：1／25000女性多见临床表现：摇椅样底足、上唇裂、多指、小头、前额缺陷、内脏畸形核型：47,XX(XY),+13预后：90％在6个月内死亡，平均寿命130天5P-综合症（猫叫综合症）1、核型：46,xx(xy)5P15-即患者5号染色体短臂1区5带缺失引起。2、特征：女孩子多于男孩，患者智能发育不全，小头畸形，月样面孔、小颌、低位耳、斜眼裂，50%有先心病，肌强力异常、髋关节脱臼、脊柱侧凸、喉部畸形、松驰、软弱、患儿哭声似猫叫，大部分能活到儿童，少数活到成年，发病率在1/50000。发病率：1／50000女性多于男性临床症状：哭声似猫叫，面部表情似很机灵，智力低下（智商低于20）核型：46,XX(XY),5p-(5号染色体短臂部分缺失)预后：死亡率低，许多能活到成年Ph1染色体病（慢性粒细胞白血病）1960年美国费城（Philadelphia），根据国际会议所建议的Denverxystem命名法，每个新发现的特殊人类染色体应当按照发现它的城市名称的头两个字母命名，故称Ph染色体，因为它是在费城第一个标记的染色体，故在Ph的右上角加上“1”字，即“Ph1染色体”。1、核型：46,xx(xy),t(qq34+,22q11-)2、特征：慢粒。另①有关常染色体病的种类及其详细特征见表.②关于DS综合症的发病率，分子机制诊断治疗及预防，参见相关教材。“脆性X”综合症：Xq27→q28的交界处呈细丝样部位，易发生断裂故称“X-脆性部位”。主要智力低下、大头、方额、长脸、大耳、睾丸大、语言障碍、孤癖、多动等，男性发病率高。定义：脆性X染色体——是一种在Xq27.3处带有细丝样的脆性部位的X染色体。脆性X综合征——由脆性X染色体导致的疾病。发病率：1／1000～1500即次于唐氏综合征男性智力低下患者中占10～20％临床症状：中、重度智力低下，身长体重↑,大睾丸症脆性X综合征的发病机理:Xq27.3有脆性X智力低下基因（FMR¡ª1），该基因含(CGG)n重复序列正常人：30拷贝（n=30）男性传递者、女性携带者：50～170拷贝，即发生了前突变且相邻CpG岛未被甲基化，故无症状男性患者：300～1000拷贝，即发生了全突变且相邻CpG岛甲基化，出现症状前突变→全突变只发生在母亲向后代传递过程中第三节、性染色体病：一、概念：指性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起疾病。性染色体虽只有一对，但由其引起的疾病却占染色体病的1/3。二、性染色体数目异常引起的疾病：Klinefelter综合症（K氏）:1942年报道（亦称先天性睾丸发育不全或原发性睾丸症）1）、核型：47，xxy,x,y染色质均为阳性，亦称xxy综合症；少量有46xy/47,xxy。46,xy/48,xxxy。48,xxxy。49,xxxxy。48,xxyy。2）、发病率：在新生男孩中占1/1000—2/1000，在身高180㎝的男性中占1/260，在精神病患者1/100，不育男性占1/10。3）、体征：以身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育为特征，患儿幼年期无任何症状，在青春期没有明显表现，成年后体高大，往往呈阉割形，有男性乳房发育，睾丸发育不全、曲细精管呈玻璃样病变、无精子、体毛、胡须稀少、智力正常或轻度低下，少数精神异常和精神分裂症。发病率：男婴中占0.12%，男性不育者中占1／20临床表现：小睾、曲细精管玻璃样变、无精子、不育，第二性征差，有女性化表现，身材高、四肢长，约1／4患者有智力低下核型：47，XXYX染色质＋、Y染色质＋少数患者为嵌合型（46，XX／47，XXY或46，XY／48，XXXY）病因：亲代生殖细胞形成时X染色体不分离预后：用睾丸酮治疗可促使第二性征发育，改善心理状态问题:指出核型47,XXY所代表的病名、含义及产生机理。4）、遗传分析：①、本病多余染色体约1/2病例来自父方第一次减数分裂不分离（指x染色体与Y染色体没分开）。②、1/3来自母方第一次减数不分离。③、其余病例均来自母方第二次减数不分离。XYY综合症1961年由Sandburg首报，又称超雄综合征1）、核型：47,xyy,x染色质阳性，Y染色质阳性2个。2）、体征：患者体高，常在180㎝以上，性格粗暴、易冲动、常有攻击行为、智力正常和轻低下、性器官发育正常、大多能生育正常后代，也有个别生育XYY后代。3）、遗传分析：由父方Y染色体第二次不分离造成。（1）临床表现：外表正常男性，身材高大，多数个体性征发育正常有生育能力。智力正常或轻度低下。多数患者性格和行为异常，易兴奋，性情较为暴躁，自控力差，易发生攻击性行为。（2）核型：47，XYY（3）发病机理：额外Y是由于父亲在形成精子时第二次减数分裂时Y染色体不分离的结果。多X综合症（或XXX综合症,X-三体综合症,又称“超雌”)1）、核型：47,xxx，x染色质阳性2个。少数为46,xx/47,xxx。2）、体征：30%患者卵巢功能低下，原发性闭经，性紊乱、智力低下。X染色体越多，智力越低下，70%发育良好有生育能力。3）、遗传分析：主要来自母方X染色体第一次减数不分离，这与母方年龄有关，女婴发病率1/1000。发病率：1／1250临床症状：多数正常，少数有性功能异常，约2／3智力稍低，又患精神病倾向核型：47,XXX或47,XXX/46,XXX染色体越多，智力损害和发育畸形越严重Turner综合症（又称先天性卵巢发育不全综合症，或称45，X综合症)1）核型：45，XO，X染色质为阴性。2）体征：患者性发育幼稚，身材短小（120—140㎝），肘外翻，50%有蹼颈、孔间距宽、生殖腺萎缩、副性征发育不良、原发性闭经、卵巢缺或索条状、无初级卵泡、无生育、智障、35%先心病、1/2有动脉狭窄、特发性高血压、1/5有甲状腺炎和糖尿病。发病率：女婴中0.02~0.04%临床症状：身材矮小、蹼颈、肘外翻，卵巢发育差、子宫发育不全、原发闭经，婴儿期足背淋巴样水肿核型：45，XO嵌合型46，XX／45，XOX染色质－、Y染色质－病因：亲代生殖细胞形成时染色体丢失，嵌合型的原因是卵裂时染色体丢失。预后：应用激素在14岁前治疗，可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善心理状态，但不能长高。问题:指出核型46,XX／45.X所代表的病名、含义及产生机理。3）、遗传分析：本病单个X染色体大多来自母方，75%是由父方X染色体发生丢失，只约有10%的丢失发生可卵裂早期。也可由精子在减数分裂时XY不分离所致，发病率1/3500。性染色体嵌合型产生的原因：卵裂中姐妹染色单体不分离所致。三、性染色体结构异常引起的疾病1、X短臂缺失（xxp-）。2、X长臂缺失（xxq-）。四、性发育异常引起的疾病（染色体正常）患者主要是基因突变所致，但染色体数正常。1、真两性畸形：1）、概念：指内外生殖器都具有两性特征的个体。其副性征可为男性或为女性，40%患儿性腺一侧为卵巢，一侧为睾丸，40%一侧为卵巢或睾丸，一侧为卵巢睾。2）、核型：①5%为46,xx,②12%为46,xy，③57%为46,xx,主要还是46,xy,和46,xx。2、假两性畸形：患者体内只有一种性腺：睾丸或卵巢，但其第二性征和外生殖器却有不同程度的畸形。1）、女性假两性畸形，属AR。①、核型：46，xx。x染色质阳性。②、体征：患者有卵巢、但由于雄性激素作用，外生殖器第二性征部分男性化，如阴蒂肥大似阴茎，有胡须、声音低沉、乳房不发育、原发性闭经。③、治疗，通过激素调节治疗。2）、男性假两性畸形，属AR。①、核型：46，xyy染色质阳性。②、体征：男性副性征发育不良，具有隐睾，具有发育不全的男性或女性内外生殖器、外生殖器虽为男性，但阴茎下方有不同程度的尿道下裂。注：①、②两种情况的遗传分析：主要是控制性激素合成的基因发生了突变，引起性腺发育障碍所致，这些基因如位于X染色体上，就呈现XR遗传，如位于常染色体上就呈AR遗传。3）、睾丸女性化（又称睾丸女性化综合症）XR（1）、核型：46，xyy染色质阳性。（2）、体征：患者腹股沟或大阴唇内有睾丸，但外生殖器为女性，青春期后乳房，外阴均发育良好，患者阴蒂肥大，阴道短浅、子宫、卵巢缺如，原发性闭经、不育。（3）、遗传分析：一般认为是由于雄性激素受基因突变所致，引起性腺发育不良，突变基因位于X染色体上。五、染色体结构异常携带者概念：染色体结构异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质总量基本上仍为二倍体的表型正常的个体，也即表型正常的平衡易位的染色体结构重排者。主要分为易位、倒位两类，有关这两方面，前面已经做介绍。第九章免疫缺陷（免疫遗传学）高等动物有特异性的防御机制，执行特异性防御作用的是它们的免疫系统。免疫系统也就是机体的识别系统，它们识别的对象是抗原，机体通过免疫作用排除异己，维持正常的生命活力。细胞膜抗原（细胞表面抗原）：指存在于细胞膜表面能引起机体产生特异性免疫反应的物质称“抗原”。第一节、红细胞抗原遗传与新生儿溶血一、血型抗原（红细胞抗原）血型抗原是存在于人类红细胞膜上的主要抗原，是一种跨膜蛋白，人类红细胞膜上目前已发现存在23个红细胞抗原系统，如ABO血型系统，MN、P、Rh等抗原系统。（一）、ABO血型系统：1、ABO抗原基因组成：由三组基因（IA、IB、i，H-h，Se-Se），这里H—h，Se—Se基因都是A抗原、B抗原的前体物质，只有IA、IB基因才是形成真正A抗原、B抗原的基因。ABO抗原本质上受IA、IB，i一组复等位基因控制。复等位基因：指在一个基因位点上存在2个以的等位基因，有时多达数十个，称“复等位基因”；但作为某一生物个体，某一基因位点上只有一对等位基因，而在一个群体中，该位点则可有许多个等位基因，即复等位基因；复等位基因是基因突变多方向性的必然结果。2、IA、IB、i基因位置：9q34.1—q34.2而H—h与Se—Se紧密连锁，位于19号Chr。这里：IA、IB是显性基因，且表现为共显性。i属隐性基因。3、血型（表现型）与基因型的关系表现型：基因型A型IAIA或IAiB型IBIB或IBiAB型IAIBO型ii如A型×O型婚配，子女血型？IAIA×iiIAi×ii↓↓↓↓IAiIAii↓↓↓IAiIAiIiA型A型O型即可能有A、O型，不可能有B、AB。由此可依据父母的血型，推断子女的血型。同理可推断其他血型（二）、Rh血型系统：1、Rh血型的发现：印度一种猴子—罗猴（Rhesus），取其血液注射到家兔体内，由于罗猴红细胞带有一种抗原，使家兔体内的淋巴球和其他的组织产生相应的抗体；又从家兔血液中分离血清，将血清处理罗猴的血液，发现罗猴红C发生凝集，这表明罗猴红C上含有某种抗原，即Rh抗原，而家兔血清中所产生的相应的抗体称“Rh抗体”。后来用含有“Rh”抗体的血清来检查人的血液，发现大部分人的红血球含有相似的抗原，即“Rh抗原”，因家兔血清与人红C在一起，人红C也发生凝集现象，然而，并不是所有的人红C都有Rh抗原，事实上大多数人有此抗原，少数人则没有，有则称“Rh+”，没有则称“Rh-”。在欧美白种人中“Rh-”占15%。在我国比较少见，占1.5%。结论：①猴红C—>家兔血液—>兔血清—>猴血液（Rh抗原）（血清产生抗体）（凝集）②兔血清——>人血液——>人红C凝集（抗体）（红C抗原）2、Rh血型（抗原）基因位点：1P36.2—P34，由两个相关的结构基因RHD和RHCE组成。3、Rh血型的表现型与基因型：表现型：基因型：Rh+RhRh或RhrhRh-rhrh二、新生儿溶血：新生儿溶血症，或称胎儿有核细胞增多症，主要由于胎母红细胞抗原不相容所致。新生儿溶血以ABO血型不和为常见，约占85%。其次为Rh血型，约占14.5%。（一）ABO血型不相溶溶血。理论上讲，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO型血型溶血主要好发于O型母亲所生的A型和B型胎儿之间，尤其A型，其原因是A抗原的抗原性大于B抗原。但为什么大部分ABO血型母婴不溶血，而少数ABO母婴不和又溶血呢？原因：如果母亲是O型，胎儿是A或B，虽然母体中抗A或抗B的抗体均为IgM——免疫球Pr，这种特异性免疫球蛋白M一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有少数人能够产生IgG型抗A或抗B抗体，而IgG型抗体能够进入胎儿体内，所以当母亲是IgG抗A和抗B的O型血时，胎儿就易产生溶血。胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血病的发病。（二）、Rh血型不相溶溶血：1、原因：父方是Rh+母方是Rh-父方基因型有两种：即RhRh、Rhrh如果是RhRh基因型：RhRh×rhrh(母)↓↓Rhrh﹨／Rhrh即胎儿只能是：Rh+如果父方基因型是：Rhrh，那么胎儿基因型和表现型应为：父Rhrh×母rhrh↓↓↓Rhrhrh子：基因型：Rhrhrhrh表现型：Rh+Rh-现在假定胎儿是阳性，这种Rh+抗原通过胎盘进入母体血液组织，母体产生抗Rh抗原的抗体，这些抗体又进入胎儿，就会发生凝集，表现出“胎儿溶血症”和先天性贫血。2、溶血症的发病规律：1）、父亲总是Rh+，母亲总是Rh-。2）、第一胎是健康的，不患此病，而只出现在第二胎，特别是以后各胎。第一胎不患病的原因：胎儿的Rh抗原进入母体是很少，母体产生的抗体更少。因此进入胎儿的机会就不多了。第二胎、第三胎还是Rh+，情况就不会一样了，母体产生了大量的抗体，进入胎儿，破坏红C，引起黄疸病，严重者未出生就死亡,但大多数能活到离开母体。另外，这种病症在欧美人较多，因那里是白种人，Rh-占15%，在我国比较少见占1.5%。胎儿溶血包括：①红C膜缺陷，红C酶缺乏及感染等，如，红C6-P-G脱氢酶缺陷，多见广东。②同族免疫性溶血。第二节、HLA系统一、HLA概述1、概念：HLA：即人类的细胞抗原。又称为主要组织相容性抗原。分布在所有有核C表面，因首先在白细胞上发现，故称“HLA系统”。这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起决定作用，编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体，在人类即为“HLA系统”。2、HLA复合体的多态性：即人群中在编码HLA抗原的基因位点上有众多的复等位基因。或某一基因位点在人群中有众多的突变类型。目前已正式命名的等位基因数目达1341个，从这一点可以看出HLA复合体是人类最复杂、最富有多态性的遗传体系。3、HLA复合体基因位点：6P21.31全长3600Kb，已确定基因位点有224个，其中128个为功能型基因，具有表达产物。4、HLA复合体的特点：①是免疫功能相关基因最集中，最多的一个区域，128个功能基因中有39.6%具有免疫功能。②是基因密度最高的一个区域，平均16kb就有一个基因。③最富遗传多态性，这为器官移植选择供体带来了困难。④是与疾病关联最为密切的一个区域。（一）、HLA—Ⅰ类基因区：分4个部分组成：1、经典基因：由HLA—A、HLA—B、HLA—C组成，是3个发现最早的基因位点。它们负责编抗原分子的重链（α链