盟脑静脉及静脉窦血栓形成治疗指南
Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007774
指南与规范・Guidelines and Standards
欧洲神经科学联盟脑静脉及静脉窦
血栓形成治疗指南
陈娟,陈玉萍,魏东宁(编译)
【摘要】 脑静脉及静脉窦血栓形成(CVT)是一种罕见的疾病,占所有卒中的不到1%。由于临床症
状的多样性,且亚急性或慢性发作,常被忽视甚至误诊。目前临床上CVT的治疗措施主要有:(1)抗
凝,包括静脉用肝素(根据剂量调整)或皮下低分子量肝素(根据体重调整);(2)溶栓治疗;(3)
对症治疗:包...
Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007774
指南与
・Guidelines and Standards
欧洲神经科学联盟脑静脉及静脉窦
血栓形成治疗指南
陈娟,陈玉萍,魏东宁(编译)
【摘要】 脑静脉及静脉窦血栓形成(CVT)是一种罕见的疾病,占所有卒中的不到1%。由于临床症
状的多样性,且亚急性或慢性发作,常被忽视甚至误诊。目前临床上CVT的治疗措施主要有:(1)抗
凝,包括静脉用肝素(根据剂量调整)或皮下低分子量肝素(根据体重调整);(2)溶栓治疗;(3)
对症治疗:包括抗癫 治疗和降低颅高压。欧洲神经科学联盟(EFNS)专家组查阅了MEDLINE、the
Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)和Cochrane图书馆数据库相关文献,提出了
CVT治疗方案。对于目前仍缺乏证据的方面,专家组在指南中清楚的陈述了依据临床实践作出的指
导意见:(1)没有抗凝禁忌证的情况下,CVT患者应该给予皮下低分子肝素或静脉使用肝素治疗。(2)
CVT伴随的颅内出血不是肝素治疗的禁忌证。(3)急性期后口服抗凝药最佳持续时间目前尚不确定。
如果CVT继发于短暂的危险因素,口服抗凝药可给3个月,先天性CVT和轻度遗传性血栓形成倾向的患
者可给6~12个月。对于发生两次以上CVT患者及具有明显遗传性血栓形成倾向者,可考虑长期抗凝
治疗。(4)目前仍缺乏有力的证据表明CVT患者需采用全身性或局部溶栓治疗。对于重症、病情不断
恶化及抗凝治疗无效的患者,主张使用溶栓治疗。(5)对于严重CVT患者,颅高压明显,一般治疗效
果不满意者,抗水肿治疗(包括过度换气、渗透性利尿和部分颅骨切除术)可作为急救措施。
【关键词】 脑静脉;窦血栓形成;诊断;肝素;治疗;预后;血栓溶解疗法
作者单位
100037 北京市
解放军总医院第二附属
医院神经内科
通讯作者
魏东宁
wdn3098788@sohu.com
脑静脉及静脉窦血栓形成(CVT)是一种
罕见的疾病,占所有卒中的不到1%。目前成人
中,CVT准确的发病率仍不清楚,但在一个三
级护理中心每年可有5~8例。一项加拿大研究
表明未满18岁未成年人发病率为0.67/10万,新
生儿占43%。成年人的发病高峰在三十几岁,每
年男女比例1.5∶5。由于临床症状的多样性,且
亚急性或慢性发作,常被忽视甚至误诊。头痛
是CVT最常见的症状,几乎占所有病例的90%。
头痛可能急性发作(雷劈样头痛),临床上可能
与蛛网膜下腔出血所致的头痛难以鉴别。CVT
患者局灶性或全身性癫 发作较动脉性卒中患
者更常见,几乎占所有病例的40%,而围产期
CVT患者,发病率更高达76%。局灶性神经体
征(包括局灶性癫 发作)在CVT中很普遍。它
们包括中枢性运动和感觉缺失症、失语症、偏
盲,占所有病例的40%~60%。具有局灶性神经
体征和头痛的患者中,癫 发作、意识改变的
CVT总有发生。单纯颅内高压症状,即头痛、呕
吐、视乳头水肿所致的视物模糊占CVT患者的
20%~40%。住院患者中15%~19%有昏迷,常
见于广泛血栓形成或深静脉血栓形成,双侧丘
脑受累。CVT所有临床症状中,住院期间昏迷
是预后不良的最有力预兆。长时间以来数字减
影血管造影(DSA)被认为是诊断CVT的金
,但目前MRI和MRA被认为是诊断和随
诊CVT的最好手段。单纯颅脑CT不足以诊断
CVT,但结合CT血管造影,有可能建立诊断。
虽然碘化对比液的使用和离子辐射使其不适
合随诊检查。目前临床上治疗措施主要包括抗
凝、溶栓及对症治疗。抗凝药物包括依剂量调
整的静脉用肝素或依体重调整的皮下低分子量
肝素;对症治疗主要包括控制癫 发作和降低
颅高压。尤其注意的是,对于肝素的使用,一直
存在争议。然而抗凝治疗对广泛脑内静脉血栓
的治疗和预防是有效的。由于自发性颅内出血
的高发生率,使得许多内科医生对肝素的使用
存在顾虑。最近,局部溶栓的引入激起了人们
对于CVT患者最佳治疗的讨论。本指南的目的
是对于目前CVT治疗中包括抗凝、溶栓、对症
775中国卒中杂志・2007年 第2卷 第9期
治疗的有效性和安全性存在的尚缺乏明确依
据的问
,提出我们的观点。
1 研究策略
本研究采用以下M E S H主题词和术语
查阅了M EDLI N E 19 6 6~20 0 4和E M B A SE
1966~2004数据库中收集的文献。MESH主
题词和术语包括:(1)脑静脉窦血栓形成;(2)
脑静脉血栓形成;(3)皮层静脉血栓形成;(4)
颅内血栓形成;(5)1~4组合术语。(6)处
理;(7)药物治疗;(8)治疗;(9)非随机性临
床试验;(10)随机性临床试验;(11)多中心研
究;(12)Meta分析;(13)抗凝;(14)血栓形成;
(15)局部溶栓;(16)抗癫 治疗;(17)颅内压;
(18)类固醇;(19)换气过度;(20)渗透性利尿;
(21)部分颅骨切除术;(22)减压性外科手术。
另外查阅了The Cochrane Central
Register of Controlled Trials(CENTRAL)
和the Cochrane Library相关资料,并参阅
了一些文章参考书目、相关综述、评论性文章和
书的章回。研究仅仅涉及英文研究报告。原稿
通过电子邮件传送,特别工作组的所有成员均
参与评论,综合多方建议和修改意见而成,同
时也基于我们自己的知识和临床经验。对于目
前缺乏临床试验证实的方面,也陈述了我们的
观点。手稿的最终草拟得到特别工作组的所有
成员的一致同意。EFNS特别工作组根据神经
病学治疗指南建议进行了治疗措施证据水平
的分级分类。
2 处理
2.1 肝素治疗 CVT抗凝治疗的目的是避免血
栓扩大,有助于自发性血栓溶解和预防肺栓塞,
尤其是伴有颅外深静脉血栓形成的患者。但
同时,抗凝可能会促进甚至恶化自发性颅内出
血,据统计,在CVT患者中自发性颅内出血占
40%~50%。这可能是不主张抗凝的主要原因。
另外,抗凝总是和增加颅外出血并发症相关。
目前仅有两个小型的随机试验评价CVT
抗凝的有效性和安全性,试验中以安慰剂治疗
作为对照组。但是两个试验均选择不良结局作
为抗凝有效性的评价标准,如选择良好结局作
为评价标准,其结果可能会得出抗凝对于CVT
的疗效优于卒中。另外,仅随访3个月,作为抗
凝治疗疗效的评价时间太短,因为CVT患者的
重大改善可能远期才能见到。
第1个随机试验比较了各10例CVT患者静
脉使用肝素与安慰剂组情况。结果表明肝素组
8例患者完全康复,无1例死亡。而安慰剂组仅
1例患者完全恢复,3例死亡。疗效评价主要依
据CVT特定的临床体征,评价指标包括以下方
面:头痛、局灶性体征、癫 发作和意识水平。
以此为指标,3 d后两组间差异即有统计学意义,
3个月后两者区别仍很明显。结果发现:肝素组:
原先有颅内自发出血的3例患者完全恢复,并没
有新的出血病例发生。然而在安慰剂组,2个原
先有脑出血的患者死亡了,并出现2例新的出血。
肝素组没有出现重大的颅外出血,对照组1例很
可能是致死性肺栓塞。
此项研究结果受到很大批判,是由于研究
中采用CVT预后评估指标并不是常用来评价
神经科患者预后的指标。如果以死亡和残疾作
为评价预后的指标,那么抗凝治疗组与安慰剂
组并没有明显差异。但是,这项研究至少证实了
CVT患者使用抗凝治疗是安全的。
另一个随机试验比较了60例CVT患者中使
用皮下低分子量肝素(LMWM)组和安慰剂组
的情况。评价标准为死亡或Barthel指数<15。3
周后,LMWM组30例患者中有6例(20%)出现
死亡或Barthel指数<15;而对照组29例患者中
出现7例(24%)。3个月后,LMWH组再次有3例
(10%)出现死亡或Barthel指数<15,而安慰剂
组出现6例(21%)。可见抗凝治疗能使CVT死
亡风险降低11%。LMWH组15例原先有脑出血
的患者并没有出现新的颅内出血或恶化。肝素
组出现1例颅外出血,对照组有1例很可能是肺
Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007776
栓塞。
综合这两项研究结果表明:抗凝治疗可使
CVT死亡或致残的绝对危险率下降13%(可信
区间为-30%~3%),相对危险率减少54%。虽
然抗凝治疗与安慰剂组之间的区别没有统计
学意义,但对于CVT的治疗,两项研究均倾向
于采用抗凝手段,更重要的是证实抗凝治疗对
于CVT是安全的。可见,对照试验的结果主张
CVT患者使用抗凝治疗,因为它能减少死亡
和致残的风险,并且至少在试验中患者不会增
加颅内出血。对于单纯颅高压患者(和已证实
的CVT)和视力严重受损的患者,需要重复腰
椎穿刺,直至脑脊液压力正常才使用抗凝治疗,
且抗凝治疗应在最后一次腰椎穿刺24 h后才能
使用。
不清楚的一点是,大剂量静脉使用肝素与
皮下注射L M W M两种方法对于C V T的疗效
是否相同。有一项研究比较了单一剂量的皮下
LMWM与不同剂量肝素对于颅外静脉血栓栓
塞的疗效,结果表明皮下使用LMW H其效果
优于肝素,且很少引起出血。LM W H的另一
优点是给药途径,皮下注射可增加患者灵活
性,且不需要定期监测凝血功能及调整使用剂
量。对于危重患者来说,如果发生并发症,或
需进行外科手术,使用静脉内肝素治疗在停用
肝素后,部分活化的组织促凝血酶原激酶时间
(APTT)能在1~2 h之内正常化,这对手术治
疗是非常有利的。
要点:目前证据表明,没有抗凝禁忌证的
CVT患者应该积极给予抗凝治疗,包括皮下
注射LM W M [2次/d,180个单位抗活化X因
子·kg-1·(24h)-1]或静脉内肝素,使APTT延
长2倍。CVT伴随的颅内出血不是肝素治疗的
禁忌证。采用皮下注射LM W H对于CVT来说
更有效更安全。
2.2 溶栓治疗 系统或局部溶栓治疗对于CVT
的有效性和安全性目前仍缺乏系统的病例研
究。有关溶栓治疗能快速恢复静脉血流和CVT
患者使用局部溶栓治疗后的积极作用的报道
越来越多。目前临床上使用肝素+尿激酶或肝
素+重组组织纤维蛋白酶原激活因子(rt-PA)
进行CVT溶栓治疗,rt-PA因其半衰期短、对
血栓的选择性等特点,并发出血率低。两项随
机研究报道了采用rt-PA和静脉内肝素对21例
CVT进行溶栓治疗结果。一项是韩国报道的9
例CVT患者,经股静脉插管,将微导管送入颅
内静脉血栓部位,持续将rt-PA直接注入血管
内,使用rt-PA平均剂量135 mg(50~300 mg)。
另一项美国报道12例患者,使用rt-PA平均剂
量46 mg(23~128 mg)。两项研究共21例患者,
其中15例在很短时间内血流完全再通(韩国研
究中平均时间为20 h,美国研究中为29 h),14
例临床症状完全消失。然而,在韩国研究中有2
例出现颅外出血,美国报道2例原先有颅内出血
患者病情恶化。可见,尽管局部溶栓可以使血
管快速再通,但同时可能导致颅内出血的发生,
尤其是对于原先有颅内出血的患者,其出血的
风险较抗凝治疗更大。目前有关局部溶栓和抗
凝治疗对于CVT的预后评价缺乏对照试验,并
没有证据表明局部溶栓临床疗效好于单纯肝
素治疗。局部溶栓可用于抗凝治疗效果差、且
病情恶化的患者。最近,脑静脉窦血栓形成国
际研究(ISCVT)提出入院时昏迷和深静脉系
统血栓形成可作为CVT预后不良的指标。报道
624例成年CVT患者中超过80%使用抗凝治疗。
昏睡状态的患者单独列为1组,结果表明使用
抗凝治疗仍有较高死亡率。在这种情况下,抗
凝治疗的使用太晚,已不能阻止不可逆转的大
脑损伤,但溶栓治疗可能对这些患者有益。最
近的研究系统评价了CVT溶栓治疗效果,结果
表明对于危重患者,溶栓治疗是有利的。报道
38例患者溶栓治疗初处于昏睡状态,治疗后其
中6例死亡(13%),17%出现颅内出血,5%的病
例临床恶化。相比较而言,回顾性分析15例昏
迷患者在静脉使用肝素治疗中有8例(53%)一
开始就死亡。在ISCVT中,31例昏睡患者中有
777中国卒中杂志・2007年 第2卷 第9期
12例(38%)死亡。然而此研究结果仅仅基于病
例报道,并未严格限制病例群,因此CVT的溶
栓治疗目前仍没有建立明确的临床使用准则。
对于CVT溶栓治疗的有效性和安全性有待临
床随机试验研究去进一步证实。然而,由于重
症患者少,加上乡村和中心区对CVT诊断率低
等因素,使得这项研究可能单独在一个中心难
以执行,需要国际多中心合作,才能明确阐述
溶栓治疗在CVT中的价值。
要点:目前仍缺乏有力的证据表明CVT患
者需采用全身性或局部溶栓治疗。对于重症、
病情不断恶化及抗凝治疗无效的患者,主张使
用溶栓治疗。但溶栓药物的选择(尿激酶还是
rt-PA)、剂量的确定、给药途径(全身还是局
部)、给药方法(重复给药还是单次给药)等方
面还有待进一步探讨。
3 口服抗凝治疗
对于CVT患者是否需要长期口服抗凝治疗
目前仍缺乏客观的依据,大多数人主张急性期
后应持续抗凝。ISCVT统计,口服抗凝治疗的
平均时间是7.7个月。最新的研究提出CVT患者
在发病最初4个月内MRI证实发生脑静脉再通,
则不考虑继续抗凝。这些研究对于决定抗凝持
续时间可能具有一定的指导价值,但对于因颅
内静脉不完全或缺少再通而增加CVT复发的
危险仍不清楚。在两项跟踪研究中发现40%以
上CVT患者颅内静脉不完全或没有再通,但没
有发生CVT的复发。
对于颅外静脉血栓的患者也有类似结果,
如果CVT继发于短暂的危险因素,口服抗凝治
疗3个月,INR控制在2.0~3.0。如果危险因素
是先天的,则口服6~12个月。然而,CVT复发
的风险较颅外静脉血栓低。在ISCVT中,平均
随访16个月发现2.2%的患者再发CVT,延长抗
凝治疗可增加出血风险,有4.3%的其他血栓事
件发生,包括2.5%的骨盆或肢体静脉血栓形成
和0.5%肺栓塞。
对于颅外静脉血栓患者推荐口服抗凝治
疗6~12个月。对于有中度遗传性血栓形成倾
向,如凝血酶原G20210A基因突变,蛋白C(PC)
和(或)蛋白S(PS)缺乏者也建议口服抗凝
治疗6~12个月。而对于具有明显遗传性血栓
形成倾向的患者,如抗凝血酶缺乏,凝血因子
Ⅴ Leiden突变,可考虑长期抗凝治疗。可见口服
抗凝治疗的时间和疗程尚无定论,需考虑个体
遗传性、潜在的出血风险以及对抗凝药物的耐
受程度等因素。抗凝治疗结束后应该进行规则
的随访,并告知患者有关复发的早期征象(如
头痛)。
要点:目前尚缺乏关于CVT患者口服抗凝
治疗最佳持续时间的临床资料。如果CVT是次
要的危险因子,口服抗凝治疗可给3个月。先天
性CVT患者和中度遗传性血栓形成倾向的患
者可给6~12个月。对于发生两次以上CVT患者、
具有明显遗传性血栓形成倾向者,可考虑长期
抗凝治疗。
4 对症治疗
包括抗癫 治疗,颅高压的处理,精神症
状的控制,止痛治疗。
4.1 抗癫 治疗 目前仍对于CVT患者是否需
预防性使用抗癫 药物缺乏相关研究资料。有
一部分人认为应预防性给予抗癫 治疗。其理
由是:在CVT患者中,出现癫 症状(癫 发作
或癫 持续状态)的发生率高;而且持续抽搐
能产生一些代谢性有害的物质,在疾病急性期
是不利的。另一部分人主张对于癫 发作患者
限制使用抗惊厥药。最近的研究证实存在局部
感觉缺失和CT/MRI证实存在局部水肿、缺血
或出血性梗死的,可作为预测早期症状性癫
的重要体征。目前虽然缺乏充分证据认定但建
议对于那些无癫 临床表现,但不能除外颅内
无局灶性神经实质损伤的患者,应给予预防性
抗癫 治疗。如果在第一次癫 发作之前没有
预防性给予抗癫 治疗,那么应在较短的时间
Chin J Stroke・Volume 2.Number 9.2007778
内给予较大剂量抗癫 药物,使其迅速达到一
定的血药浓度。否则的话,癫 症状会频繁发
作。
与CVT早期出现癫 发作相比,长期癫
发作的风险要低得多。报道其发生率为
5%~10.6%。葡萄牙人研究发现癫 远期发作
均在一年之内发生。急性期颅内有出血性损伤
的,往往提示远期出现癫 发作。综合所有病
例表明,那些有早期症状性癫 发作的患者比
那些没有早期症状性癫 发作的患者出现远期
癫 发作的可能性大。对于早期发作和出血性
损伤的患者,抗癫 药物治疗时间为1年。然而
没有危险因素的患者,抗癫 药治疗仅主张在
急性期内使用。
对于CT/MRI提示存在局灶性神经系统
病变的CVT患者,应预防性使用抗癫 药物治
疗,而至于抗癫 药物使用时间目前尚无定论。
4.2 颅内高压的处理 虽然50%CVT患者CT
显示脑肿胀,但是对于轻度水肿的大部分患者,
抗凝治疗可改善颅内静脉血流减轻脑水肿,因
而无需再使用其他降颅压手段。对于单纯颅
内压增高和视力受损的患者,需要重复行腰椎
穿刺术,直至脑脊液压力正常才使用抗凝治疗,
且抗凝治疗应在最后一次腰椎穿刺24 h后才能
使用。对于持续视乳头水肿的患者,虽然没有
可靠数据证实但可以考虑给予乙酰唑胺抑制脑
脊液分泌。有些患者,在重复腰穿和(或)用乙
酰唑胺后视力仍继续恶化可以考虑行分流手术
如椎管-腹腔分流术、脑室腹腔分流术或视神
经开窗术。
抗水肿治疗仅对20%的患者是必要的。其
治疗应该根据颅内压情况,按一般治疗原则采
用适当的手段(头抬高30°,过度换气使CO2分
压为30~35 mm Hg,静脉使用渗透性利尿剂)。
然而,值得注意的是,渗透性物质可能对静脉
血流阻塞是有害的。因为渗透性物质不能很快
从脑内循环中去除。三羟基氨基甲烷(THAM)
静脉内给药后可通过碱中毒使血管收缩降低
颅内压,这对于过多通气的患者来说是有利的。
在治疗脑水肿中,不主张严格限制液体的摄入,
因为由此可能增加血液黏稠度,促进病情的恶
化。对于CVT患者,类固醇不作为降低颅高压
的治疗手段。因为一方面它们的有效性尚未得
到证实,另一方面激素可促进血栓形成而加重
病情。近来,ISCVT的病例-对照研究中发现
使用类固醇对CVT预后没有好处。
在严重的病例中,单侧大面积出血性梗死
有诱发脑疝的可能,减压性外科手术可能是
惟一挽救患者生命的办法。对于此类患者来说,
不主张采用局灶性溶栓治疗,因为溶栓所致的
脑出血危险能进一步加重颅高压,加速脑疝的
形成。文献报道了3例脑疝患者,瞳孔散大固定,
行减压性手术后,有2例恢复,仅残留轻度神经
系统后遗症。对于出血性梗死灶无需清除,因
为CVT所致的出血往往不会导致严重的神经功
能缺损,这也可以解释为什么CVT患者即使出
现严重临床症状后能得到较好的恢复。
对于单纯颅内压增高和视力受损的患者,
需要重复行腰椎穿刺术降低颅内压、乙酰唑胺
抑制脑脊液分泌和脑脊液分流术。尚无明确的
数据表明一些降颅压治疗手段比如类固醇、减
压性手术对于CVT的有效性及危险性。抗水肿
治疗应该根据颅内压情况,按一般治疗原则进
行。小部分患者病情恶化尤其是出现颅内大量
出血,减压性部分颅骨切除术可能是一种可供
选择的治疗方法。目前,这种治疗仍处于实验
阶段,有待进一步研究。
(编译自:Eur J Neurol,2006,13:553-559)
(收稿日期:2007-08-02)
本文档为【盟脑静脉及静脉窦血栓形成治疗指南】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑,
图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。
本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。
网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。