抗微生物作用的表面活性剂（一）

第 2期 · 知识讲座 · ／ 0 引言 抗微生物作用的面活性剂(一) ． 山东师范走学 I石明理l王仲妮 ’ 一 Q z．> 微生物，有支配人类健康的消化道微生 物和利用发酵法生产抗菌素医药品及啤酒、 味精、酱油、酸乳等食品的微生物，特别是为 实现无机物和有机物之间的循环而存在于 自 然界的无数的微生物而使 人类受益。 另一方面 ，^ 类和其它生物 律叉受到来 自微生物的侵害，威胁人们和其它生物体的 健康和生命。由于致病原微生物的感染而死 亡的 人数逐年增多，即使患癌症及其它慢性 病而死亡的患者 ，往往也是由于在其疾病晚 期发生某种并发感染而夺去生命的。 近年来，我国随着人民生活水平的普遍 提高，各种各样的食 品相继问世，制造过程中 的杀菌消毒虽能实现食品卫生法或企业标准 的指标 ，但对 以碳水化合物为主要成份 的食品，由真菌引起的变质及生鲜食 品的冷 冻贮藏、运输、销售等为向市场提供安全的食 品，均在寻求防止微生物污染的手段。真空包 装食品的出现，虽防止了某些微生物的污染， 但也提供 了象 肉毒杆菌菩导致食物中毒的厌 氧性细菌生长发育的条件“1。由于高层建筑、 家庭住宅使用的工业材料及纸张、术材、皮革 等天然材料的霉菌污染也已被指明0 。由此 种种 ，为防止无数的微生物在危害人们和其 它生物体的健康而发展了抗微生物作用的表 面活性剂 ，井正在被利用 表面活性剂根据亲水基 的不同 ，有非离 子型、阳离子型、阴离子型及两性型。1935年 氯化苄叉毒芹(Chlorobenzatconium)的强活 性被发现 以来0。，使 一直以芳香羧酸和酚类 为典型的杀菌消毒荆受到挑战。1952年德国 Schmldz开发了具有抗微生物活性的 Tego” 系列氨基酸型两性表面活性杀菌剂“1，并应 用于众多领域 Ⅲ。 此为开端，至今多种 具有抗菌作用的表面活性剂已被开发出束 。 1 抗徽生物作用机理 1．1 细菌的细胞结构 细胞是生物体的基本 啦位，外面被一层 封 闭的膜一细胞胰所覆盖 。该膜 (生物腹)是 以脂相蛋白质为主要成分的复层结构 目前， 以脂双分子胰为媒介组成的蛋白质流动镶嵌 模型口 被广泛接受。膜中蛋白质的存在形式 反映其与脂双分子膜的相互作用。有存在于 表面的表面蛋 白质和埋 在内部的内在蛋白 质。7O％ 80 的蛋白质为内在蛋白质，被认 为是药剂 、激素等的受体蛋白[ 。 细菌的细胞结构是 ：包围在外 面的是细 胞壁 ，内侧是细胞膜 ，再往里是细胞质和细胞 棱(图 1)。使用 Gram(革兰氏)染色法对细菌 进行分类 ，着色的为革兰氏阳性菌，不着色的 为革兰氏阴性苗 这种差异反映了其细胞壁 的组成及结构的不同(图 2)。 革兰氏阳性菌和阴性菌共同的胞壁成分 为肽聚糖。革兰氏阳性菌中肤蘸糖约占细胞 壁重量的一半，而在革 氏阴性菌中则不超 过 5 ～10 。肽聚糖是 N一乙酰基葡萄糖和 N一乙酰基氨基糖酸，在 B(1—4)结台的聚糖 链上，肽把氨基酸的乳酸基引入而形成的强 固的三级构造。肽聚糖随细菌种类的不同而 不同。并赋与细菌特有的形态。 革兰氏阳性苗的表层结构如图 2所示 ， 细胞壁的内层有细胞质膜，以此为起点，直到 细胞壁有脂壁酸(1ipoteichoicacid)存在。与 革兰氏阳性菌比较，革兰氏阴性菌的细胞壁 相当复杂，肽聚糖层夹在以脂多糖为主的外 膜和内膜(即细胞质膜)之间，外膜被看作是 革兰氏阴性苗的肉． 蚤 业 一L ， ， ， 学 ． 化 用 故 ， r 才 维普资讯 http://www.cqvip.com 日 用 化 学 工 业 翻 1 赣生!由的基本 啕遗 革 !甩耐性 革兰托瞬性 脚堪自质0矗f自 ’叠厨}质 翻 z 革兰氏阳性商和阴性 曹细胞构造的比较【“] 细胞质膜通常含 2O ～3O 的脂质，一 般革兰氏阴性菌的膜脂质的 80 ～9O 为 磷脂质，且构成磷脂质的 70 ～9O 为磷脂 酰乙醇胺 ，其余的为磷脂酰甘油和心肌磷脂 。 与此相反，革兰氏阳性菌膜脂质的磷脂质含 量比革兰氏阴性菌低。且构成磷脂质的组成 也不同。作为革兰氏阳性菌磷脂质主要成分 的磷脂酰乙醇胺含量较低 ，占总量的 30 ～ 4O ，相反 ，磷脂酰甘油和心肌磷脂等酸性磷 脂则为主要成分 。 在多数细菌中，细胞质膜的外膜为粘液 状物质所包围。当在光学显微镜上能直接看 到这一外界与边界间的明显层时，称为荚膜。 困为该膜很薄，当不能用光学显微镜明确辨 认，但可得到血清学的或电子显微镜的证明 时，称为粘液层(Slime layer)。荚膜或粘液 层从多糖类或多肽组成的居多。荚膜被认为 能与那些具有溶菌作用而不具杀菌作用的因 子 发 生 作 用，从 而 自身 菌体 具有 防 卫 作 用 。 一 般 ，革兰 氏阴性菌 比革 兰氏阳性菌难 以受到抗微生物作用 ，主要是由于革兰氏阴 性菌固有的脂多糖外膜 的存在，由于膜构造 的不同，药剂分子难以到达作用部位。 微生物一般包括革兰 氏阳性菌、革兰 氏 阴性菌、霉菌和酵母类。示于表 1． 袁 1 微生物的分类书种类 细曹(Bacteria)：原棱赣生物 革 兰 氏阳性苗 (Gram(-6))． 金黄色葡萄球曹 Smph~ s⋯ ， 白色葡萄球曹 口p^ ~pidermidis 枯 草 曹 Bacillus， 眦 链 球 曹 娜 吣 ·埘 枷呦 月； 座疮丙蘸曹 Propionlbacterium口r l 革兰氏朋性曹(Gram(．))l 大酾杆曹 Eschericfila coil 肺炎扦曹 Kldsid~pneumonine 绿旌扦曹 Pseudon~nas 群赤期曹 ShigdlaflezT~tri D 群赤痢 曹 妇 to,n~ 真曹(Fuagi)，真攘赣生物 薯 曹 (Mold)l蒜霉 曹 Aspergiglv．s 盯 青霉曹 P；nlcilllw~~itri~um 米曲霉 Aspergillu$ =群 酵 母 ()cast)t 发酵酵 母 Saccharomyas ecr~&ia~ 皮肤肃原性但墼醇母 n舶 albieans 1．2抗微生物作用机理 表面活性 剂的抗微生物作用的 过程如 下 ： (1)表面活性荆在细胞膜上的吸附。 (2)向膜的侵入。 (3)膜的透过。 (4)细胞液从膜 中流出。 (5)通过表面活性剂与膜的相互作用诱 发膜构造的物理化学伸缩。 (6)膜的化学崩坏。 表面活性剂在微生物细胞膜表面的吸附 是第一阶段(1)，表面张力的降低能与作为药 物的表面活性荆在表面的富集程度一致．通 常，脂溶性越高的表面活性剂其界面活性作 用越强。(2)、(3)是表面活性荆透过细胞膜的 过程。表面活性作用越强，其向组织的亲和 性、浸透性也越强。(4)、(5)、(6)被认为是由 于表面活性剂和细胞膜成分的一定的相互作 用 ，使脂质膜的相变温度 (Tc)降低 ，引起在 相变温度附近膜构造的涨落(图 3)而产生使 紧 鲁 ， 一 』 一 ， ． ， 奄 r 一 ，_／ ， ／ 辱 、、 醛 ． 稚翩蓐 雌萼f蛐 l ， 一一 ” ¨ J 鎏 砖 ⋯瑶 0= 终 纛 三厅烈醣 薹 粥 啪 话 麒" 叫 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 2期 日 用 化 学 工 ．’ 低分子物质透过大孔穴的过程 “ 。其结果是 使具有与向细胞组织的亲和性 、浸透性 的增 强有关的界面活性作用的物质更容易通过， 发生 了膜的物理化学崩坏 ，从而展现了抗微 生物作用。 ff i7一 尺 只 一 丁< 下)t 田 3 碑脂质膜相变温度( )与构造变化 将各种抗微生物作用的表面活性剂对大 肠杆菌(E．co／i)作用时，用电子显微镜观察菌 的形态变化，可观察到菌体细胞显著的膨润 现象，被确认是引起了细胞膜的破坏” 。 就抗微生物作用的关系，与双十六酰基 磷脂酰胆碱 (卵磷脂 ，DDPC)等的细胞成分 的相互作用研究了酚类 、多缩二胍0 、 有生理 活性的蛋 白质等的抗微生物活性，探 讨了表面活性剂的影响。十六烷基三甲基溴 化铵阳离子表面活性剂显示高的抗微生物活 性“”。它与 DPPC作用 ，可观察到细胞膜的 Tc与阳离子活性剂添加浓度的关系。当烷基 碳数为 8～14时 ，Te与添加浓度同时大体上 呈线 性 下 降，当碳 数 达 1 6时，Tc反 而 上 升 。 在细胞 内 DPPC受到磷脂酶 A的作用 而与脂肪酸同时生成的溶血卵磷脂(溶血磷 脂 酰胆碱，Lys。ph0sphatidyl choline，LPC) 的抗微生物作用以前便被探知“ ，但报道较 少。1982年近藤荨的研究表明，在各种 LPC 同族体 中，只有十八烷基一LPC促进结核 菌 的繁殖，其它象十四烷基一、十六烷基一、油 基一LPc均阻止繁殖0 。揭示了菌 自身具有 的酵索对周 围特定基质的中止作用。1985 年，近藤等进一步对各种 LPC同族体对金黄 色葡萄球菌和大肠杆菌的抗微生物作用进行 了比较，其结果是十八烷基一LPC非活性，而 十四、十六烷 基及油基一LPC均显示了抗 檄 4l(总 97) 生物作用，且十四一IJPC比十六一LPC更具活 性。另外，对十四一LPC作用机制的研究结果 表明，对金黄色葡萄球 菌(I)的作用具速效 性，未见脂肪酸的依存性。另一方面，对分枝 杆菌(I)的作用具迟效性 ，井观察到脂肪酸 的依存性 。于是，对 I由细菌 自身的酵索活性 游离出了脂肪酸 ，对 1则发现了 LPC自体的 抗微生物作用0 。 1．3 定量的结构活性关系 在以上抗微生物作用的发现点，不仅是 与成为触发器的表面活性剂作用点的相互作 用，而且包含了种种复杂的过程 。将诸多基本 过程中的行为与物理化学性质相关联予以解 说是非常困难的。另一方面，在体外的化学反 应中，有机化 合物的结构与反应性的相关关 系有 Hamrnett Ta[t规则 ，此规则是表 明电 子效应及立体效应的定量的理论模型。它作 为解释反应机理，预测未知物的反应性等是 一 条人所共知的有用的经验规则。最初把 H— T规则扩大到生理活性物质的结构活性关系 的是 1962年 Hanseh及藤 田的“定量的结构 活性关系 (QSAR) 。QsAR与H—T规则 一 样，是 总体的捕捉甚至活性发现 的过程。 Log(BR)为表征生物活性强度 的参量，当显 示一定的响应用所要求的化台物的浓度 (tool浓度)的负对数表示时．则疏水性，电子 效应、立体效应等变化的函数可用下列一般 式表征‘”一： Log(BR)=a + pd+占s+const． (1) 式 (1)中， ． ．s为表征疏水性 、吸电子 性、立体容积高度的参数 'a．p．8是表示各性 质影响程度的系数，据最小二乘法用二次回 归求得。从所得的相关式中可知，第一， 可预测未知化合物的活性值。第二，涉及到种 种的化学的、物理化学的性质的活性 发现的 筹效果的定量。第三，可以得到在分子水 平上解释活性发现的作用机理的线索 ]。 这种，对于抗 A．niger(黑 霉菌)的 氯化苄叉毒芹的抗菌活性 ，对于 S．n r一 维普资讯 http://www.cqvip.com 日 用 化 学 工 业 (黄竹荫)的抑菌活性” 均适用。根据阳离子 活性剂的抗微生物活性与在水一辛醇体系中 的分配系数的相关分析 ，表明其活性强烈地 依赖于疏水性 。其抗微生物作用的机理推 测为，由于静电作用发生在细胞膜表面上的 吸附，然后由细胞壁及细胞膜的破坏而导致 溶菌及蛋白质的变性作用“ 根据表面活性剂抗微生物作用疏水基中 必需有一定的碳链长度 的这一事实，反映了 其与膜上受体结 合的亲和性 ，指出了分子向 脂质相侵入与蓄积容易程度关系的可能性。 1．4 溶血性 (Hemolytic activity) 关于表面活性剂的抗微生物作用，将细 胞膜作为作用对象，许多工作已阐述。另一方 面，将红血球加到表面活性荆水溶液中，则由 于裘面活性剂一红血球膜的相互作用释放出 红血球中的血红蛋白，便知发生了所谓的溶 血现象。据前面所述的生物体细胞膜的基本 结构 ，人红血球膜也以 52 蛋白质和 7 的 糖为主体并 由 41 的脂质组成的双分子膜 的基本结构 用已知膜结构的红血球跟踪其 血红蛋白的释放量 ．来检查表面活性剂一红 血球膜的相互作用，被认为在一定程度上可 以考察表面活性剂的抗微生物作用。 1 968年，小仓等 研究了各种表面活性 剂的抗菌性 ，结果表明，非离子与阳离子均显 示了高的溶血性，而两性显示相对较低的溶 血性。进一步考察分子量与溶血性的关系，则 有如下的倾向：小分子量的阴、阳离子和大分 子量的非离子和两性离子具有较高的溶血 性 。1978年，Zaslavsky等报告了非离子的溶 血性不依赖于HLB值(亲水一亲油平衡值)， 烷基碳原子敦为 12，氧乙烯基为 9～15时， 溶 血性 最 大“ 。与 此 相反，1987年 ，福 田 等 报道 +随着十二醇聚裁乙烯醚的乙氧基 (EO)增加到 8，溶血性增加，EO继续增加， 溶血性减弱，EO数达 l5以上时，则溶血性 完全消失(图 4)。 言 毛 号 三 二 f EO 数 圈 ‘ 非离子衰面话性荆加台 EO的量与藩血性的关秉 与此相关，EO数在 9～ 15之间，烷基聚 氧乙烯醚的烷基碳数为 l2时，膜蛋白的可溶 化力最大 为确认 HLB与溶血性的关系， 用非离子表面活性剂的混台体系，使 HI 13发 生变化，检查其溶血性 ，结果是在 HLB1O附 近，溶血性最大，表 明与 HLB有密 切的关 系 ‘ 。 1980年，浞田等“5 在观察非离子、阳离 子表面活性荆的毒性对海胆卵的受精阻害和 绵羊红血球的溶血指标时，研究 了有关程度 的关系表明，用 5mg／kg使海胆卵 5O 阻害 的物料与用 200mg／kg使羊红血球 50 以 上阻害的物料一致。 1987年 ，Wolfgang等0“ 以各种表面活 性剂对皮肤刺激性等掩蔽法，研究了在溶血 试验中氧化血红蛋 白(Oxyhemoglobin)的释 放量(H )，蛋白质变性力(DI)及其比值(L／ D)(表 2)。并检查了烷基硫酸钠阴离子表面 活性剂在体 内对眼粘膜的刺激性 与其之间的 关系。 表 2 表面活性剂的溶血性与度肤 刺教性的关系 衰面活性剂 m g／k。E ( ) 甚藩蠢昌二尊姐1)奠无瘩血性<1 丧盅署鐾蚕善乙蝌无藩血性< ，o 蠢 一 刺蚩 一 刺辙 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 2期 日 用 化 学 工 业 基酚聚氧乙烯 ¨。 125 <2 62 中等村擞 棒袖烷 基甜 菜碱 21 i 38 强刺 激 鬟油酰胺基丙基甜菜 34 12 2 83 刺激 茎摹鐾璧耋鞣器 57 s ii． 中等村漱 n·烯基磺畦盐 13 9O O．14 刺激 仲娩基磷瞳盐 13 82 0．16 烷基荤磺瞳盐 15 96 0 16 ’ cI!～cI_烷 基 穰酸钠 17 97 0 17 - 十二烷基穰瞳钠 29 i00 0．29 中等，舸澈 嘉主烷基藏瞳单乙醇 32 96 0．33 中等／触澈 十 二烷基 硫 瞳馈 29 94 O．31 占 矗盖嚣 醇 21 so 0．3s 占 矗豁 二IKI 29 s。 一 矗主烷基碱畦三乙醇 3o 79 o．38 中等刺激 占 舔 醇 23 54一s 十 二烷 基 聚 乙二 尊 (2)髓 畦三 乙醇膛 28 46 m 61 盐 盔鐾基聚乙二尊髓穰 23 32 o．72 月挂基 (或醚)lilt畦盐 3O 25 1 25 · 钠皂 100 27 a．7o - 羹 蒜 基 -，z 。。”a 嚣膛聚乙二醇醚 畦 6a 14 4．50 一 嚣胺囊乙二醇醚藏畦 75 49 8．33 毒^ 烷基三甲基囊l化 7 65 o 10 licit 簋蓦苄基二甲基氯化 32 >100 · 瑟袖基Pof iw墙台 12@ 10 12．o 弱村澈 其结果是，确认LiD和在体内的刺激性 之间存在良好的相关性。由于溶血试验费用 低，时间短．再现性好 ，因此它是减少动物实 验必要性的方法。 1973年 ，Schott报告了烷基硫酸钠的烷 基碳原子数与在水溶液中对皮肤的润湿性及 溶血性的关系“ 。润湿性和溶血性皆以烷基 田 5 馄羞 t暖饷 的娩 田 6 院 基t靛 竹舯娩 基囊鼓与斓量性的美量 基囊盘与}鼻直性翦关暴 另外 ，1978年同样实验了其烷基碳散与 抗微生物活性的关系，随碳散增加，抗菌性增 大，碳教为 14时达最大值，达 16时又减少。 考察引起该种倾向的原因是由于水溶性的降 低和细胞膜的细胞质分散性的降低所致(表 3)“ 。烷基硫酸钠的烷基 的大小与溶血性、 皮肤在水溶液中润湿性及抗菌性的关系趋势 皆相似。亲油性增加则其接触嘉j激性增大 ，但 当亲油基达到一定长度时，由于在水中的溶 解性降低．刺激性减小0 ．这一倾向如果全． 面考虑很有趣味。 阳离子表面活性剂的溶血作用，如果按 照近藤的考虑 “，则是靠活性剂的阳离子头 与红血球膜中阴离子性磷脂质的静电作用而 吸附和磷脂质的溶解．另一方面，如果按照 I_ somsa[5 的说法，当烷基三甲基铵盐阳离子 侵入脂质(双重)膜时，开始使磷脂质膜的相 变温度降低 ]，靠增加的脂质(双重)膜的流 动性 ，使脂质膜溶胀。当表面活性荆分子浓度 高时，主要靠静电相斥使脂质(双重)膜解体． 形成不连续的胶束，伴随着导致细胞的溶解。 天 然 的 溶 血 卵 磷 脂 (LPC)和 PAF (Plateletactivating factorl血小板活化因子 ， 1-0-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phospocho— line)碳数尽管达 16～18个，但由于疏水基为 直链，cmc高 ．容易形成单体 ，在高浓度时 ．已 维普资讯 http://www.cqvip.com 44(总 100) 日 用 化 学 工 业 经没有般分子膜结构而形成球状胶束 “ 。 表 3 烷基硫酸钠对 S．dr w 的杀菌(1)和押菌(I)； 度 曹 株 R 209 l235 l79 8325 13Z 15S2 ClH1’ 25oo 2500 80000 Io000 Io0o0 5o0o Io000 1000o 5OON 500Ol J 11)c,oo 5ooo C1 Hn Io0o 400 1250 1250 625 625 1250 125O I25o 1 250 12S0 】250 CllH：3 200 100 ZOO 100 200 10O 20O 100 ZOO l00 2oo 1nn CIiH15 156 156 l56 Io0 lOO Io0 156 l56 100 C Hl’ 40 25 100 25 25 25 ZOO S0 E0 Sn 25 C H · 2O 2O 25 10 10 10 40 20 20 20 50 20 C1lH|l 4000 l3．6 12．5 12 5 ~ooc, 12 5 2000 15 4ooc, I2 5 Cl_H，I 4000 7 2 5 5 2000 a l000 10 溶血卵磷脂具有强烈的溶血性，这一事 实根据蛇毒的溶血机理研究已为所知 。 PA．F，二酰基卵碑脂中烷基碳数 8～l2的溶 血性也被认识 。由溶血卵磷脂、PAF引起的 溶血作用发生在这些分子 title附近浓度 ，其 分子中的HLB倾向于亲水基 ，属于典型递锥 形分子0 。递锥形分子又叫做楔形分子0 ， 被认为其单体容易向细胞膜脂质层浸入。 1、5 合成双分子膜的利用 上述可见，表面活性剂的溶血现象与其 抗微生物作用有着密切的关 系，对照例也不 少，其重要性 可以说关于表面活性剂与细胞 膜的相互作用的研究正在接 QsAR全面解 析的同时予以展开。但是，还不能说以探明表 面活性荆抗微生物作用机理是 目前一个正在 追求的 目标。其理由之一是。关于明确体内现 象而在体外的所谓模型实验的意义的疑问， 如果反过来考虑，即使对体外的实验体系做 微观观察的话，则体内的应用更是具有复杂 性。祗有两者之问不断地交替检查，才能达到 目的。这里有几个就体内和体外反应的相互 关系，利用双分子膜的事例介绍一下。 著名的 Draize试验用于检验有机化台 物对眼粘膜刺激性的一个指标0 。冈烟于 1989年 由双十八酰基 索【化铵水溶液浸溃晶 体振子得到了以双分子膜覆盖的晶体振子， 通过注入表面活性剂时振动次敷的变化，研 究向腆吸附的时嫂变化和吸附量 ，求出 l4种 表面活性剂 向脂质 膜的分配 系数 ，表 明．在 Draize Score问有庭好的相互关系 (图 7)。 Log 图 7 衰 面活性 荆的 Drai~e s∞ 与合 成 双分子 虞分配薯敦的关暮 1．十六烷基氯化毗畦■ 2．十八控基-----W基氯化幢 3．N一十 四睦基-N一甲基 基己瞢畦钠 ‘．十二烷基藏畦竹 5十二烷 基聚蕾乙烯醚罩E瞳钠 6．十二烷基三 甲基氯化齄 7．十二烷 基甜菜碱 8．膏蛋白瞳钠 9．辛基骑聚氯 乙烯 (1o)醴 l0．职 十八烷基二甲基氯化齄 l1．章基骑聚氯乙烯 (2o)醴 l2．月 桂畦基罄 氨瞳=竹 13．甘油烷基醚琉瞳■ l4．t磨基丙 基甜 菜碱 Draize Score越大，越易向脂质膜吸附。 同时，从吸附过程的温度变化的实验知，表面 活性剂向膜中深入浸入时会使膜的 Tc降 低 ，在徽晶和液晶混存的温度范围内向脂质 膜的吸附量急剧上升 另外，砂本等追踪由各 种表面活性荆的长链酰基修饰的天然多 糖 覆盖的卵磷脂微粒溶解后从 内水相释 放 出的羧基荧光素的量 ，研究了表面活性剂 对眼粘膜刺激性的关系 。结果表明两者之 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 2期 日 用 化 学 工 业 间有良好的相互关系 这些所谓体内和体外 的分别实验所得的表面活性剂的作用显示了 共同的作用机理 ，意义深远。合成双分子膜的 利用 ，被认为是 今后在探明表面活性荆抗微 生物作用机制方面的课题之一。(待续) 参 考 文 献 [1]坪根 和 章 ，丧面 ．1990。28(7)-53Z C2]C．Cr~n1．C．A．Hunter．et·I． Im 呻 ionaI Bfod咖 fo一 功tion，1959．25‘959 ：3jG． gk．Dent．MeJ W~her．．1935．52．829 F_4]A．Schmidz．Get．。845．941(1952)lU．s．．2．654．946 cl954 [5]A．Scl,midz．U．S ．2，755．191(19551 [6]^ ．Schmidz Fette SeEfen Anstrichraitt~]．1954．55。592 [7]A．Schmidz．Ger．。947．972(19581 [8]A．Schmldz，U．S．．2，717．850(1955) Cg]A．Schmidz．Get．．I．Oz3．170(1058} [1O]^．Schm~dz．Get．1。l∞．957(1961) [11]A．Schmldz，G C,amer，U s．．3，039，917(I962) [12]古珀佳代于，公开悖许．昭55-20731(1980) [13]Soc~te Lahoratolres． Phy~oderrn．’(F )．Brit．． 1 439，403(19781 [14]Kao SoapCo．LTD(Japan)。Brlt，t1976)1．473，080 [15]Ibld．Brh．，1，494．058(19771 [Is]s．G．HesseJgran．Brh．。1。385．920(1973 IU．＆ ．3， 9弛 ．507(1975) [17]E．Marcadet．U．S．．4。224，319(1980) [15]H．Schwsl~，K．Sandmair，L．MBrx．Ge,，0抽啪 。DE 3．5O0，757A1(19851 [193橙井断．土山繁男尊．公开特许 ．聒 60-199998(1985) [2o3太岛宏之，橙尾魁 ，公开特许 。聒 51．140501(1985) [213檀竹千蠹于．叠开特许，昭 52．238213(1987) [22]s．J．Singer．G L．Nicolson，Sclen~．(1972)．175．720 [2 W．Br．u~．G．Wilder．K．H．Lee。K．Wuthr~ch． ．Mo1． B I．．t19831．169．9f．1 C24]加●豆夫 ．医蕞束生物学(朝仓书店)．(1987)，15页 [25]砂本J阿三，白￡田正春，衰面 t1 970)，】7f6)，357 [26]三宅或树．材料科学．(19851。23(2)，85 [27]内埋量 ．泊化学，(19751，24．116 [583宇佐 研一，真情厚史-中山直 男，城 幸I啬二，日药理 恚．(19871，89，235 [Z9]_r． ．A．Ledwith，C．H．Barnf0rd．R．A．1hnn． njocher．．Biophys．Acts，(19841．769，57 [30]P．Broxton。P．M．Woodcock．K．Heatley，P．G；I rt，J． Applied tedo1 y-(10841．57。115 [31]J．A．Cells．D．M．Eggenberger，n R Noel L．A．}h卜 rima n．n．H L．Harwoo d．J A Chem．Soe．。(1952)，74_ 2651 口2]坪根和幸 ．寰面．(19901．28(，1，555 [533E．Kondo，K．Kanai．工Bpan J．Vled． -．Biol；．(19781． 51．171 45(总 101) [54]E．Kondo，K kansi，结核 ．(19821．57(101．515 [35]E．Kondo。K．Kanai。Japan J．Med．Sci．B ．．(1985)． 38f181 [36]c．I-Ismch．T．Fu~ta．J．Am．Chem．sOC．，(19641．85 ‘1515 [573●田稔夫 ．日奉农甚化拳击惠．(1990164(1 3-1 [ss]R．A．Cutler．spec．，t19671 43．102 [sg]w．cj A Buecel1．GⅢ Chim㈨It I．(19551．95 1 1455 [4q]膏 直纪 ．T；if房市．堪扛每爱 ．武市一孝，芝■勋 。酋 曹 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