心脑血管疾病与肾素血管紧张素醛固酮系统

心脑血管疾病与肾素血管紧张素醛固酮系统 心脑血管疾病与肾素血管紧张素醛固酮系 统 综述CHlNAF0RE}GNMEDlCALT—REATMENT盔固——?罟重一 心脑血管疾病与肾素血管紧张素醛固酮系统 刘晓明苏兰娣 (扬州环境资源职业技术学院医学系江苏扬州225127) 【摘要l肾素一J.L管紧张素一醛固嗣系~(renin--angiotensin--aldosteronesystem,RAAS)的激活不但和多种心血管疾病如高血压,心 肌肥厚.动脉粥样硬化,动脉中层硬化及心力衰竭等的发生发展关系极为密切,还可引起脑水肿的发生,加重缺血性脑组织的损害?. I关键词l心脑血管疾病RASS 【中图分类号】R817.4【文献标识码lA【文章编号l1674--0742(2010)09(b)--0183--03 神经,内分泌系统长期过度增强是心,脑血管疾病进行性恶化 的一个重要原因.调整交感神经系统和RAAS是治疗的关键.随着 对心,脑血管疾病的病理生理改变及发生机制研究的逐步深化, 降低了心脑血管疾病的发病率及死亡率,提高了远期疗效.RAAS 广泛存在于多种组织,是一类重要的生物活性物质,在生理情况 下对血压调控,水盐代谢起重要作用;在病理情况下,组织中肾 素一血管紧张素系统(RAS)增加与高血压,动脉粥样硬化,心肌肥 ,脑血管病和脑水肿等密切相 厚,血管中层硬化,细胞凋亡,心衰 关. 1肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS) 醛固酮(Ald)是一种重要的盐皮质激素,是RAAS中的一个重 要成分,在人体心脑血管系统的调节中具有重要作用.其分泌过 程受RAAS以及血K和Na浓度的影响,以RAAS影响最明显. RAAS的激活不但使外周血管阻力增加,而且还可激活肾上腺血 管紧张素?(Ang?)受体,它可刺激肾上腺皮质球状带分泌Ald, 此外,心脏,脑,血管壁也能合成和分泌Ald[.目前已知除肾脏 外,Ald的受体尚分布于心,脑,结肠,唾液腺,汗腺,血管壁.研 究证实,RAS可存在于血管内皮及平滑肌,心肌,肺,肾,脑和性腺 等组织中[3]. (1)心血管组织内的RAAS:研究发现:给予血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI)后,血压降低与局部组织肾素,血管紧张素?的抑 制相关性更好.目前认为:ACEI的降压作用主要依靠心血管组织 AngII的抑制.尽管循环中Ang?水平呈反应性增高,而ACEI的降 压作用仍可发挥[5】.对鼠心肌梗死模型的研究发现:左室梗死区 外围心肌中醛固酮合成酶mRNA,醛固酮和AngII水平增高,已有 研究证实:醛固酮可刺激心肌胶原合成【6J,但其机制仍不清楚.(2) 中枢神经系统内的RAAS用重组DNA技术,mRNA细胞自由翻译 技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在,而尤以丘 脑下部,脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高…. AT一?敏感区主要在前脑终板,第三脑室视隐窝周围的视旁结 构,从第三脑室前腹侧区(AV3V)延伸到穹隆下器官(SFO),其次是 极后区,它与孤束核关系较为密切.研究表明,血源性AT一?结 合位点在室周器官,特别是SFO,而脑内AT一?则主要作用于血管 终极器官.免疫组化研究证实脑中的AT一?主要产生于合成血管 紧张素原的神经元,其神经末梢分布于正中隆起的外层,而细胞 体则在室旁核和室上核[9】. 2RAS与高血压 肾素在血压调节中的作用是肯定的.将人的肾素基因直接转 染给小鼠肝细胞,可导致一过性高血压伴随血浆Ang?升高.这种 高血压可被人肾素特异抑制剂或Ang11受体拮抗剂对抗【l.近年 高血压基因研究正在深入进行,RAS各相关基因与高血压之间的 联系存在动物种属,人种和研究之间的差异.研究发现白人 的AngII,I型受体的等位基因C与高血压病有联系[1l1,而对亲缘 同质的日本人的分析中,则未发现这种联系】.将AGT的脱敏寡 脱氧核苷酸转染到SHR的门静脉,导致一过性血浆AGT和血压下 降[1.在正常血压鼠同样有其作用.这说明AGT在血压调节中起 着决定作用. 3RAS与心肌肥厚 近年来心脏局部血管活性肽及生长因子的表达在心肌细胞肥 大和成纤维细胞增殖中的作用成为研究热点.研究发现内皮素l (ET1)既能促进心肌细胞的肥大,又能促进成纤维细胞的增殖,血 管紧张素II(AngII)通过与其受体作用而促进心肌细胞及成纤维 细胞的分裂增殖,同时,在肥厚的心肌中发现了转化生长因子 (TGF)D,的高表达及其存在的协同作用.在致心肌肥厚过程中, ET1,Ang?,TGFD,三者之间相互联系,相互作用,共同促进. 心肌肥大是心脏对生物机械牵张和神经体液刺激的一种主 要反应.最近的研究提示核因子一1cB(nuclearfactorkappaB,NF一 1cB)信号通路可能在心肌肥大的发生发展中起着重要作用]. 吡咯烷二硫基甲酸~(pyrrolidineditl1iocarb锄ate,PDTC)是NF一 1cB抑制剂,通过其抗氧化作用可抑制肿瘤坏死因子(tumorDe— crosisfactor,TNF)诱导的反应性氧自由基的产生和NF-KB活 性[1.Dechend等也报道抗氧化剂可通过抑制NF—KB活性而解 除AngII所诱导的心肌细胞肥大性反应【16】.然而,Hayakawa等报 道PDTC抑制NF-1cB活性与抗氧化功能无关【l71. 研究发现:血管紧张素转换酶DD基因型为非高血压左室肥厚 的一个独立危险因素[1.Ang?致心肌肥厚不依靠负荷因素,通 过AT1受体一依靠机制或受体后介导的蛋白激酶c转位来促进蛋 白合成.与负荷因素致心室肥厚不全相同,后者主要通过原癌基 因诱导蛋白合成[19-201. 最近研究发现:鼠肥厚的心肌细胞上的AT2受体可逆转AT1 CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT中外医疗183 匿固, 的促增殖作用,这一作用是通过活化激肽cGMP实现的[211.抑制 AT2受体可增J/laAngII在肥厚心肌上新的蛋白合成,可能与Ang ?通过AT1扩大了PKC的活性和抑制cGMP的信使作用有关[221. 4RAS与动脉粥样硬化及动脉中层硬化 研究发现:ACE在整个粥样斑块都有表达,粥样斑块局部各主 要炎性细胞中RAS活性增加,低密度脂蛋白胆固醇尤其氧化型可 攻击ACE基因,在局部血管壁内产生Ang11[2.随着年龄增长,血 管发生重塑,中层增厚,纤维化,管壁顺应性下降,导致年龄依靠 性收缩压增高,脉压增大或老年收缩期高血压;中小动脉肌层增 厚,管腔变窄,壁腔比值增大.这一病理改变,最终导致血压持续 升高和肾功能损害.由Ang//诱导的鼠高血压模型发现:伴随着血 压增高,主动脉和冠状动脉平滑肌细胞向不成熟表型逆向变化, AT1和AT2受体拮抗剂可全部或部分逆转其变化.AngII促进平 滑肌细胞增殖肥大,间质纤维增加,起到了致病原作用]. 5RAS与心衰 ACEI制剂在心力衰竭干预治疗中已证实能改善心功能,减低死 亡率.其理论基础除降低心室后负荷外,ACEI可抑制激肽酶II,减少内 原性缓激肽的降解.激肽与细胞膜表面的激肽B,受体结合后,活化NO 合成酶,使组织中NO增加.后者可调节线粒体呼吸酶链中的电子 传递_2.一组冠心病衰患者的对照研究显示:培哚普利能使心房快 速起搏负荷后的左室舒末压改善,去甲肾上腺素和乳酸摄取下降,缺血 性s—T段下移改善. 6RAAS与脑水肿 脑水肿是急性脑血管病ACVD患者共同的并发症,也是主要 的死亡原因.研究发现,动物脑损伤后血浆和CSF中的AT-?含量 升高,并与脑组织中的含水量呈现同步性变化,都在损伤48,72h 至高峰[21.AT一?具有刺激饮水,增加摄盐,升高动脉血压,增加 加压素和ACTH分泌的作用,脑损伤后AT一?的变化,不仅不利 于损伤区周围缺血性脑损伤的恢复,而且加重脑组织的缺血性损 害. 7RAAS与脑血管病 许多研究表明,脑血管病时血浆及CSF中的肾素活性(PRA), AT,?及醛缩酶(ALD)均升高,3d左右处于高峰,7,14d逐渐恢复 正常[281,病情越严重,RAAS的变化越显着.RAAS的变化机制有 以下几种可能:(1)脑血管病急性期,AT-II应激性增高,这可能与 循环血容量减少,交感神经兴奋有关[91l(2)RAAS的变化与病变部 位有关,病灶位于基底节,内囊和间脑者,血浆中AT-?的浓度显 着高于皮质及皮质下者,这可能与病灶位于中线,接近下丘脑有 关,此处正是AT一?及其受体分布最多的脑区,ACVD后下丘脑垂 体系统及血脑脊液屏障受到不同程度的损害,使脑组织增多的 AT-?进入血液循环;(3)ACVD后增多的ANF与AVP刺激RAAS 的生成;(4)高血压时,在中枢及外周一般都有AT一?水平的增高, ACVD后其含量变化更为显着,可能是由于血脑脊液屏障的破坏, 脑组织释放人血液及脑脊液的AT-?增多所致.总之,目前关于 脑血管病后RAAS的变化尚无定论,其变化的具体机制还不清楚, 184中外医疗CHINAFOREIONMEDICALTREATMENT 综述 有待于进一步探讨. 参考文献 [1】KiforI,MooreTT,FalloF.Potassiumstimulatedangiotensionre— leasefromsuperfusedadrenalcapsulesandenzymatieallydispersed cellofthezonaglomerulosa[J].Endocrinology,1991,129(2):823, 831. 【2】RochaR,WillamsGH.Rationalefortheuseofaldosteroneantago- nistsincongestiveheartfailure[J].Drugs,2002,62(5):723,731. 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