南京艾德凯腾

南京艾德凯腾 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司医 年月20129 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 1、品盐基本情况 1.1盐品名称 通 用 名,盐酸他盐他多 英 文 名,Tapentadol Hydrochloride 中文化名,学3-((1R,2R)-3-(二甲基基氨)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐 盐盐音,拼Yansuan Tapentaduo 盐型,片盐、盐盐片盐、口服液 1.2盐物的化盐盐式、分子式、分子量、基本理化性盐学构 化盐盐式,学构 OH HCl (R)(R)N 分子式,CHNO?HCl1423 分子量,257.80 本品盐白色至盐白色至色盐晶性粉末。本品在水中易溶解～在甲醇中易溶～在乙醇中黄极 极几微溶解～在丙盐中乎不溶。 1.3所申盐盐物的盐理作用及作用机制 他盐他多是一盐中作用合成的盐痛盐。其精的作用机制不楚。管其盐床相盐性未枢确尚清尽尚 明～盐床前究表明他盐他多是一盐确研μ阿片受;体MOR,激盐盐～以及一盐去甲盐上腺素再盐取 ?抑制盐;NRI,。在盐物模型上的盐痛盐均源于盐些特性。来 1.4制盐的盐型、盐格 片盐～盐格盐50、75、100mg～ 盐盐片～盐格盐50、100、150、200、250mg～ 2口服液～盐格,20mg/ml～100ml～200ml 1.5盐用于盐床的适盐症及用法用量 ?1.5.1适盐症 适用于成人的中度到盐重急性疼痛。 1.5.2 用法用量 根据疼痛盐烈程度每4-6小盐服用2.5ml;50mg,～3.75ml;75mg,或5ml;100mg,。 服用首日～首盐量服用后如不能感受疼痛盐～减1小盐后服用第二次。延盐使用盐量按可接受的 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 2 盐 共 8 盐 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 疼痛耐受度盐整盐每4-6小盐服用2.5ml;50mg,～3.75ml;75mg,或5ml。盐日首盐量超盐 ?700mg或延盐使用盐量超盐600mg未盐究且不建盐使用。研 1.6所申盐盐品的注分盐及其依据册 盐酸他盐他多是美国Janssen Pharms公司盐盐。无原盐口或制盐品上市。国内尚研国内仿 故按照《盐品注管理盐法》附件册2之要求～申盐盐酸他盐他多原料盐化盐品学3.1盐2、立盐背景 2.1适盐症的盐床特点 急性疼痛定盐盐最近盐生可能持盐盐短盐盐的疼痛～通常手盐盐盐、盐盐盐盐或某些疾病盐有盐。并与状 ?不盐盐患者盐痛苦～盐盐其盐盐重的心理及生理盐盐～增加盐症的盐生率。来来并 2.2适盐症的治盐盐及常用盐物状 随研从既极着疼痛机制的究和盐痛技盐的盐展～急性疼痛的治盐已盐往的保守治盐改盐盐主盐的治盐。保守治盐的方法往往是在患者已不能忍受疼痛盐～根据需要肌或注射盐痛盐～盐主内静脉极盐的治盐包括患者自控盐痛、硬膜外盐痛和盐盐神盐阻盐痛等。目前～盐急性疼痛多采用多模式盐痛滞 和超前盐痛盐法～采用多盐盐物盐痛～以及手盐前盐防疼痛的盐生～盐或盐防盐后超敏盐的形成并减状～ ?以少患者不必要的不适。减 盐合盐用不同作用机制的多盐盐痛盐物或采用不同机制的多盐盐痛措施～以到更好的盐痛效达果～同盐不良反盐至最少～其代表着盐后盐痛技盐的主要盐展方向。通盐盐合盐用阿片盐盐物、域将减区 ?阻盐和滞NSAIDs～可在弱中神盐系盐接收的疼痛信的同盐～抑制外周疼痛信的盐生。减枢号号 2.3本品盐的科依据、盐床意盐和定位研学 他盐他多是一盐新型重作用方式的中性盐痛盐～是双枢它既μ阿片受激盐盐～又是去甲盐上体 腺素重吸收抑制盐～盐急性、炎性和慢性神盐病理性疼痛的多盐盐物模型有盐痛作用～其效能介于 ?盐和曲盐盐之盐～注射或口服均能到盐意的血盐盐度,且耐受良好。啡静脉达 2.4其他背景盐料及盐床使用情况 盐酸他盐他多;tapentadol hydrochloride,于2008年11月21日盐得美国食品盐品管理局;FDA,批准上市～其盐型盐片盐～盐格盐50、75、100mg～2011年8月25日上市盐盐盐型～盐格盐50、100、150、200、250mg。2012年9月有口服液上市～盐格,20mg/ml～100ml～200ml包。装2.5盐合分析 他盐他多的特作用机理盐急、慢性疼痛有盐的效能～独广它份与由于的非阿片成～MOR盐和力盐低～而盐生高盐痛效能～且盐盐痛效盐不易盐生耐受和依盐～躯体并啡比盐或盐考盐更能改善治盐和少窗减副作用(尤其是胃盐副作用)～期望能改善盐中重度疼痛的治盐。 盐于本品目前有公司盐国内没售研行生盐盐～立盐盐盐酸他盐他多有利于及急性疼痛的治盐～盐于公健康有重众大意盐。 3、品盐的特点 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 3 盐 共 8 盐 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 3.1化盐盐、理化性盐学构 3.2盐理作用、作用点及作用机制靶 他盐他多是一盐中作用合成的盐痛盐。其精的作用机制不楚。管其盐床相盐性未枢确尚清尽尚 明～盐床前究表明他盐他多是一盐确研μ阿片受;体MOR,激盐盐～以及一盐去甲盐上腺素再盐取抑制盐;NRI,。在盐物模型上的盐痛盐均源于盐些特性。来 ?3.3盐代盐力学 3.3.1吸收 在盐次盐量盐盐后的平均盐盐生物利用度盐接近32%～主要影因响素盐首盐代盐效盐。他盐他多的最大血盐盐度通常在盐盐后1.25小盐后盐察到。 在50mg到150mg的盐量范盐～他盐他多的内Cmax和AUC盐呈盐盐量-比例增加。 一盐多盐量盐盐;每6小盐,中～他盐他多的盐量从75mg到175mg～盐果盐示母盐的平均累盐因子盐1.6～主要代盐物他盐他多-O-葡萄糖苷酸的平均累盐因子盐1.8～主要由他盐他多及其代盐物的表盐半衰期和盐量盐隔决定。 食物作用,在高脂肪～高卡路里的早餐后服用～其AUC和Cmax会分盐增加25%和16%。可与食物同盐或不同盐服用。 3.3.2分布 他盐他多广体静脉泛分布于身各盐。在注射后～他盐他多的分布容盐盐540，/,98L。血盐蛋白盐合力盐低～在20%左右。 3.3.3代盐 人中～体97%的母盐被代盐。他盐他多主要在Phase 2通路被代盐～只有少部分在Phase 1氧化通路被代盐。他盐他多代盐的主要途径与苷是葡萄糖盐酸一起盐生葡萄糖酸。在口服后～接近70%;55%的O-葡萄糖苷酸和15%的他盐他多硫酸盐,的盐量以盐合物的形式排泄到尿液中。3%的盐物以未盐化的形式排泄到尿液中。此外～他盐他多通盐CYP2C9和CYP2C19代盐盐N-去甲他盐他多;13%,和通盐CYP2D6代盐盐盐基他盐他多;2%,。因此～盐物代盐中～盐胞色素P450盐系盐的作用小于Phase2盐合作用。 其代盐盐物均无盐痛活性。 3.3.4消除 他盐他多及其代盐盐物乎几都通盐盐盐排泄;99%,。空腹盐盐后消除半衰期平均盐4小盐。其盐清除率盐1530，/,177mL/min。 3.3.5特殊病人群的盐代盐力学 老年患者,老年受盐者的他盐他多的平均盐物暴露量;AUC,年盐受盐者相与比～其Cmax盐低16%。 盐盐盐,盐盐比盐了他盐他多在不同程度盐功能的受盐者;正常到盐重盐盐盐,中的从AUC和 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 4 盐 共 8 盐 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 Cmax。之相盐照的是～着盐盐盐程度的增加～他盐他多与随-O-葡萄糖苷酸的盐物暴露量;AUC,增加。在盐微;CL=50 至<80mL/min,～中等;CL=30 至<50mL/min,,和盐重盐盐盐;CL= CRCRCR<30mL/min,的受盐者中～他盐他多-O-葡萄糖苷酸的AUC盐分盐高于正常受盐者的1.5～2.5～5.5倍。 肝盐盐,有肝盐盐的受盐者正常患者相与比～NUCYNTA?服用后～他盐他多的暴露量和血盐盐度更高。盐微肝盐盐盐;child-pugh分盐盐5-6,和中等肝盐盐盐;child-pugh分盐盐7-9,正常盐相与比～他盐他多的盐盐盐学参数比例～分盐盐AUC比盐1.7和4.2～C比盐1.4好2.5～t比盐1.2和1.4。max1/2肝盐盐盐越盐重～他盐他多-O-葡萄糖苷酸形成率越高。 ?3.4毒性及不良反盐 3.4.1急性毒性 盐盐究盐盐研, ,小鼠静脉注射的盐～大鼠LD5047mg/kg46mg/kg ,小鼠口服盐～大鼠LD50300-350mg/kg1230mg/kg ,小鼠和大鼠的静脉盐LDlo40mg/kg ,小鼠的口服盐盐盐～大鼠LDlo300mg/kg450mg/kg ,静脉盐盐分盐内数内出盐死亡～口服盐盐小盐出盐死亡15 ,持盐小盐的盐床数甩触碰迹象,盐盐性、高活性、紫盐、眼球突出症、斯特盐布尾、盐和 噪脱惊音的敏感性增加、逃反盐增加、呼吸不盐律、盐盐、盐栗和厥,盐盐盐盐盐盐学呼吸道有充血盐象 3.4.2盐期毒性 小鼠的口服毒性究的研靶器官盐肝盐。在盐食混合盐盐盐量每天?;未究更研低盐50mg/kg量,持盐周～每天?持盐周～管盐盐量每天未究更研低盐量持盐周～每天250mg/kg13200mg/kg()2?持盐周后～均盐察到肝盐重量的增加。周的盐食混合盐盐盐量每天?和管盐盐量10mg/kg13250mg/kg每天～有盐盐没肝毒性～而周的盐盐盐盐肝盐的增加;丙酸基盐氨氨移盐在每天雄性200mg/kg13 ?～雌性盐量～天冬氨氨酸基盐移盐在每天雄性管盐他盐他多盐量100mg/kg200mg/kg ?～雌性?,。盐食混合治盐在更高的盐量盐;雄性,和10mg/kg100mg/kg500mg/kg ;雌性,～持盐周～盐盐有肝盐胞肥大和盐胞集死体坏达～而管盐治盐盐量每天1000mg/kg13 无此盐象。周的管盐究盐研与与示盐低盐量出盐肝盐重量盐化～而之比盐～盐食混合治盐的200mg/kg13 相盐盐量无此盐象～反映了管盐盐盐有盐得更高的盐物暴露量。此外～周的盐食混合盐盐究中～研与13 雌性小鼠相比～雄性小鼠在盐低的盐量有肝毒性～在与雄性小鼠盐察到盐高的暴露量有一致性。 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 5 盐 共 8 盐 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 研与究盐果盐示更高的暴露量和更盐的治盐持盐盐盐肝毒性的盐重程度的增加有盐。 在大鼠的重盐盐量究的盐果盐盐～他盐他多的研靶枢研毒性主要器官盐中神盐系盐和肝盐。究盐示皮下注射途比径静脉径状盐盐途有更大的治盐有盐的毒性～包括治盐有盐的死亡～盐床症和在盐低的皮下注射途比径静脉体尽盐盐的重降低～管系盐性暴露量;,盐两径与径途相似。口服途AUC ;盐食混合盐盐和管盐盐盐,相比～他盐他多毒性盐出盐在盐低盐量的和静脉径皮下注射途～可能是由于口服途径清研与径的快速代盐除。大鼠的口服毒性究中～盐食混合途相比～管盐盐盐在盐低的盐量盐有死亡～包括盐～重小的盐床症～可能静体减状很由于盐食混合盐盐有更高的系盐性暴露量。他盐他多的中神盐系盐效盐的耐受程度的盐展～表明究中着治盐盐盐的增加～需要更枢研随高的盐盐盐量引起盐床症。更状大的治盐盐盐～盐重程度增加的更低的盐量肝盐增加;例如 ～～等,～肝盐重量增加～肝盐胞肥大的盐微盐盐～表明其盐肝功能有治盐有盐的盐ALATASATALP 化和肝毒性。在盐食混合和管盐盐盐的周和周的更盐治盐盐盐后～盐盐了肝盐出盐治盐有盐的脂肪改盐。1326 另外～在周的盐盐究中～盐静脉研个个坏雄性和盐雌性大鼠在最高盐量盐出盐肝盐死盐象。但是～在4 他盐他多治盐的所有途径内或持盐盐盐～盐盐盐盐胞激活。在盐价的各盐量、各途径静脉研;除究Kupffer 中的坏内死,、各持盐盐盐～治盐有盐的肝效盐在停止治盐恢盐期可以逆盐。 在比格犬模型上盐行个研月的皮下盐盐的他盐他多毒性究。第一盐非研究;,3GLPTP2455在雄性犬墨香上盐行～每天次盐盐;盐隔小盐,～盐量盐～;第和天,～;第天,～2701012203-7和;第天,;和每天,～盐量盐增的方式～其后按治盐的方式每天408-13mg/kg20,4080mg/kg 两次盐盐;每天,在第天。最初的治盐相盐量盐每天两次盐盐20mg/kg40mg/kg14-91 ;每天,～盐盐其无法耐受～接下降低来两到每天次盐盐～第从天40mg/kg80mg/kg20mg/kg16到天。除盐盐病理外～盐学学参数研没与价了盐准毒理。究中有治盐有盐的死亡～其盐床迹象也先91 前的静脉学研惧声毒理究的盐察盐果盐似。在盐量盐增相～不安～恐～盐～睡意～步伐不盐～后腿虚弱～腹部盐盐～自盐的排尿和排便～盐心和分泌唾液的盐生率～盐重程度和持盐盐盐有盐量有盐的增加～数只盐物出盐呼吸盐率和强力呼吸的增加。 3.4.3盐盐毒性 在盐菌中盐酸他盐他多有盐盐基没因突盐～但是在一盐V79盐胞的染色体断裂盐盐中引起具有代盐活性的染色体断阳裂。盐盐重盐后～在有和无代盐活性盐～均盐盐性盐果。他盐他多盐盐中～唯一的性盐果在大鼠体内确当达体断盐盐中未能得到盐～在盐盐盐中～到最大耐受盐量盐～使用染色裂和非常盐DNA合成盐盐盐点。两个 3.4.4生殖毒性 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 6 盐 共 8 盐 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 盐酸他盐他多盐盐静脉雄性或雌性大鼠～盐盐盐量盐3,6或12mg/kg每天;代表其盐物暴露量～达到接近基于AUC盐的MRHD的0.4倍～基于一盐4周的大鼠毒静脉学研理代盐盐力究分析的外推,。盐酸他盐他多在任何盐量水平没体有改盐生育力。在胚胎盐育盐的母毒性和不良反盐～包括着床量的数数减降低～活胎量的降低和着床前后的少～在?6mg/kg每天会盐生。3.4.5致癌性 大鼠;盐食,和小鼠;灌胃,分盐盐盐他盐他多年。两 在小鼠盐盐中～盐酸他盐他多每天盐盐50,100,200mg/kg量～年盐盐;基于盐盐曲盐达两下面盐[AUC]～到最达体荐大人推盐量;MRHD,的血盐盐物暴露量的0.2倍,。在任何盐量水平未盐察到盐瘤盐生率的增加。 在大鼠盐盐中～盐酸他盐他多每天盐盐10,50,125～250mg/kg量～年盐盐;基于盐盐曲盐达两下面盐AUC～到达大鼠的0.2倍和人体MRHD的0.6倍,。在任何盐量水平未盐察到盐瘤盐生率的增加。 ?3.4.6盐床不良反盐 由于盐床盐盐在多盐不同情况下盐行～在一盐盐物的盐床盐盐中盐察到的不良反盐盐生率不能直接与另践一盐盐物的盐床盐盐不良反盐盐生率做比盐～也不能反盐盐床盐中盐察到的盐生率。基于九盐2/3期盐床盐盐～包括使用多盐盐量;七盐安慰盐和/或性盐照～一盐阳非盐照和一盐3期盐床性盐照阳安全性盐盐,～最常盐的不良反盐;每个NUCYNTA?盐的盐告率?10%,包括,盐心～盐昏～盐吐～嗜睡。 研个究中基于不良反盐而中止盐盐的最常盐原因如上描述;每NUCYNTA?盐的盐告率?1%,NUCYNTA?盐和安慰盐盐分盐盐,盐昏;2.6% vs.0.5%,,盐心;2.3% vs.0.6%,,盐吐;1.4% vs.0.2%,,嗜睡;1.3% vs.0.2%,和盐疼;0.9% vs. 0.2%,。 在全部安全性据中～不良反盐的盐盐生率着数随NUCYNTA?的盐量增加而增加～包括患者盐生不良反盐;盐心～盐昏～盐吐～嗜睡～瘙痒,的百分比随之增加。 4、外有盐盐品盐的国内况知盐盐盐等情 本品盐森公司申盐之盐利CN95108919.6盐盐酸他盐他多化合物盐利～有效期至2015年～根据《盐品注管理盐法》之盐定～可于册2013年盐行申盐。盐森公司申盐之盐利CN200580021661.1盐本品晶型盐利～所要求之盐利盐盐酸他盐他多的A晶型～我公司制本品仿非A晶型～不侵犯其盐利盐。5、盐合分析 盐上所述～他盐他多是一盐新型重作用方式的中性盐痛盐～是双枢它既μ阿片受激盐盐～又体是去甲盐上腺素重吸收抑制盐～盐急性、炎性和慢性神盐病理性疼痛的多盐盐物模型有盐痛作用～盐于其良好的盐痛活性～有望用于盐解18盐以上成人的急性和慢性中至重度疼痛～尤其可用于盐解手盐中的重度疼痛～因此本品更易被患者广泛接受和使用。 盐酸他盐他多;tapentadol hydrochloride,于2008年11月21日盐得美国食品盐品管理局;FDA,批准上市～其盐型盐片盐～盐格盐50、75、100mg～2011年8月25日上市盐盐盐型～盐格盐50、100、150、200、250mg。2012年9月有口服液上市～盐格,20mg/ml～100ml～200ml包。装多盐型、多盐格的上市盐明本品是盐痛盐市盐又一重将磅炸盐盐品盐。 盐于目前市盐上无本品～尚届仿将靶国我公司盐盐在其化合物盐利期盐盐盐行制～高端向盐物盐 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 7 盐 共 8 盐 南京艾德盐盐生物盐有限盐任公司 盐品盐建盐盐医划 化～降低患者和社会医会的盐支出～有着良好的盐盐效益及社效益。 地址,南京盐虹路439号园楼正庭健康科技三 盐盐,+86-25-52880806盐盐,210012 盐,真+86-25-52880803 第 8 盐 共 8 盐