神经科疑难病例——Isaacs'综合征

病例2 病    史 男性，39岁，右利手。全身肌肉跳动感偶伴痉挛1年半 1年半前患者出现全身肌肉跳动感，偶尔伴有痛性痉挛。最近6个月症状加重。持物时手部肌肉难以放松，需要摇动才能放松。1年前开始出现言语改变，说话不流利，同时出现轻微吞咽困难。1年来体重下降18磅，自述是控制饮食和锻炼的结果。 既往史：高血压病史，服用β受体阻滞剂和利尿剂。14岁以后出现体位变换时一过性性黑矇，持续几秒钟，间隔3个月左右，多次行全面检查病因不清。否认手术史和过敏史。 个人史：经营一个家族的油漆公司，否认吸烟史和药物滥用史，偶尔饮酒。 家族史：祖父患Alzheimer's病，父亲年轻时患下肢痛性痉挛，母亲患肺气肿。 内科系统体格检查 内科系统查体正常。血压：卧位120/70mmHg，立位100/60 mmHg。心率、心律规则，无杂音。声音嘶哑，可能受口音的影响，言语略微急促不清。 神经系统专科检查 精神状态：神志清晰，注意力集中，定向力正常，简易智能评分30/30分。无语言障碍和失语表现。 颅神经:轻微的发声困难，无构音障碍。余颅神经体征（-）。 运动系统：四肢肌容积正常，肌张力正常。上下肢肌肉可见弥漫性波形运动，随机出现于近端和远端肌群，累及肌肉的大部分。动作肌强直检查时，右手轻微的松弛困难，较左手明显。鱼际肌叩击性肌强直（-）。双侧三角肌、指伸屈肌、髂腰肌和踝、趾关节伸屈肌轻度无力（4+/5）。 感觉系统：正常，Romberg 征（-）。 反射：四肢腱反射1+/4，双侧Babinski征阴性。 实 验 室 检 查 血常规：正常。生化：K：3.3mmol/L （正常参考范围：3.5-5.0 mmol/L），CL：98mmol/L（101-111mmol/L）， CO2：33mmol/L （3.5-5.0 mmol/L）。乙酰胆碱受体结合抗体：（-）。ANA：（-）。抗GM1抗体：（-）。载脂蛋白E基因型（APOE）：E3/E3。注：人群调查显示，APOE 基因型存在3种纯合子：E2/E2、E3/E3和E4/E4，以及3种杂合子：E2/E3, E2/E4, E3/E4。E4被认为是阿尔兹海默病（AD）的危险因素，特别是在晚发型家族性的类型中，到80岁时携带有E4/E4基因型的病人90%都会患有AD。维生素B12：348pg/ml（正常参考范围：降低<130 , 临界130-180, 正常180-960）。CPK：169 U/L（正常参考范围：35-200 U/L）。HIV：（-）。HTLV 1 检测：（-）。类风湿因子：22.8 IU/ml（正常参考范围：0.0-20.0 IU/ml）。血沉：3mm/h（正常参考范围：0-5 mm/h）。超氧化物歧化酶活性(SOD)：正常。血清蛋白电泳：正常。RPR：（-）。甲状旁腺素：21 pg/ml（正常参考范围：13-65 pg/ml）。甲状腺功能：正常。 ECG：不正常，右房增大，左室高电压，非特异性ST压低改变。 HOLTER：窦性心律不齐，QRS时限窄，偶发房早，可见结合部逸搏。监测中有与异常节律不相关的头晕和头痛症状。 超声心动图：正常。 胸片：心影大小正常，肺血管系统正常，肺野清晰。 肺功能：最大随意通气量下降，呼吸肌力减弱，流量容积曲线下降。强制肺活量为预计的93％。 脑脊液检查：抗原抗体反应（-）。脑脊液常规、生化和性病检查：无色透明，糖58 mg/dL（40-70mg/dL），蛋白66mg/dL（10-50mg/dL）, 红细胞4（/mm3）, 白细胞1（0-5 /mm3）, 单核细胞1（/mm3）, VDRL（-）。脑脊液抗酸杆菌培养（-）。脑脊液常规培养：未见有机生物生长，无细菌生长。脑脊液电泳：总蛋白66mg/dl（10.0-50.0 mg/dL），Q白蛋白7.79mg/dl（2.00-7.50 mg/dl），余均正常。脑脊液IgG合成率：2.4（0.00-2.00）。以上提示轻度血脑屏障损害。 肌肉活检：NADH染色和ATP酶染色示肌纤维大小、形态、分布正常。如图2-1所示。 NADH染色 ATPase染色 图2-1  肌肉活检 胸部CT ：男性乳腺轻微发育。肺内未见渗出和结节性病变。无肺门和纵隔肿瘤。 EEG：枕部背景活动10-11Hz，前部导联可见低波幅18-22Hz活动，描计中可见一些肌电伪差。过度换气：3分钟充分的过度换气未见明显改变。闪光刺激未引出异常波。睡眠：尽管长程描计，但患者没有入睡。印象：正常变异范围，无局灶和定侧特征，未见癫痫样放电。 肌电图： 右下肢 纤颤电位 正锐波 束颤电位 波形 其它 股内侧肌 股外侧肌 0 0 0 完全正常，大力收缩波幅1-2 mV 半腱肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +3 双峰波 胫前肌 0 0 0 波形轻度减小，单个firing电位，速率小于30/sec +2 神经肌强直放电, 10-25%高波幅单位 左上肢 三角肌 肱桡肌 0 0 0 完全正常，大力收缩波幅1-2 mV 二头肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +2 多相波 三头肌, 第一背侧骨间肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +1 双峰波 左下肢 髂腰肌 0 0 0 慢发放单位，轻度减小波形 +3 复形重复单位或发放 股内侧肌 0 0 0 完全正常，大力收缩波幅1-2 mV 股外侧肌 腓肠肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +3复形重复单位或发放 半腱肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +2复形重复单位或发放 趾短伸肌 0 0 0 大力收缩非特异性减小 +3 双峰波 拇短展肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +2 双峰波 左侧头面部 鼻肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +3 双峰波 舌肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +3 肌纤维颤搐发放 左侧躯干 中胸段脊旁肌 0 0 0 大力收缩完全正常 +2 双峰波 图2-2 胫前肌静息电位图 肌电图总结：右下肢：1处远端肌中度肌源性损害, 1处近端肌重度肌纤维颤搐。左下肢：2处远端肌中至重度肌纤维颤搐。左上肢：2处近端肌和1处远端肌轻至中度肌纤维颤搐。左侧头面部：2处肌肉重度肌纤维颤搐。左侧躯干：1处肌肉中度肌纤维颤搐。 神经传导测定：1） 运动神经（左侧正中神经、腓总神经和胫神经）传导速度正常。 2） 感觉神经（正中神经，尺神经，腓肠神经和背侧腓肠神经）传导速度正常。 重复电刺激：正常。 肌电生理总体印象：弥漫性不规则双峰波，成簇的运动单位发放和复形重复发放混合存在。 总 结 和 讨 论 Amit Verma, M.B.B.S. 诊断：1） Isaacs综合征（Isaacs' Syndrome）； 2） 晕厥（Syncope） 病例2为39岁男性患者，主因“手抓物困难，肉跳，言语不清和体重减轻”到我中心就诊，接诊医生曾考虑患者有肌萎缩侧索硬化的可能性，并进行了相关的评估。临床查体方面，患者近端肌力是好的，轻度的远端无力。未见典型的肌束震颤。肌肉呈特征性的波形运动好像蠕虫在皮下移动，这是肌纤维颤搐的特征性表现。肌电图证实无肌束震颤，但可见双峰波，弥漫性不规则成簇的运动单位发放，复合重复发放混有弥漫性肌强直样放电，符合Isaacs综合征或者称为神经性肌强直的诊断。患者的父亲有痛性痉挛史，但是由于患者对随后的血浆交换治疗反应好，所以很可能不是家族型。 患者也没有任何吞咽问题，仅有不明原因的轻度构音困难。Isaacs'综合征可以累及自主神经系统，就患者的晕厥症状也进行了心脏方面的检查，包括超声心动图、Holter、倾斜台卧立位试验，但本例患者没有发现自主神经病的证据，不能除外这些症状是由所服用的多种抗高血压药物引起。Isaacs'综合征被认为是自身免疫性疾病，可以出现脑脊液IgG合成率升高，本例患者试验室检查也提示脑脊液蛋白、IgG合成率轻度升高。 患者被收入院后接受了6个疗程的血浆交换疗法，随后开始口服强的松和环磷酰胺，住院期间肌纤维颤搐和肌力明显改善，肌强直也改善，患者随即出院门诊随访。 综述：Isaacs'综合征 Isaacs综合征由Hyam Isaacs于1961年首先描述，发表在“神经病学、神经外科学和精神病学杂志”（Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry）上，当时他描述了2例病人具有特征性的“渐进性肌强直，肌束震颤，痛性痉挛和反射减弱”表现，肌电图检查显示持续的运动活动（motor activity）状态，在局部神经阻滞和应用硫喷妥钠后仍持续存在，而用普鲁卡因浸润麻醉肌肉或应用箭毒、琥珀酰胆碱等肌松剂后消失。具有类似特征的病例以前也有人描述过，但是Isaacs 首先将本病与周围神经联系起来。Isaacs综合征也曾经被命名为许多其他的名称包括"Quantal Squander"，“持续性肌纤维活动状态综合征”，“假性肌强直”，和“神经性肌强直”等。 流行病学 本病非常罕见，以至于从来没有一个对照性的研究。Jamieson和Katiriji于1994年回顾了所有已前报道的病例，发现男女发病率无差别，大部分病人于早年发病，首发症状出现在40岁以前。Ashizawa等于1983年通过对3个家系的研究证实本病的家族型为显性遗传方式。 病因和发病机制 本病病因不明。1961年Isaacs首先将本病定位于周围神经。肌纤维颤搐发生的药理学定位证实了Isaacs最初的观察，更精确的定位结果不理想，电活动似乎起源于轴突的多点。有一些迹象提示自身免疫的作用，特别是抗运动神经末梢钾通道抗体的作用。本病的部分病人用血浆交换疗法有效的事实，支持循环抗体在发病机制中的潜在重要性，最近报道了一例Isaacs综合征病人同时合并另一潜在的自身免疫性疾病CIDP。 病理 大部分病例的肌肉和神经活检结果正常。有文献报道可见轴索丢失和脱髓鞘的现象。电镜检查可发现神经末梢多发的膨胀和突触间隙扩大。1985年，Nagashima等的一项研究发现，在运动终板和肌膜上有CPK和IgA的混合物沉积，支持本病可能的免疫病因学。 临床表现 大部分病人40岁以前发病，主要的症状为进行性肌强直、痛性痉挛和无力。与肌束颤动相反，病人往往主诉皮下肌肉持续扭动，查体见肌肉持续性波形运动可确认，症状于睡眠期持续存在。大部分病人还表现有腱反射减弱。无力症状如果出现，往往在下肢远端。亦可见多汗、心动过速等自主神经受累症状。文献描述一些病人有腓肠肌肥大，可见动作性或紧握肌强直，然而叩击性肌强直罕见。可以伴随神经病的表现。 实验室检查 目前尚无常规的实验室检查可以检测到研究中描述的抗体。肌电图是最有价值的诊断性检查，正如Isaacs最初描述的，肌电图中呈现持续性运动活动，可见自发性发放和连续性节律性发放，波形组合变化不定，表现为运动单位或单纤维发放混合存在，可见肌纤维颤搐。这种运动活动于睡眠期持续存在。 诊断和鉴别诊断 根据痛性痉挛和肌强直的特征性病史，并且睡眠中持续存在，结合受累肌群肌电图持续的自发性发放和肌纤维颤搐可以诊断。鉴别诊断包括Stiffman's综合征（僵人综合征），也主要表现为肌强直，但是症状在睡眠中消失，肌电图无肌纤维颤搐改变，抗谷氨酸脱羧酶抗体可见于僵人综合征，在神经性肌强直则见不到，苯二氮卓类药物对Stiffman's综合征有效而对Isaacs'综合征无效，苯妥英和卡马西平通常能控制Isaacs'综合征的肌强直，但是对Stiffman's 综合征无效。另一个需要鉴别的疾病是Schwartz-Jampal综合征（骨-软骨-肌营养不良症），是一种常染色体隐性遗传病，除持续性肌强直外，还表现为身材矮小，肌肉肥大，弥漫性骨病，眼和面部畸形等。 治疗 目前已经尝试几种不同的治疗。许多文献报道应用苯妥英钠有效，应用苯妥英钠，大部分病人无力、肌强直和肌纤维颤搐明显改善。也有人应用得理多（卡马西平）和丙戊酸钠也取得了同样疗效的报道。Ishii等在一项研究中比较了血浆交换和IV IgG的疗效，结果发现血浆交换有明显的疗效，而IV IgG使症状加重。奎尼丁，安定，钙剂，类固醇和巴比妥类药物均无效。 （卢强 姚明） 参考文献 Odabasi, Z., Joy, J.L., Claussen, G.C., Herrera, G.A.,and Oh, S.J. 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