美国兽用抗菌药耐药性管理

美国兽用抗菌药耐药性管理 2010,44(12):39,42,49/张苗苗,等中国兽药杂志?39? 美国兽用抗菌药耐药性管理 张苗苗,戴梦红,黄玲利,王玉莲,袁宗辉 (华中农业大学动物科技一动物医学院,国家兽药残留基准实验室,武汉430070) [收稿日期]2009—1o一11[文献标识码]A[文章编号]1002—1280(2010)12— 0039-05[中图分类号]$851.66 [摘要]全面介绍了美国兽用抗菌药耐药性的管理机构和管理措施,希望为我国兽 药耐药性 相关政策的制定和措施的实行提供一定的依据和参考. [关键词]美国;兽用抗菌药耐药性;管理机构;管理措施 AmericaAdministrationonVeterinaryAntimicrobialResistance ZHANGMiao—miao,DAIMeng—hong,HUANGLing—li,WANGYu— lian,YUANZong—hui (NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues,CollegeofAnimalSciencean dVeterinaryMedicine, HuazhongAgriculturalUniversity,Wuhan430070;China) Abstract:ThisarticleintroducedAmericancontrolagenciesandadministrationmeasuresab outveterinary antimicrobialresistanceSOastoprovidethereferenceforpoliciesestablishmentandmeasur esperformanceof veterinaryantimicrobialresistanceinChina. Keywords:America;veterinaryantimicrobialresistance;controlagencies;administration measures 抗菌药可用于预防,控制,治疗动物疾病及促 进动物生长,因此推动了全球畜牧业的健康发展. 但是抗菌药广泛应用的同时,耐药菌也随之产生, 因而导致药物疗效减弱甚至消失,给畜牧养殖业带 来巨大的经济损失;而且耐药菌可以转移给人类, 影响人类健康和医疗.随着畜产品贸易的全球化, 耐药菌株在国际问开始传播和蔓延.因此,各国都 在积极采取措施控制耐药性的产生和蔓延,我国在 这方面才刚刚起步.本文就美国有关兽用抗菌药 耐药性的管理做详细阐述,旨在促进我国兽药合理 使用以及加强耐药性的管理. 1美国耐药性管理机构 美国兽药管理工作主要由食品药品管理局(the FoodandDrugAdministration,FDA)和农业部(United StatestheDepartmentofAgriculture,USDA)来负责 (图1).此外,疾病控制和防治中心(CDC),环境保 护局(EPA),州药事委员会(SBP),美国兽医协会 (AVMA)也都参与耐药性的管理工作. I美国农业部 I + 食品安全动植物健H幕翟茬菌检验局康检验局 l动物健康和食品安全流行病学合作组l 图l美国兽药耐药性管理机构 作者简介:张苗苗(1983年一),硕士研究生,药理与毒理学专业,从事世界主要发达 国家和国际组织兽药耐药性管理研 究工作.E—mail:zmm2624238@sohu.corn 通讯作者:袁宗辉,教授,博士生导师. 中国兽药杂志2010,44(12):39,42,49/张苗苗,等 1.1食品药品管理局(FDA)FDA下设的兽药中 心(CenterforVeterinaryMedicine,CVM)是一个专 门负责兽药管理的机构,负责动物药品的审批,生 产,经营和使用;负责鉴定和追踪饲用抗菌药的危 险性,并且具有调控责任,保证食品动物用抗菌药 不对人类健康造成影响.CVM设有专门的动物与 食品微生物学处(DivisionofAnimalandFood Microbiology),主要针对动物使用抗菌药的作用效 果开展基础性和应用性研究,包括对病原体和共生 微生物耐药性产生及蔓延的研究. 1.2农业部(USDA)USDA下设的食品安全检 验局(FoodSafetyandInspectionService,FSIS),动 植物健康检验局(AnimalandPlantHealthInspection Service,APHIS)和农业研究局(Agricultural ResearchService,ARS)都参与抗菌药耐药性的管 理和监控. ARS细菌流行病学和抗菌药耐药性研究单位 (BacterialEpidemiologyandAntimicrobialResistance Unit,BEAR)是USDA/Russell研究中心的一部分, 负责评估和动物用抗菌药影响人类健康的程 度;了解食源性病原体耐药性的流行和生产设备及 环境中影响耐药性产生存留的因素;研究耐药性产 生的分子机制;研究共生菌在耐药性产生和转移中 的作用,并负责兽医组的抗菌药耐药性监测工 作…. APHIS,ARS,FSIS联合成立了动物健康和食品 安全流行病学合作组(CollaborationinAnimal HealthandFoodSafetyEpidemiology,CAHFSE),主 要监测农场和工厂的细菌,了解它们在食品安全中 的危害,提供食品动物常规监测重大疾病的方法, 并强调相关细菌的抗菌药耐药性问. 2美国耐药性管理措施 2.1成立机构间抗菌药耐药性联邦工作组为了 减少抗菌药耐药性对人类公共卫生的危害,1999年 由疾病控制和防治中心(CDC),国家卫生研究院 (NIH)和FDA主导,此外还包括USDA,美国卫生 保健机构和品质机构(AHRQ),医疗保健和医疗补 助服务中心(CMS),环境保护局(EPA)等总共l0 个机构创立了机构问抗菌药耐药性联邦工作组 (InteragencyFederalTaskForceonAntimicrobial Resistance,TFAR),2001年又加入了美国国际发展 署(USAID).2000年6月该工作组提出了"对抗耐 药性公共卫生工作计划"的草案,于2001年1月正 式发布,主要针对人类和农业抗菌药耐药性问题, 从监测,预防与控制,研究,产品研发中的不同议题 提出建议和目标,并指定相关负责部门,包括84项 (其中13项优先考虑)条款,并且每年都发布公共 计划实施的年度进展. 2.2制定相关指导文件 2.2.1安全框架1998年11月18日联邦注册 (FederalRegister,FR)发布了"食品动物用抗菌新 兽药的微生物作用对人类健康影响的评价"指导草 案,这是政府机构考虑抗菌新兽药用于食品动物相 关问题的第一步.1999年1月联邦注册提出了 "关于评价抗菌新兽药对人的微生物的安全影响和 确保新的抗菌药物在食品动物使用的安全框架" (FrameworkDocument),这是政府机构考虑怎样 评价和降低食品动物用抗菌药对人类健康的潜在 影响的第二步.FDA和科学团体及一些相关感兴 趣的参与者共同讨论,在概念上提出了以风险评估 为基础对食品动物用抗菌药微生物安全进行评价. 这个安全框架包括5个部分:抗菌新兽药使用对 人类病原体荷载量影响的评估;拟用于动物的药, 根据在人药的重要性和人类对这些耐药菌(从食品 中获得的,是人类致病菌或者能够转移给人类)的 潜在暴露进行安全评估;对拟使用药物的耐药转移 水平的预审前资料的评估;建立耐药临界值和监测 临界值,确保批准使用的药物在临界值内不会导致 动物耐药的产生或转移给人类;建立批准后研究和 监测. 2.2.2GFI#78FDA—CVM于1999年12月l3 日发布了Guideline#78即"食品动物用抗菌新兽药 的微生物效应对人类健康影响的考虑",代替了 1998年的指导草案.该文件指出抗菌药用于食品 动物,可以改变动物的肠道菌,包括增加病原体荷 载量,产生耐药性,消费被细菌污染的动物食品将 危害人类健康,并提出两个评价因素:一是使用新 的抗菌药物后动物肠道中形成的耐药性肠道菌的 数量(即耐药性);二是动物肠道中引起人患病的肠 道菌数量的变化(即致病菌的荷载量).而且,FDA 认为那些拟用于食品动物的抗菌新兽药的申报者 应该考虑耐药性产生及那些药物的微生物效应对 人类健康的潜在影响. 2.2.3确立食品动物用抗菌药临界值2000年 12月19日发布了"食品动物用抗菌药临界值的确 立方法",该文件提出要建立两种临界值,即耐药 2010,44(12):39—42,49/张苗苗,等中国兽药杂志 l临界值和人类健康临界值.人类健康临界值是指 由于食品动物用抗菌药产生耐药菌而引起的人类 感染的流行率;耐药临界值是指食品动物分离的耐 药菌不能够对人类造成危害的最大允许水平,是以 流行病学为基础的,用于描述人类健康临界值和动 物耐药水平之间的关系,超过耐药临界值的抗菌药 将被认为对人类来说不再是安全的. 2.2.4GFI#1522003年10月23日健康与人类 服务部(DHHS),FDA/CVM公布了"抗菌新兽药对 与人类健康相关细菌微生物学影响的安全性评价" 指导原则(GFI#152),代替了前面的GFI#78. 该导则提出了抗菌新兽药对非目标菌潜在影响的 评价程序,并把它作为新兽药报批的一部分.该指 导原则的主要内容包括:指导原则适用范围,危险 方法,危害的特点,定性的抗菌药耐药性危险 评价,危险管理策略等.其中微生物方面的食品安 全评价程序包括:危害特点的论述,释放评估,暴露 评估,后果评估,总危险评估以及根据总危险评估 结果决定采取的管理措施(图2). 危险鉴定HazardCharacterization 定性的危险评估QualitativeRiskAssessment 后果评估 ConsequenceAssessment 由于药物使用而使靶动物 产生耐药菌的可能性(分为 总的风险估计/(高/中/低)l?一后果估计OverRiskEstimationlIRiskEstimation 图2定性耐药性风险评估程序 2.2.5VICHGL27药物批准前要考察所有的属 于食品安全的相关信息,包括潜在的促进食源性病 原体耐药性产生和蔓延的资料.因此,2004年4月 2713,DHHS,FDA—CVM发布了Guidancefor Industry#144(VICHGL27)即"用于食品动物的抗 菌新兽药耐药性预审资料指南"_9J.该指南描述了 食品动物在拟使用条件下使用抗菌药可能导致耐 药性产生的资料,分为"基本资料"和"附加资料". 基本资料是申报者要递交的资料,包括抗菌药种 类,作用机制(抑菌和杀菌作用),活性谱,耐药机制 和遗传机制,耐药基因出现和转移率,交叉耐药的 出现,联合耐药的出现和药物代谢动力学.附加资 料是申报者可以选择其中的几项或全部,包括体外 突变频率研究,肠道内的抗菌药活性,其他动物的 研究和一些相关的文献资料. 2.3耐药性监测为了解抗菌药耐药性的产生, 威胁程度和耐药性随时问转移的趋势等信息,1996 年DHHS/FDA/CVM,DHHS/CDC,USDA(USDA/ FSIS,USDA/ARS,USDA/APHIS)合作成立了国家 抗菌药耐药性监测系统(NationalAntimicrobial ResistanceMonitoringSystem,NARMS)…,主要对 人,动物,零售食品中分离的食物传播病原体的耐 药性进行监测,初步决定也将对动物饲料成分进行 监测.NARMS的主要目的是提供抗菌药对肠道菌 敏感性趋势的描述性数据;鉴别抗菌药耐药性在人 类,动物及肉品的提升情况;提供兽医师及医师及 时的信息;提供不易获得的肠道菌分离株,用于诊 断方法的建立,发现新的耐药基因和耐药性产生的 分子机制的研究;推广正确用药观念以延长核准药 物的使用期限. 人类分离菌的检测主要由CDC下设的国家传 染病中心(NCID)负责.动物样本从健康的农场动 物,动物临床,屠宰场和加工厂获得,健康动物样本 主要由USDA下设的动植物健康检验局(APHIS) 和国家动物健康检测系统(NAHMS)提供,动物临 床样本主要由兽医诊断实验室包括USDA下设的 国家兽医服务实验室(NationalVeterinaryService Laboratory)分离,屠体样本主要由联邦监测屠宰场 提供,所有的动物样本都由位于乔治亚州亚特兰大 市的农业研究局(USDA/ARS)内设的Russell研究 (主要包括牛 中心负责进行敏感性检测.零售食品 肉,火鸡,猪排,鸡脯等)和动物饲料中分离的肠道 细菌由CVM研究实验室(OfficeofResearchLabin Laurel,MD)进行抗菌药敏感性检测(图3). NARMS动物组监测的细菌包括非鼠伤寒沙门 氏菌,弯曲杆菌,大肠杆菌和肠球菌,监测的动物主 要包括牛,猪,肉鸡和火鸡.NARMS每年根据具体 情况来不断调整监测的抗菌药种类,2006年对9种 抗菌药进行弯曲杆菌敏感性试验,对15种抗菌药 进行沙门氏菌和大肠杆菌敏感性试验,对17种抗 菌药进行肠球菌敏感性检测.USDA/ARS每年都 提供NARMS总结报告,包括零售肉和动物饲料的 一 一一一一一一一一 ? 42?中国兽药杂志2010,44(12):39,42,49/张苗苗,等 检测结果报告,还要定期召开公众会议,报告监测 结果.为了在全球范围内共享耐药性病原体的扩 散信息,NARMS也和其他国家的抗菌药耐药性监 测系统合作,包括加拿大,丹麦,法国,荷兰,挪威, 瑞典,墨西哥,机构间和机构内都已经开展了相关 的流行病学和微生物学的研究. 超市,市场,II零售II 食品杂货店等H食品r_叫CVM 兽医诊断 实验室 联邦监测 屠宰场 抗 菌 药 敏 感 性 检 测 图3美国现行的抗菌药耐药性检测程序 2.4风险分析模型为了更好的评估动物用抗菌 药对人类健康的影响,CVM建立了定量风险评估 模型.第一个风险评估模型是1998—1999年 FDA/CVM对由于消耗鸡肉而引起的耐氟喹诺酮类 的弯曲杆菌对人类健康影响的评估.根据食用鸡 肉而引起的耐氟喹诺酮(FQ)的弯曲杆菌感染的案 例数和被耐氟喹诺酮的弯曲杆菌污染的鸡肉的消 耗量,用风险模型进行评估.2000年l0月18日公 布了评估报告,包括五个方面:上报到卫生部的弯 曲杆菌案例数的评估,美国实际的弯曲杆菌案例数 的评估,由于食用鸡肉而引起的耐氟喹诺酮的弯曲 杆菌感染的案例数的评估,被耐氟喹诺酮的弯曲杆 菌污染的鸡肉的消耗量的评估,最后用模型进行风 险评估?.该模型可以预测未来家禽屠体中耐药 流行率,其他模型参数和对人类健康的影响,但是 这个模型只是对由于消耗鸡肉引起的风险进行定 量化,对病原体从鸡到其他食源性的扩散影响并没 有进行定量化. 第二个模型用来评价人类屎肠球菌对链阳霉 素(Streptogramin)的耐药性和在食品动物用链阳霉 素之间的关系来阐明耐药因子的转移.共杀素(奎 奴普丁/达福普汀,Q/D)是用于人类的链阳霉素, 维吉霉素(Virginiamycin)是用于动物的链阳霉素, 一 些科学家认为农场用维吉霉素将引起人类对共 杀素的耐药.2000年FDA/CVM开始对维吉霉素 进行风险评估,在2004年11月23日,FDA/CVM 公布了第一份风险评估结果报告,该报告根据GFI #152的评估程序对链阳霉素进行了风险分析和评 价. 2.5颁布禁令1997年8月20日起,由于耐药性 问题FDA禁止将FQ和氨基糖苷类作为非限制性 药物使用;2003年禁止糖肽类抗菌药在进出口 动物源食品中使用;2005年9月12日起,由于恩氟 沙星用于家禽感染可能导致人类弯曲杆菌耐药性 的增加,禁止恩氟沙星用于治疗家禽细菌感染. 2.6慎用抗菌药美国兽药协会成立了抗菌耐药 性指导委员会,强调应通过合理的饲养管理降低抗 菌药的使用量,通过合理使用抗菌药降低耐药性的 产生和蔓延,并制定了《慎用抗菌药治疗原则》,用 于指导兽医人员治疗牛,家禽,猪,马,猫,狗,食用 鱼等的临床用药_】.美国养猪,养牛,禽类病理学 会还制定了养猪业,肉牛业,奶牛业,养禽业和食用 鱼慎用抗菌药的宣传材料.FDA为这些小册子的 制定,印刷,发放提供经费,并把这些小册子发放给 兽医人员,各兽医协会和兽医院校. 3小结 控制抗菌药耐药性是一项复杂的系统,需 要兽药工业,饲料生产商,兽医人员,畜禽饲养者, 立法者和消费者等全方位密切合作.我国对兽药 的管理还不完善,滥用抗菌药现象很普遍,在兽医 领域至今也没有建立国家耐药性监测系统,因此, 需要借鉴国外的管理经验,根据我国的具体情况, 在全国开展抗菌药耐药性监测和动物源耐药菌对 人类健康影响的风险评估,并在新兽药注册审批时 增加相关的耐药性资料,最终有效地预防和控制耐 药性的产生和蔓延. 参考文献: [1]BacterialEpidemiologyandAntimicrobialResistance[DB/OL]. ; main.htm?modecode= 66120508. [2]APublicHealthActionPlantoCombatAntimicrobialResistance [DB/OL]. aractionplan.pdf. [3]DocketNo.98D一0969.FederalRegister/Vo1.63,No.222/ Wednesday,November18,1998/Notices,64094. [4]DocketNo.98D一1146.FederalRegister/Vo1.64,No.3/ Wednesday,January6,1999/Notices,887—888. (下转第49页) 卜_]研一一一.L]]_L 2010,44(12):46,49/陈坚,等中国兽药杂志?49? 志,2009,26(2):1115—1l17. [3]ShoemakerDD,SchadtEE,ArmourCD,eta1.ExperimentalAn— notalionoftheHumanGenomeUsingMicroarrayTechnology[J. Nature,2001.409(6822):922—927. [4]qhaS,KostrzynskaM.ExaminationofAnimalandZoonotic PathogensUsingMicma~a)s[J].VetRes,2008,39(1):4 [5]王建东,郭建宏,杨春生,等.基因芯片技术及口蹄疫病毒基 因芯片研究进展[J]动物医学进展,2007,28(增):37—4O. [6]霍金龙,茁永旺,曾养志.基因芯片技术及其应用[J].生物技 术通讯,2007,18(2):329—332. [7]韩伟,崔鹰,闫冀焕,等.基因芯片技术在卫生检疫中的应 用前景[J].巾国国境iJ生捡疫杂志,2007,30(5):316—318. [8]BanrrJ,GyamlatiP,YacouhA,eta1.Microarray—basedMolecu— larDetectionofFoot—and—MonthDisease.VesicularStomatitis andSwineVesicularDiseaseViruses,UsingPadlockProbes[J].J VirolMethods,2007,143(2):200—206. [9]JackPJ,Amos—RitchieRN,ReverterA,eta1.Microarray— basedDetection0fVirusesCausingVesicularorVesicular—like Lesionsin1.ivestockAnimals『J].VetMicrobio1.2009,133(1/ 2):145—153. [10]WangLC,PanCH,SeveringhausLL,eta1.SimultaneousDetec— tionandDiffcrentiationofNewcastleDiseaseandAvianInfluenza VirusesUsingOligonucleotideMicroarraysJ].VetMicrobiol, 2008,127(3/4):217—226 [11]GallA,HoffmannB,HarderT,eta1.DesignandValidationofa MicroarrayforDetection,HemagglutininSuhtyping,andPathotyp— ingofAvianInfluenzaVirusesfJ1.JClinMicrnbiol,2009,47 (2):327—334. [12]SachseK,LaroucauK,VorimoreF,etu1.DNAMicroarray—based GenotypingofChlamydophilaPsittaciStrainsfromCultureand ClinicalSamples[J].VetMicrobiol,2009,135(1/2):22—30. [13]郑峰,王长军,曾海攀,等.猪链球菌基因芯片检测方法的研 究[J].中国人兽共患病,2008,24(1):38—41. [14]姜永厚,商晗武,徐辉,等.猪瘟病毒基因芯片检测技术的建 立及应用[J].浙江农业,2009,21(2):85—90. [15]李健,熊炜,陈沁,等.犬猫3种冠状病毒基因克隆的构建 与芯片检测技术[J].中国兽医,2008,28(11):1284— 1287. [16]邢会杰,师志海,贾坤,等.基因芯片法检测奶牛乳房炎主要 致病菌[J].中国兽医杂志,2009,45(4):20—22. [17]MadsenML,NettletonD,ThackerEL,ela1.TranscriptionalPro— filingofMycoplasmaHyopneumoniaeduringHeatShockUsing Microarrays[J].InfectImmun,2006,74(1):160—166. [18]MorimotoM,ZarlengaD,BeardH,eta1.AscarisSuum:eDNAMi— croarrayAnalysisof4thStageLarvaefI4)duringSelf—curefrom theIntestine[J].ExpParasitol,2003,104(3/4):l13—121. [19]KimCH,LillehojHS,BlissTW,eta1.ConstructionandAppli- cationofanAvianIntestinalIntraepithelialLymphocyteeDNAMi— croarray(AVIELA)forGeneExpressionProfilingduringEimeria MaximaInfection[J].VetImmunolImmunopathol,2008,124(3/ 4):341—354. [2O]SarmentoL,AfonsoCL,EsteveC,eta1.DifferentialHostGene ExpressioninCellsInfectedwithhighlyPathogenicH5N1Avian InfluenzaVirusesfJ』.Vethnmunolhnnmnopathol,2008,125(3/ 4):291—302. [21]林居纯,曾振灵,蒋红霞,等.耐氟喹诺酮类病原菌gyrA基因 突变的寡核苷酸芯片检测[J].中国兽医科学,2007,37(9): 8l1—814. [22]MaM,WangH,YuY,eta1.DetectionofAntimicrobialResistance GenesofPathogenicSalmonellafromSwinewithDNAMicroarray [J].JVetDiagnInvest,2007,19(2):161—167 [23]BatchelorM,HopkinsKL,LiebanaE,eta1.Developmentofa MiniaturisedMicroarray—basedAssayfortheRapidIdentification ofAnlimicrobialResistanceGenesinGram—negativeBacteria [J].1ntJAntimicroAgents,2008,31(5):440—451. 『241ShiuSH.BorevitzJO.TheNextGenerationofMicroarrayRe— search:ApplicationsinEvolutionaryandEcologicalGenomics [J.Heredity,2008,100(2):141—149. [25]程京.生物芯片与临床检验:第一届分子诊断技术大会论文 集[C].中国医药生物技术协会,2010:11—13. [26]胡强,张正国.基于网络的基因芯片数据存储分析系统[J]. 中国生物医学工程,2007,26(3):474—479. (上接第42页) [5]AProposedFrameworkforEvaluationandAssuringtheHuman SafetyoftheMicrobialEffectsofAntimicrobialNewAnimalDrugs IntendedforUseinFood—ProducingAnimals. [6]GuidelineNo.78.ConsiderationoftheHumanHealthhnpactofthe MicrobialEffectsofAntimicrobialNewAnimalDrugsIntendedfor UseinFood—ProducingAnimals.FDA/CVM.December13.1999. [7]ADiscussionDocmnent.AnApproachforEstablishingThresholds inAssociationwiththeUseofAntimicrohialDrugsinFood—Pro— ducingAninmls.FDACenterforVeterinaryMedicineDecember 19.2000. [8]GuidanceforIndustry#152EvaluatingtheSafetyofAntimicrobial NewAnimalDrugswithRegardtoTheirMicrobiologicalEffectson BacteriaofHumanHealthConcern.FDA/CVM.October23,2003. [9]Guidancefor[ndustry#l4_4.Pre—ApprovalInformationforReg— istrationofNewVeterinaryMedicinalProductsforFood—Produ. [10] [12] [13] [14] [15] cingAnimalswithRespecttoAntimicrobialResistanceVICH (;I27.FDA/CVM.April27,2004. NationalAntimicrobialResistanceMonitoringSystem[DB/OL]. ; Pg.html#Data. HumanHealthImpactofFluoroquinoloneResistantCampylobacter AttributedtotheConsumptionofChicken.FDA/CVM.October 18,2000. RiskAssessmentofStreptograminResistanceinEnterococcusl厂ne— ciumAttributabletotheUseofStreptograminsinAnimals"Vir— giniamycinRiskAssessment".November23.2004. DocketNo.97N—O172.FederalRegister/Vo1.62.No.99/May 22,1997/Notices,27944—27947. DocketNo.2000N,1571.FederalRegister/Vo1.70.No.146/ Monday,August1,2005/Notices,44105. AmericanVeterinaryMedicalAssociationGuidelines.Judicious TherapeuticUseofAntimicrobials.May2004.