粒细胞集落刺激因子及其受体

粒细胞集落刺激因子及其受体 〃综述〃 粒细胞集落刺激因子及其受体 3山东省立医院血液科 樊娟 综述 徐功立审校 关键词 粒细胞集落刺激因子 受体 凋亡 () 粒细胞集落刺激因子 2是一种多肽链的 2皮下注射, 2 后, 可见外周血中性 单剂量的 GC SF GC SF h 细胞生长因子, 可特异地调节粒系细胞的增殖与分 粒细胞数量增加, 这一作用 12 达高峰, 持续 36 h h化, 并能增强成熟粒细胞的功能, 对机体应激防御系 后逐渐恢复原有水平; 骨髓中同时伴有髓祖细胞的 统有重要意义。近年来发现 2与白血病细胞的 GC SF 增加, 祖细胞集落形成及骨髓 期细胞比例增加, 但S 凋亡有一定关系。 2功能的发挥有赖于与效应GC SF 对单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、网织 细胞表面的特异性受体的结合。 随着基因克隆技术 红细胞及血红蛋白均无明显影响。 2能增强成 GC SF 的发展, 2重组产品已广泛用于临床, 为血液病 GC SF 熟 粒 细 胞 趋 化 性, 吞 噬 作 用 及 杀 菌 能 力, 促 进 其 生 及其他疾病的治疗提供了有力的手段。 存。 2可促进中性粒细胞释放花生四稀酸和白 GC SF 细胞碱性磷酸酶及髓过氧化物酶, 并介导中性粒细 1 2的生物学作用G C SF 胞超氧阴 离 子 的 产 生 及 抗 体 依 赖 的 细 胞 杀 伤 活 性 人 类 2由 单 个 基 因 编 码, 其 基 因 位 于 17GC SF „4, 5?() 作用。号染色体的 21222 区, 长约2. 5 , 有 5 个外显子和A D CC qk b 125 4 个内含子; 其蛋白质由 174 氨基酸组成。天然的 2G1. 2 对其他血细胞的作用 标记 2,I GC SF 含有糖基, 糖基化位点位于 无 2糖基 133, C SF T h r N 通过 计数仪测定淋巴细胞表面无 2特异性受 r GC SF „6?位点, 糖基对 2的生物学活性没有贡献, 在 .GC SF E 体存在。等用生物素标记 2在流式 M o r ik aw a GC SF co li 中 表 达 的 G2C SF 无 糖 基, 但 其 功 能 与 天 然 G2细 胞 仪 上 的 测 定 结 果 显 示, 2淋 巴 细 胞 表 面 有 2B G „1? 无明显差别。C SF C SF 特异性受体存在。体外培养发现: G2C SF 可促进1. 1 2能特异性的诱导粒系祖细胞的 G C SF 2淋巴细胞的增殖, 但其促进 2淋巴细胞分泌免疫 B B 2作用的主要对象是 粒 系 细球蛋白的作用更为显著, 且发现高浓度的 2才, 增 殖与分化 GC SF GC SF 胞, 不仅可促进粒系祖细胞的增殖, 并诱导其向终末能引起 2淋巴细胞对其产生反应, 但 2刺激髓 B GC SF 分化。体外实验证实 2明显的促进小鼠髓细胞 GC SF 系细胞则无需如此高的浓度。推测: 在细菌感染情况 () 系 32 和 2细胞及转染了野生型 2下, 机体可释放有活性的 2使体内 2的 , D 13 L G W T GC SF GC SF GC SF 受体的 L 2GM 细胞的增殖, 并诱导其向中性粒细胞血液浓度明显升高, 各种细胞包括粒细胞、单核细胞 „2?+ - 方向的终末分化。2对 的骨髓祖细 ƒ34 3 GC SF CD CD 3 及淋巴细胞均参与炎症的反应, 且分泌各种有活性+ +() 胞作用较弱, 而对骨髓粒系定向细胞 ƒ CD CD 有34 33 的包括 2在内的可溶性因子, 因此在炎症局部 GC SF 明显的促进集落形成作用; 2刺激造血祖细胞 GC SF 2的浓度相当高, 有可能达到促进 2淋巴细胞 GC SF B „7?( 的动力学研究表明: 2可诱导较成熟祖细胞 早 GC SF 增殖及分泌免疫球蛋白的作用。首次报道Sh im o da ) 幼粒细胞的细胞分裂, 但不能促进早期祖细胞进入 血小板上有 2特异性受体存在, 且有较高的亲 GC SF + 细胞增殖周期。的骨髓祖细胞的体外培养发现, CD 34 ()合力 解离常数 ?150 。 结合位点 412?: 300Kdpm 2独自不能维持原始造血祖细胞的自我更新, GC SF ( ) 158细胞, 且发现低浓度的 G2C SF 0. 1 ngm l即可ƒƒ因此 2在造血中的作用时相为造血细胞分化 GC SF 改变 对血小板的诱聚反应, 也有大剂量 2A D P GC SF ( 晚期。 2与其他细胞因子 23, 212, 21,GC SF IL IL IL B 在体内引起血小板数量增加的报告。 ) IL 26共同作用对造血祖细胞的生长有协助作用, 同 1. 3 2对非造血细胞的作用 2不G C SF GC SF 时 2还 能 调 节 一 些 造 血 调 控 因 子, 如 2GC SF GM 仅对造血系统细胞有明显作用, 对某些非造血细胞 、23 对原始及多能祖细胞的反应。 在体内, 2C SFIL G也有一定作用。体外培养发现 2可刺激血管内 GC SF 能促进粒系祖细胞的增殖、分化及成熟, 并促进 C SF 皮细胞的增生及迁移, 刺激 269, 2128, 小细胞肺H H „3?骨髓中中性粒细胞和干祖细胞释放于外周血中。 癌细胞系的增殖, 对某些大肠癌细胞系也有促进生 3 长的作用。2与转染 2受体的肝癌细胞系GC SF GC SF 邮政编码: 济南市, 250021 () 2受体的细胞或转染 2受 论内源性表达 3细胞共同孵育, 可促使其细胞产生急性期 GC SF GC SF H ep B „8?反应蛋白。胎盘滋养层细胞上有 2受体存在, 体的细胞, 2均有诱导其发生凋亡的作用。且发 GC SF GC SF „2?2对胎盘细胞的生长及生存也有重要作用。现凋亡的发生与 2受体胞内区有密切关系。GC SF GC SF 凋亡发生的分子生物学机理, 以及与细胞分化的相 1. 4 2对白血病细胞的作用 体外培养 G C SF 互关系目前尚不清楚。() 中, 2能显著增加急性髓细胞性白血病 GC SF AM L 细胞的集落形成, 细胞的 合成率也明显 () AM L DN A 2 -受体 -GCSF GCSFR 增加。 能促进白血病细胞进入细胞增殖周期, 对 22的生物学作用是通过与效应细胞表面特 G GC SF ( ) () 异性受体 2结合而产生的。在髓祖细C SF 依赖的细胞系 如 N F S260 细胞系等也有同样GC SF recep to r 作用。这些作用均与细胞表面表达特异性 2受 胞, 髓性白血病细胞、成熟中性粒细胞、血小板、单细 GC SF 体 有 关, 其 促 进 增 殖 的 信 息 传 导 过 程 尚 不 十 分 明 胞 及 某 些 淋 巴 细 胞 均 有 不 同 密 度 的 受 体 存 , T B „9?„18, 21?确。2不仅促进髓系细胞的增生, 也能促进其 (GC SF 在。某些非造血细胞 如血管内皮细胞、胎盘细 „10?分化。 等在转染 2受体的小鼠髓F uKunage GC SF ) 胞、小 细 胞、肺 癌 细 胞 系 及 滋 养 层 细 胞 等也 有 2G祖细胞 2细胞系中发现。2能促进1 FD C P GC SF M PD 存在粒系祖细胞 2的数量随着细胞的C SFR GC SFR 及 的 的表达。 体外培养发现 2使 L E m RN A GC SF 成熟而增加, 人类成熟粒细胞表面有 200, 1 000 R ƒ„11?2细 胞 向 早 幼 粒 细 胞 分 化。 等在 1 FD C P San t in i () 细胞, 有一单一的高亲力位点, 其解离常数 值约 Kd 细胞的无血清培养基中加入适量的 2培, AM L GC SF 为 200, 500 交联试验表明 2蛋白分 ƒ, pm o lL GC SFR 养 14 发现, 成熟中性粒细胞的比例明显增加, 并指 d 子 量 约 为 130 000, 150 000 道 尔 顿, 仅 需 少 量 2G 出这种分化作用通常是不完全的; 但有实验显示在 C SFR 结合即可诱发最大 G2C SF 生物效应。 体外 2不能使 细胞向粒细胞终末分化,GC SF AM L 2的 克 隆 是 1990 年 报 告 的, 2GC SF cDN A G 在体内 2能否诱使白血病向正常细胞的分化,GC SF 的分子克隆对阐明 2的作用机理 C SFR cDN A GC SF 尚待进一步验证。近年来研究发现, 2不仅对骨 GC SF 有极其重要的价值。 人类 2是由 813 氨基酸GC SFR 髓 细 胞 性 白 血 病 有 作 用, 对 急 淋 细 胞 也 有 作 用。 ( 组成的单一胯膜区的多肽链分子组成的, 与小鼠 编 + 2 + 的 的 2细胞 2原始淋巴 ) , , 7 3 10 CD A L L CD B A L L T 码 812 氨 基 酸2在 核 酸 水 平 有 72. 5% 同 源 CD GC SFR 细胞性淋巴瘤等细胞表面也有 2受体存在; 体 性, 在氨基酸水平有62. 5% 的同源性, 与 2GC SF m u lt iC SF „12, 13?外培养显示 2也能促进其细胞的增殖。提 GC SF 及 GM 2C SF 受体之间的同源性相对小的多。 G2C SF示人们要注意观察 2在治疗 及淋巴瘤的GC SF A L L 由 1 个胞外区、胯膜区及胞浆内区组成, 结构分析表 过程中的作用。 明, 2是细胞因子受体超级家族成员之一, 如GC SFR 1. 5 有学者认为 2可抑 IL 2227、IL 29, IL 211, IL 212, GM 2C SF , E PO , T PO ,2与凋亡 GC SF G C SF () , , , 130 信息传导蛋白等, 其特点是 制 细胞的凋亡 从 而 提 高 依 赖 2生 GH PRL CN T F gp apop to sisGC SF „14?胞外区有 4 个保守的半胱氨酸残基和一个长的细胞的增殖及生存能力。体外培养也表明: 造 W SXW S „8?() 血祖细胞在去除 2后, 细胞则发生凋亡现象,So r2T rp 2X 2Se r2T rp 主题序列。GC SF 2的胞外区 2端是一个由 96 氨基酸组 化疗药物不仅直接引起白血病细胞的坏死, 合适浓 GC SFR N ( ) 成的免疫球蛋白样结构 样结构, 是配体与受体 Ig 度也可诱导细胞凋亡。 2与多种细胞毒性药物 GC SF ( ) 结 合 的 部 位97; 紧 接 其 后 是 区 230 , 在CR H aa 同时加入白血病细胞悬液中, 共同孵育一定时间后, CR H 区 的 N 端 有 一 个 富 含 cy s 序 列, 其 C 端 有发现凋亡细 胞 的 比 例 较 单 用 细 胞 毒 性 药 物 明 显 减„15? 低, 提示 2有抑制细胞凋亡的作用。 然而, 主题序列, 2的缺失分析表明GC SF W SXW S GC SFR cDN A „16?区是配体与受体结合所必需的结构, 若无此区 在分析 2受体功能区段的实验中 发CR H D o ngFGC SF 现: 转染 2受体基因后的 32细胞系, 在含有 配 体 结 合 后 不 能 形 成 寡 聚 结 构, 因 此 样 结 构 及 GC SF D Ig 2的培养基中培养时, 细胞未出现分化现象, 却 区 是 2与 受 体 结 合 所 必 不 可 少 的 区 域。GC SF CR H GC SF ( ) 出现了典型的细胞凋亡现象。 进一步的研究发现转 CR H 区与胯膜区之间 3102602 aa由 3 个重复的? () 染野生型 2受体的 32 细胞系及大鼠白血病 型纤维蛋白结构 区组成。? GC SF D FN () 细 胞系 12细胞在 2作用下, 失去了进一2的 胞 内 区 由 183 组 成, 2各 L T GC SF GC SFR aa GC SFR 种突变化的研究表明: 近膜区的 55 , 是增殖及生步的分化能力, 而从凋亡的形式发生了死亡。B e sshoaa „17?存信号转导所必须的, 该区域内有两个功能亚区, 称 等在表达内源性 2受体的小鼠髓性细胞系 GC SF 也证实了 2诱导细胞凋亡产生的现象, 说明无为“”及“ ”。 和 在 21 2 1 2 GC SF bo x bo x bo x bo x GM C SFR 2g ranu lo cy te co lo nyst im u la t ing fac to r in p la sm a 22亚 基, 23, 25共 同 的 信 号 传 , C EpoR IL RB IL R IL R cy to k ine and cy to k ine recep to r leve ls and o n th e in v ivo 导蛋白 亚基中有很强的保守性, 且都参与细胞增 B . , 1996,ho st re spo n se to endo to x in in h ea lth y m enB loo d () 殖及生存信号的转导。之后的 30 56285 , 有显aa aa 87: 900 著扩大受体介导的有丝分裂信号的作用, 提示该区 6 , , , . 2M o r ik aw a K M iyaw ak i T O seko F e t a lGC SF 内可能存在另外的功能亚区。 2胞内 2末端 GC SFR C enh ance s th e imm uno g lo b lin gene ra t io n ra th e r th an th e . ,的 98 是转导细胞成熟信号必需的区域。近年来发 p ro life ra t io n o f h um an B lym p ho cy te sE u r J H em a to l aa 1993, 51: 144 现, 该区域也是 2介导的细胞凋亡所必不可GC SFR 7 Sh im o da K , O k am u ra S, H a rada N , e t a l. Iden t if ica t io n o f 少的区域, 在髓系细胞中能抑制增殖信号的转导。这 2a func t io na l recep to r fo r g ranu lo cy te co lo nyst im u la t ing 一区域内有一保守序列称为“”。同样存在 33 bo xbo x . , 1993, 91: 1310fac to r o n p la te le t sJ C lin Inve st 于 26 信号传导蛋白 中, 26 也能诱导正常 130 IL gp IL , , , . 8 M it su ru H T hom a s H T su tom u A e t a lE x t race llu la r 小鼠骨髓粒细胞集落的形成, 并能诱导 白血病 1 M dom a in o f g ranu lo cy teco lo ny st im u la t ing fac to r . , 1995, 324: 334recep to rA rch ive s B io ch e B iop h y sic s 细胞向成熟细胞分化, 说明 亚区可能通过与之3 bo x 9 B ae r M R , B e rn ste in SH , B rune t to V L , e t a l. B io lo g ica l 相关的特异的细胞底物直接参与了调控细胞成熟的 2 effec t s f recom b inan t h um an g ranu lo cy t co lo nu„1? 过程。st im ua t ing fac to r in p a t ien t s w ith un t rea ted acu te 迄今为止, 已发现 5 种不同类型的 2的 GC SFR . , 1996, 87: 1484m ye lo id leuk em iaB loo d () 异 构体 2、、、及 主 2117 , W T GC SFRPH GPH GD SD F uk unaga R , E t suko lsh izak a2lk eda, N aga ta S. G row th 10 要是由于 2不同的剪接方式造成的, 各and d iffe ren t ia t io n signa ls m ed ia ted by d iffe ren t reg io n s GC SFR RN A 2 in th e cy top la sm ic dom a in o f g ranu lo cy te co lo ny种变构体的生物学作用及其表达的调控目前尚不十 „22?. , 1993, 74: 1079st im u la t ing fac to r recep to rC e ll 分明确。发现 1 例 患者 2基 D o ngFAM L GC SFR , , , . San t in i V Co lom a t PH D e lw e l R e t a lInduc t io n o f 11 因上有 1 个 22的突变, 而使 细胞 变 Gto A AM L SD g ranu lo cy t ic m a tu ra t io n in acu te m ye lo id leuk em ia by 异体的表达明显增加, 而变化了的 2不能转GC SFR 2. , 1991, 15: 341GC SF and re t ino ic ac idL euk em ia R e s 导细胞成熟的信号, 只能传导增殖信号。推测白血病 Inuk a i T , Sug ita K , Iijim a K , e t a l. E xp re ssio n o f 12 2210g ranu lo cy te co lo st im u la t ing fac to r recep to r o n CD 的发生与 2的突变有一定关系。 先天性粒细 GC SFR 2. , 1995,po st it ive h um an B ce ll p recu r so rB J H aem a to l 胞缺乏的患者也发现类似 2异常的情况, 因 GC SFR 89: 623 此对各种 2在不同细胞表达情况的研究对揭GC SFR 13 M o r ik aw a K , M o r ik aw a S, M iyaw ak i T , e t a l. 示粒细胞性疾病的发病机理有重要的意义。 2g ranu lo cy teco lo ny Co n st itu t ive exp re ssio n o f 参考文献2siim u la t ing fac to r recep to r o n a h um an B , , , . 21 O h eda M H a t to r i K Kubo n iw a H e t a lO link ed suga r lym p ho b la sto id ce ll line. B r J H aem a to l, 1996, 94: 250 2ch a in o f h um an g ranu lo cy te co lo nyst im u la t ing faco to r 2, , 14 st im u la t ing fac to r s o n B in H uKo zo YE ffec t s o f co lo yp ro tec t s it aga in st po lym e r iza t io nand dena tu ra t io n : . neu t rop h il apop to sispo sib le ro le s a t inf lamm a t io n site. ,a llow ing it to rea ta in it s b io lo g ica l ac t iv ityJ B io l C h en , 1997, 66: 179In t J H em a to l 1990, 265: 11432 , , , , . Co lo t ta F R eF Po len ta ru t t i N e t a lM o du la t io n o f 15 , , , . 2D o ng F po uw e l K H o ef sloo t HL e t a lT h e C te rm ina l 2 g ranu lo cy te su rv iva l and p ro g ramm ed ce ll dea rh by 2 cy top la sm ic reg io n o f th e g ranu lo cy te co lo ny. , 1992, 80: 2012cy to k ine s and bac te r ia l p ro duc t sB loo d st im u la t ing fac to r recep to r m ed ia te s apop to sis in D o ng F , B u itenen C , Po uw e ls K , e t a l. D ist inc t 16 . ,m a tu ra t io n incom p e ten t m u r ine ce llsE xp H em a to l 2 cy top la sm ic reg io n s o f th e h um an g ranu lo cy te co lo ny1996, 24: 214 st im u la t ing fac to r recep to r invo lved in induc t io n o f , , , . T su ru ta T T an i K Sh im ane M e t a lE ffec t s o f m y r lo id 3 . , 1993, 13:po r life ra t io n and m a tu ra t io nM o l C e llu B io ,ce ll g ro q th fac to r s o n a lk ak ine p ho sp h a ta se 7774 defen sin and g ranu lo cy t r m y r lop e r ix ida se, , , , . B e ssho M Yo sh ida SSak a te K e t a lSupp re ssio n o f 17 co lo ny st im u la t ing fac to r recep to r m RN A exp re ssio n in th e deve lopm en t o f m u r ine m ye lo id leuk em ia w ith h aem opo ie t ic ce lls o f no rm a l ind iv idua ls and m ye lo id 2g ranu lo cy te co lo nyst im ua t ing fac to r by induc ing . , 1996, 92: 9d iso rde r sB r J H aem a to l . , 1994, 8: 1185apop to sis o f leuk em ic ce llsL euk em ia 4 A m an M J , S to ck d reh e r K , T h ew s A , e t a l. R egu la t io n o f , , , . Inuk a i T Sg ita K O ijim a K e t a lE xp re ssio n o f 18 22 m ac rop h aimm unom o du la to ry fync t io n s by g ranu lo cy te102 g ranu lo cy te co lo ny st im u la t ing fac to r recep to r o n CD 22 ge co lo nyst im u la t ing fac to r and g ranu lo cy te co lo ny2. , 1995,po sit ive h um an B ce ll p recu r so r sB r J H em a to l . , 1996, 73: 231st im u la t ing fac to r in v ivoA nn H em a to l 89: 623 , , , . 5 T hom a s P C a r sten K J ane t M e t a lE ffec t s o f 病毒感染与再生障碍性贫血 3同济医科大学附属同济医院内科 白融 综述 刘文励 审校 关键词 感染ƒ病毒 贫血, 再生障碍性 诊断与治疗 ( ()() 、乙肝病毒 感染与 关系不大。 病 毒 感 染 被 认 为 是 再 生 障 碍 性 贫 血 再 障, HA V HBV HA A A ) , 的常见病因之一, 但两者之间 ap la st ic anem iaA A 泰 国 的 一 项 研 究 甚 至 指 出, 在 那 些 曾 被 认 为 是 由 感染引起 的病人, 其血清学检查获得 的关系至今仍不十分清楚。 本文以几种目前认为与 HA V HA A A ( 再障关系较大的病毒为例, 复习文献, 就上述问题作 的 阳 性 指 标 如 抗 2或 抗 2HA V HA V IgG HA V IgM ) (一综述, 以求反映在这一方面研究中的一些新观点、 阳性可能是另一种致再障病因 如后述的人类微小 „2?) 新进展, 并引起临床医生的重视。 病毒 的替代标志物。1983 年后 等人提 B 19 J e rom e ()出 主要由非甲非乙型肝炎病毒 HA A A HN A N BV 1 病毒感染与再障之间的关系 引起, 但随着非甲非乙型肝炎被分为丙型肝炎与戊 1. 1 肝炎病毒 L o renz 于 1955 年首次报道了一 () 型肝炎, 特别是对丙肝病毒 的深入研究, 又显 H CV 例病毒性肝炎 4 周后发生严重再生障碍性贫血的病 示再障与 的关系更为密切, 有报告提出 80%H CV ( 人, 随后又有人提出了“肝炎相关性再障”h ep a t it is „3? 的 HA A A 为感染 H CV 所致。但与上述意见相悖,) , 与“肝炎2再障综a sso c ia ted ap la st ic anem iaHA A A 最近的几项研究, 包括对再障病人血清、骨髓中的抗合征”的概念。 在临床上, 从感染肝炎病毒至发生骨 及 2检测, 均未能证实 与再障 H CV H CV RN A H CV 髓造血抑制的潜伏期约 6, 12 周, 最长者可在确诊 之间的明确关系。 例如 等人以 法检查血 Po l EL ISA 肝炎后> 1. 5年; 而大多数的 是发生在急性HA A A 中抗 为指标, 对比 与其它原因所致再 H CV HA A A 肝炎的恢复期。HA A A 多见于 18, 22 岁的年轻肝炎 障病人中 的感染率, 发现二者之间差异无统计 H CV 患者, 男女比例为 2, 4 ?1; 据调查, 占再障 HA A A 学意义。为此, 与 的关系尚待进一步研 H CV HA A A 总 发 病 人 数 的 比 例, 在 东、西 方 国 家 分 别 为 4%, „4, 5?究。 在 1996 年 、等连续报道了两例Za id iB y rne s 10% 和 2%, 5% , 这可能与病毒性肝炎在上述地区 () 与庚型肝炎病毒 H GV 感染有关的再障病人, 这两间发病率的差异有关。 在发生 的病人, 肝炎 HA A A 例患者均符合 的诊断, 在其血标本中检测到 HA A A 的临床表现多不十分严重, 但与其它原因引起的再 „1?了抗 或 2而其它肝炎病毒的血清学, H GV H GV RN A 障相比, 的治疗效果及预后均较差。是否每 HA A A Ke in 的研究中发现“特发性再障” 指标全为阴性。在 一种肝炎病毒都能致再障呢? 早年对多次全世界范 与 HA A A 患者之间 H GV 感染率差异无显著性, 推 围内的甲型、乙型肝炎大流行作过回顾性或前瞻性 测 所致再障可以没有病毒性肝炎的临床表现,H GV 分析, 并未发现与之相关的再障发病率的上升。结合 进一步提示部分“特发性再障”可能与感染 有H GV 近 几 年 的 数 项 临 床 观 察 结 果, 目 前 认 为 甲 肝 病 毒 „6? 关。3 邮政编码: 武汉, 430030 2, , , .19 E lSo nba ty SST such iya H W a tanabe M e t a l 21 H irao k a O , A naguch i H , Yam a sak i K , e t a l. 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