关注药物性狼疮

关注药物性狼疮 关注药物性狼疮 【摘要】 药物性狼疮(drug induced lupus, DIL)是一种狼疮样疾病，现已普遍认为它是药物治疗的副作用之一。自1945年报道磺胺嘧啶诱发DIL后，至今已发现80多种药物可引起狼疮样疾病，或加重业已存在的狼疮。DIL和原发性系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)在流行病学及临床转归等诸多方面存在明显差异。尽管偶有严重不良反应报道，但DIL的症状多轻于SLE。用药过程中提高警惕并且在狼疮样症状出现后及时停药可以获得良好的预后。本文从流行病学、病因与发病机制、临床现、诊断与鉴别诊断以及治疗等多方面探讨了DIL的特点，以期引起广大临床医师的重视。 【关键词】 药物; 狼疮; 肾病 Abstract: Drug induced lupus (DIL) is a lupus like illness that has been recognized as a side effect of over 80 drugs since its first description in association with sulfadiazine in 1945. The epidemiology and clinical course of idiopathic systemic lupus erythematosus and DIL differ markedly, and prognosis is generally favorable in the latter although occasional life threatening cases have been reported in the literature. Constant pharmacovigilance is crucial for prompt diagnosis and cessation of offending therapy, hence achieving the best oute. This review discusses the clinical presentation, diagnosis and treatment of DIL so as to call for vigilance of medical workers. Keywords: drugs; lupus; nephrosis 药物性狼疮(drug induced lupus, DIL)是指服用某种药物后所致的狼疮样综合征。自1945年报道磺胺嘧啶诱发DIL后，有关DIL的报道日益增多，至今已发现80多种药物可引起狼疮样疾病，或加重业已存在的狼疮。 2 流行病学 DIL通常发生于老年患者，男女分布的差异无统计学意义,3,。据估计，全美每年新发病例约15 000,20 000例,4,。白人的发病率约为黑人的6倍，临床表现亦更严重。如今已明确的危险因素包括慢性乙酰化体质,5,、 HLA DR4基因型,6,、HLA DR0310基因型,7,和补体C4等无效等位基因,6 9,。 3 病因 致病药物通常根据其与DIL的关联程度分为3类,2,: (1)经大量对照试验明确证实与DIL的发生有关(明确相关); (2)经大量队列研究高度怀疑与DIL的发生有关(可能相关); (3)经少数病例报道可疑与DIL的发生有关(可疑相关)。此外，还有一部分个案报道表明某些药物与DIL有关。见表1。 表1 与DIL发生发展相关的药物(略) 需引起重视的药物主要有以下几类。 3.1 具有“历史意义”的药物——肼苯哒嗪和普鲁卡因酰胺 最初作为降压药于1952年投入临床使用的肼苯哒嗪，其后不久便被发现可导致DIL。慢乙酰化者及 HLA DR4表型者尤其易发生DIL，发生率可高达10,，其中25,出现皮肤损害,10,。普鲁卡因酰胺1951年进入临床，却在应用10年后被报道可引起DIL。血清ANA阳性率50%,90,不等。DIL起病时间3个月至2年不等(持续用药)。 3.2 抗风湿药物——米诺环素、柳氮磺胺吡啶、D 青霉胺和生物制品 至今已有文献报道了82例米诺环素可引起DIL,11,。主要有DIL和肝炎的临床表现。巢 式病例对照研究‎‎表明，既往使用四环素的患者发生DIL的概率高于既往未用者8.5倍,12,。除DIL典型的临床特点之外，米诺环素引起的DIL罕见的临床特点包括皮肤受累(雷诺现象、结节性多动脉炎、结节性红斑)和肝脏受累(脂肪变性和过敏性变)，且常不伴抗组蛋白抗体阳性,13,。柳氮磺胺吡啶与DIL的关系历来存在争议。尽管先前报道提示两者之间存在联系,14,，但新近一项前瞻性随机研究随访了200名风湿性关节炎患者后发现，柳氮磺胺吡啶并不增加发生DIL的风险,15,。近年有报道表明D 青霉胺也可能与DIL相关，可导致肾脏受累并出现抗dsDNA抗体阳性和低补体血症,16,。 3.3 常用药 (1)抗血小板药: 2017年有一项研究报道4例患者由于噻氯匹啶导致DIL,17,。 (2)降压药: β受体阻滞剂,18,(尤其是醋丁洛尔)和血管紧张素转换酶抑制剂可引起DIL，其中赖诺普利引起的DIL抗核抗体阴性，但抗组蛋白抗体却呈阳性,19,。 (3)他汀类药: 报道显示氟伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀均可引起DIL，另外还包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征和皮肤受累(雷诺现象、甲周红斑),20,。 发病机制 DIL的发病机制不明，可能与所用药物、遗传因素和免疫异常等多种 4 因素相关。DIL的发病机制与药物反应不同,21,，首先其缺乏药物特异的T细胞或抗体，且药物不直接影响自身靶抗原;其次，DIL的发生较普通药物起效慢很多;此外，即使机体事先接触过致狼疮药物，当机体自身免疫性恢复正常后，再次接触致狼疮药物将不会因免疫记忆而发生免疫应答;最后，持续用药时间和药物剂量也不会影响DIL发生的可能性。目前就其发病机制主要有4种学说,21，22,。 4.1 半抗原学说 药物或其代谢产物与蛋白质(半抗原)结合后，对半抗原产生免疫应答;或因分子拟化或抗原加工而产生自身抗原，从而导致隐匿抗原的产生,23,。 4.2 直接细胞毒性学说 体外试验证实，致狼疮药物的某些活性代谢产物可直接通过非免疫介导过‎‎程引起细胞凋亡,24，25,。但该过程还未能完全阐明DIL的免疫紊乱。药物代谢产物也可减少机体对凋亡细胞的清除，从而导致机体失去对自身抗原的耐受能力。 4.3 淋巴细胞活化学说 研究显示，普鲁卡因酰胺和肼苯哒嗪可经自体同源抗原递呈细胞使大鼠脾‎‎细胞增殖反应增加，并促进抗体分泌细胞中B细胞的分化。将这类细胞种植于大鼠体内可产生狼疮样症状,26,。 4.4 中枢免疫耐受破坏 狼疮大鼠模型证实，胸腺内注射致狼疮药物可导致抗染色质抗体持续产生。这些药物可影响机体形成对内源性自身抗原的免疫耐受，而这些内源性抗原通常通过主要组织相容性抗原递呈给胸腺细胞。因此，成熟T细胞在外周接触类自身抗原时可产生自发活化,27，28,。 5 临床表现 5.1 全身症状 半数DIL患者可有发热和体重下降，口腔溃疡、脱发等现象均不如SLE常见。 5.2 皮肤损害 又称亚急性皮肤型红斑狼疮，典型表现为光照部位出现环形红斑。盘状狼疮、蝶形红斑及其他非特异性斑疹和斑丘疹亦可出现。 5.3 肌肉关节症状 发生率达80,，累及多个关节，呈对称分布，手小关节最易受累，其次为腕、肘关节，肩、膝、踝关节受累较少。肌痛常为弥散性，影响近端和远端肌群。长期服用普鲁卡因酰胺患者可仅有肌无力，而无DIL的其他表现。 5.4 心肺损害 胸膜炎和心包炎较常见，可有胸腔积液和心包积液。肺浸润和肺实质病变在普鲁卡因酰胺诱导的DIL中比肼苯哒嗪诱导的DIL多见，同时也比在SLE中多见。 5.5 肾脏改变 肾脏受累罕见,29,，可有轻度血尿或蛋白尿。在极少情况下可有明显肾功能受损。肾活检的病理改变与SLE无区别。局灶性、膜性和伴有或不伴有新月体形成的增殖性肾小球肾炎均可见到。 5.6 其他 罕有中枢神经系统受损，肝、脾、淋巴结肿大也少见。 6 实验室检查 DIL中血液异常表现较SLE少见，可有轻度贫血、白细胞减少，偶有血小板减少。普鲁卡因酰胺和甲基多巴等诱导的狼疮中可有Coomb’s试验阳性，但明显溶血少见。常有血沉增快和免疫球蛋白增高，罕见低补体血症。95,的病人出现血清ANA阳性，一般为均质型，DIL中的血清ANA主要针对组蛋白，但抗组蛋白抗体对DIL并非特异，50,,80,的SLE病人有抗组蛋白抗体，类风湿关节炎、Felty综合征、幼年类风湿关节炎和未分化结缔组织病中也可检到抗组蛋白抗体。但DIL中抗Sm抗体和抗dsDNA抗体多为阴性。 7 诊断和鉴别诊断 目前尚无特异性DIL诊断，若既往无SLE病史，在服用某种药物过程中出现狼疮临床表现和血清学变化，停药后临床症状很快缓解，血清异常也缓慢好转者，则可诊断为DIL。见表2。 本病应从以下几方面与原发性SLE相鉴别: (1)DIL具有可逆性，患者在停药后，临床症状逐渐消失; (2)DIL的临床症状较SLE轻，常以全身症状、关节炎、胸膜炎和心包炎为主，而无口腔溃疡、脱发、蝶形红斑或盘状红斑，肾脏和神经受累亦较少见，无明显血液学异常; (3)DIL发病男女差异不明显; (4)黑色人种DIL病例较少; (5)DIL可有血清ANA、红斑狼疮(lupus erythematosus, LE)细胞阳性，抗组蛋白抗体多数阳性，但抗Sm抗体和抗dsDNA抗体多为阴性，低补体血症少见; (6)DIL一般起病突然，停用诱发药物后症状可消失，再次使用该药，症状又反复出现。