弥漫性间质性肺病

弥漫性间质性肺病 福建省立医院 陈愉生 间质性肺病是指许多急、慢性肺间实质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素性渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病。其病理改变可严重影响肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的功能及气体交换，病程终末期出现呼吸衰竭。在正常状态下，肺间质内仅存在少量巨噬细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞，其他成分主要由细胞外基质蛋白组成，如胶原相关性巨分子蛋白和非胶原蛋白(纤维结素和laminin)。在大多数肺间质性病变过程中，肺泡-毛细血管基底膜损伤后通透性增加，导致血浆内容物进入肺泡壁间质和肺泡腔内，从而通过直接损伤、炎性细胞释放炎性或促纤维化细胞因子、以及上皮和内皮细胞表面再生和修复等过程，呈现特征性纤维母细胞增生和过多胶原沉积的间质性肺病的病理表现。自从1935年Hamman和Rich首次描述弥漫性特发性肺间质纤维化以来，目前已发现有200种以上与弥漫性间质性肺病相关的病因(见表1)，不仅可引起肺泡壁结构的破坏，而且可导致细小气道管壁和管腔的病理改变，累及肺泡管、呼吸性细支气管和终末细支气管等。 表1. 间质性肺病的临床病因分类 种类 相关疾病 风湿免疫病 系统硬化症、多发性肌炎-皮肌炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎、混合结缔组 织病、强直性脊柱炎 治疗或药物相关性疾病 抗生素(furantoin, sulfasalazine)、抗心律失 常药(amiodarone, tocainide, propranolol)、 抗炎药物(金制剂、青霉胺)、抗惊厥药物 (dilantin)、化疗药物(丝裂霉素、博莱霉reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 素、susulfan、环磷酰胺、chlorambucil、氨 甲喋呤、硫唑嘌呤、BCNU、procarbazine)、 维生素(L-tryptophan)、放疗、氧中毒、 paraquat、narcotics 职业和环境相关性疾病 吸入无机粉尘 矽肺、石棉肺、重金属肺、煤尘肺、铍尘 肺、氧化铝肺、滑石粉肺、铁尘肺、锡尘 吸入有机物颗粒(过敏性肺 肺泡炎) 饲鸟者肺、农民肺 原发性(未分类型)疾病 肿瘤性疾病 肺淋巴管癌病、支气管肺泡癌、肺淋巴瘤、 先天性缺陷 Kaposi肉瘤 Gaucher’s病、Hermansky-Pudlak综合征、 其他 Niemann-Pich病、神经纤维瘤病、结节硬 化症 结节病、嗜酸性粒细胞肉芽肿、淀粉样变、 肺血管炎、脂质性肺炎、淋巴管肌瘤病、 ARDS、AIDS、骨髓移植、呼吸性细支气 管炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、肺泡蛋白沉 积症、弥漫性肺泡出血综合征、肺泡微结 石症、转移性钙化 特发性纤维化性疾病 特发性肺间质纤维化、家族性特发性肺间 质纤维化、急性间质性肺炎(Hamman-Rich 综合征)、脱屑性间质性肺炎、非特异性间 质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎(干燥 综合征、结缔组织病、AIDS、亚急性甲状 腺炎)、自身免疫性肺间质纤维化(炎性肠 病、原发性胆管硬化、特发性血小板减少 性紫癜、自身免疫性溶血性贫血) 第一节 临床病理类型 目前间质性肺病尚无统一的临床病理分型，在表1和图1中列举的职业性、药物性和风湿免疫病所致的间质性肺病诊断相对容易，而对原发性和特发性间质性肺病仅基于临床表现往往难以作出诊断，不同损伤引起的病理类型也不同，常需依据组织病理表现确诊。 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 免疫病 药物性 特发性 原发性 职业性 图1. 间质性肺病的主要分类示意图，特发性间质性肺病与其他种类的表现均有一定重叠。 一、弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD) 肺泡毛细血管基底膜急性损伤后可发展为DAD，常见于急性呼吸窘迫综合症、急性间质性肺炎(又称Hamman-Rich综合症)、急性放射性肺炎、过敏性肺炎和接受细胞毒性药物治疗、或免疫功能低下患者合并弥漫性感染性肺炎等等。血管内皮和肺泡上皮基底膜损伤后渗透性增强，血清蛋白和红细胞进入肺泡，肺泡上皮细胞坏死脱落、间质水肿，嗜酸性粒细胞碎片、坏死上皮细胞、蛋白和纤维素在肺泡腔内形成透明膜。在DAD修复或机化期，可见II型肺泡上皮细胞增生，透明膜和肺泡壁内渗出的吸收及其与周边组织的融合，同时伴有间质内纤维母细胞增殖和胶原沉积。如呈迁延过程或反复发生肺实质损伤，则可导致不可逆性肺纤维化和蜂窝肺。 二、隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP) COP常为特发性，在病理上可见小气道腔内结节样组织增殖和肺泡周围与肺泡管相关的慢性炎症，病变以肺泡管为中心，远端可延伸至肺泡腔，近端主要累及膜性细支气管，在腔内形成“水蛭样”闭塞性细支气管炎。其他病理特征包括:(1)近期病变呈均一性;肺间质淋巴性浆细胞浸润，II型 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer3 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 上皮细胞增生;(2)肺泡结构破坏并不十分严重;(3)病变主要位于气腔内，呈灶状分布于细支气管周边;(4)肺泡内常见泡沫样巨噬细胞(可能是继发于细支气管闭塞);(5)在腔内呈芽生状的结节样组织则由疏松的胶原纤维及其中的纤维母细胞和肌纤维细胞组成，在一个肺泡内的病变经Kohn’s孔累及相邻的肺泡，形成特征性“蝴蝶样”改变;(6)继发于腔内的结节样组织在形成细支气管阻塞的同时，往往伴随肺泡管和肺泡腔的阻塞;(7)确诊时常无严重纤维化(如蜂窝肺);(8)巨细胞罕见或缺如，无肉芽肿和血管炎性表现。COP需与进行性阻塞性肺病，即闭塞性细支气管炎或狭窄性细支气管炎相鉴别，后者表现为细支气管中心纤维化呈不可逆过程。机化性肺炎是多种间质性肺疾病导致肺损伤后常见的一种修复过程(表2)。如损伤对治疗无反应，可发展为不可逆性纤维化和蜂窝肺。 三、脱屑性间质性肺炎(desquamative interstitial pneumonia, DIP) DIP的病理表现与字面意义相悖，并非真正呈现上皮细胞脱落，而是表现为弥漫均一的肺泡内巨噬细胞聚集，病变累及整个肺实质，在呼吸性细支气管周围尤为明显，无纤维化征象，仅伴有轻、中度肺泡壁增厚。与普通型间质性肺炎不同，DIP无纤维化性疤痕导致肺结构重塑。肺间质的炎症病变在范围和程度上均表现较轻，主要为淋巴细胞和少量浆细胞浸润。因此有些学者认为特发性DIP应属于一种特殊类型的疾病。巨细胞性间质性肺炎(giant cell interstitial pneumonitis, GIP)曾认为是DIP的一种特殊表现形式，病理可见多核巨细胞伴腔内巨噬细胞聚集，已证实为吸入超硬质合金熔炼烟雾所致的一种重金属性尘肺的病理改变，故现已排除在特发性间质性肺炎这一组疾病之外。 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 四、呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病(respiratory bronchiolitis interstitial lung disease, RBILD) RBILD这一临床综合症常见于吸烟或既往吸烟者，特征性病理表现为呼吸性细支气管腔内可见富含色素的吞噬细胞。在低倍镜下可见病变呈细支气管中心性灶状分布。其中呼吸性细支气管、肺泡管和细支气管周围肺泡内可见呈簇状分布的含棕色颗粒的吞噬细胞，受累的细支气管周围或粘膜下可见散在的淋巴细胞和组织细胞浸润。也可见部分细支气管周围纤维组织增生，并延伸至肺泡间隔，其表面覆盖着增生的II型肺泡上皮细胞和立方样细支气管上皮细胞。因上述所表现的肺泡壁增厚、上皮增生和腔内含色素性吞噬细胞增多等特性，与DIP有相似之处，有学者提出RBILD和DIP是同一疾病的不同时期，但仍有待于临床研究进一步证实。 表2. 间质性肺炎的组织病理类型和相关疾病 类型 相关疾病 弥漫性肺泡损伤 急性呼吸窘迫综合症、药物性肺损伤(细胞毒性、海 洛因、可卡因、百草枯、阿司匹林)、毒性气体吸入、 放射治疗、氧中毒、结缔组织病、感染(军团杆菌、 支原体、病毒)、急性间质性肺炎 闭塞性细支气管特发性、弥漫性肺泡损伤、弥漫性肺泡出血、药物性炎伴机化性肺炎 (乙胺碘呋酮、可卡因)、感染、结缔组织病、过敏性 肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肺炎、Wegener肉芽肿、特 发性肺间质纤维化 脱屑性间质肺炎 特发性、结缔组织病、呼吸性细支气管炎、嗜酸性粒 细胞性肉芽肿、石棉肺、重金属性尘肺(如钴尘肺)、 Gaucher’s病、Niemann-Pick病、Hermansky-Pudlak综 合症、药物性(呋喃妥因、乙胺碘呋酮) 非特异性间质性特发性、结缔组织病、药物性、过敏性肺泡炎、弥漫肺炎 性肺泡损伤、感染、获得性免疫缺陷综合症(AIDS) 普通型间质性肺特发性、结缔组织病、石棉肺、过敏性肺泡炎、淋巴炎 细胞性间质性肺炎、慢性吸入性肺炎、慢性放射性肺 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer5 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、感染、含铁血黄素沉 着症、Hermansky-Pudlak综合症、神经纤维瘤病、肺 泡蛋白沉着症 蜂窝肺 普通型间质性肺炎相关性疾病、结节病、嗜酸性粒细 胞性肉芽肿 淋巴细胞性间质特发性、低球蛋白血症、自身免疫性疾病(包括桥本性肺炎 氏甲状腺炎、红斑狼疮、原发性胆管性肝硬化、干燥 综合症、重症肌无力和慢性活动性肝炎)、AIDS、异 体骨髓移植 嗜酸性粒细胞性特发性急慢性病变、热带丝虫病嗜酸性粒细胞增多症、肺炎 寄生虫感染、过敏性支气管肺曲菌病、Churg-Strauss 过敏性肉芽肿、高嗜酸性粒细胞综合症、AIDS、L-色 氨酸 肺泡沉着症 肺泡蛋白沉着症、急性矽肺、铝尘肺、AIDS、骨髓异 常增生 弥漫性肺泡出血 伴毛细血管Wegener肉芽肿、显微镜下多发性血管炎、系统性红炎 斑狼疮、多发性肌炎、硬化症、风湿性关节炎、混合 结缔组织病、肺移植、药物性(视黄酸、丙硫脲嘧啶、 苯妥英钠)、Behcet病、冷球蛋白血症、 无毛细血管Henoch-Schönlein紫癜、非免疫介导的肾小球肾炎、炎 免疫复合物性肾小球肾炎 特发性肺含铁血黄素沉着症、系统性红斑狼疮、肺肾 出血综合症、弥漫性肺泡损伤、肺静脉闭塞病、二尖 瓣狭窄、淋巴管平滑肌瘤病 淀粉样沉着 原发性淀粉样变、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性间质性 肺炎 肉芽肿 结节病、过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、矽 肺、静脉性滑石肺、铍肺、淋巴细胞性间质性肺炎、 感染 五、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonias, NSIP) 与普通性间质性肺炎不同，NISP在病理上可见肺间、实质均匀一致的单核细胞浸润或肺间质纤维化，炎性细胞主要由淋巴样浆细胞和间质性巨噬细胞组成，蜂窝肺罕见，常伴有II型上皮细胞呈线性增生，仅在晚期出reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 现纤维母细胞增殖和胶原蛋白沉着。 六、普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia) UIP曾被认为是DIP或NSIP(细胞性间质性肺炎，CIP)发展为终末期蜂窝肺的过渡阶段，目前基本认为UIP是一种独立的疾病，是特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的病理表现，此描述容易让人误解为只有IPF才有UIP其组织学以低倍镜下病变部位的不均一性为特征，即正常肺组织、间质性炎症、纤维化和蜂窝样改变等四种形式同时存在。病变以下肺为主，周边和胸膜下肺实质受累更明显。病变以肺间质纤维化为主，病变局部可见胶原明显增多及散在的纤维母细胞增殖灶;肺间质炎性浸润较轻，常呈灶状分布，炎性细胞主要由淋巴样浆细胞组成，并伴II型上皮细胞增生;蜂窝样改变由含气的纤维囊肿组成，其内壁常为细支气管上皮细胞，并充满粘液;同时在纤维化和蜂窝样改变区域内，常见平滑肌纤维增殖。在疾病进展加速期，也可表现为UIP或DAD二者的共同特征。 七、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP) LIP与UIP和NSIP不同，表现为肺间质和肺泡腔单一的淋巴细胞或淋巴样浆细胞浸润，并可见淋巴细胞聚集沿淋巴管走行或血管中心性分布，甚或形成生发中心样改变。其他表现可见II型上皮细胞增生、单核细胞间质浸润、间质内非干酪性肉芽肿形成及血管周围淀粉样物质沉着。有潜在发展为低度肺淋巴瘤的可能，或为低恶性度淋巴细胞增生病的前期表现，故目前有许多学者提议将其排除在特发性间质性肺炎的分类之外，但由于其临床表现和影象学征象难以与IIP的其他类型进行鉴别(如NSIP)，况且也可能确实存在特发性LIP，因此美国胸科学会仍将其保留在IIP的范畴之 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer7 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 内，也有些学者称其为细胞性NSIP。 八、蜂窝肺(honeycomb lung) 蜂窝肺为一组织学改变，常见于普通型间质性肺炎，表明疾病已进入终末期，呈不可逆性改变。由于大量纤维化导致肺结构完全破坏，形成囊腔，其表面覆盖化生的立方样上皮细胞，无气体交换的功能，囊腔内存留含有急性炎性细胞的粘液。化生的上皮细胞有潜在癌变的可能，包括腺癌和肺泡细胞癌。其他病理改变可见间质平滑肌细胞增生和肺血管内膜平滑肌增殖及中层血管壁肥厚，提示存在长期缺氧性肺血管收缩。 九、嗜酸性粒细胞肺炎(eosinophilic pneumonia) 嗜酸性粒细胞肺炎表现为嗜酸性粒细胞在肺间质和肺泡内浸润，其他特征包括淋巴性浆细胞性间质性肺炎，以及COP的病理表现。如病变呈慢性经过，与普通型间质性肺炎相似，发展为蜂窝肺。 十、肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis) 肺泡蛋白沉积症病理上特征性地表现为肺泡内含有大量无形的酸性颗粒性渗出，富含表面活性物相关性脂类和多种蛋白质。无肺间质性炎症，但慢性病程者可合并肺间质纤维化。 十一、弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage) 许多原因，尤其是免疫因素，均可导致肺泡毛细血管膜损伤，引起弥漫性肺泡出血。肺泡可见红细胞和含铁血黄素的吞噬细胞聚集。肺毛细血管炎相关性弥漫性肺泡出血者，肺泡壁常有明显的中性粒细胞浸润，后者往往导致纤维素样坏死。同时肺泡出血如吸收不完全可引起机化，如反复发作则可发展为肺间质纤维化。 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 十二、淀粉样沉积(amyloid deposition) 与继发性淀粉样变相反，肺内淀粉样沉积为原发性病理改变。光镜下可见肺泡壁、肺小动脉和肺动静脉壁有无形物质浸润，免疫组化染色为免疫球蛋白轻链沉着。电镜扫描显示沉积物主要集中于肺泡毛细血管基底膜。刚果红染色后在偏差光显微镜下呈特征性苹果绿双折光显像。 十三、肉芽肿性肺炎(granulomatous pneumonitis) 肉芽肿形成是由于机体局部对外源性抗原产生的强烈反应，聚集的单核-吞噬细胞分化成熟形成上皮样细胞，并机化形成上皮样肉芽肿，其中单核-吞噬细胞融合形成巨核细胞，肉芽肿周边可见淋巴细胞浸润。同时肉芽肿内也可见不同类型的包涵体，如星状小体、草酸盐结晶、胆固醇小体和Schaumann’s小体。虽然这些特征在不同的肉芽肿性肺病中并无特异性，但对某些疾病仍有提示作用。大多数干酪样坏死提示为肉芽肿性感染。支气管中心分布的肉芽肿则多见于过敏性肺炎和嗜酸性粒细胞肉芽肿，而铍肺和结节病性肉芽肿多沿淋巴走行分布。这些疾病中除了肉芽肿样反应外，也可见细胞性间质性浸润、COP和普通型间质性肺炎等病理改变。 十四、肺淋巴管癌病(pulmonary lymphangitic carcinomatosis, PLC) 肺内转移癌常常表现为肺内多发结节、肺门和纵隔淋巴结肿大、以及胸膜转移等形式。 肺淋巴管癌病 (PLC) 是一种较少见的特殊类型的肺内转移癌，大约占肺内转移瘤的6,8,。该病常见于肺癌、乳腺癌及胃癌的肺内弥漫性转移，也可见于胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、胆囊癌、甲状腺癌、宫颈癌等肺内转移。由于肺淋巴引流位于支气管血管束、小叶间隔及肺胸膜内，故PLC在大体上可见前述结构增厚，显微镜下表现为以肺内淋巴管 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer9 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 内肿瘤细胞呈团块状生长为特征，伴不同程度的水肿、纤维化、炎性浸润。病变的分布多为双肺弥漫性改变，在疾病的早期也可局限于某一段叶。 第二节 临床表现 间质性肺病的主要表现是干咳、进行性呼吸困难、胸片异常和肺功能障碍，但有5%-10%的间质性肺病患者，在疾病初期胸片显示正常。部分呼吸困难患者，不论胸片有无异常，其常规肺功能也可表现正常(包括流速、容积和弥散功能);此时，运动试验可发现动脉血气异常改变。对于胸片和肺功能表现正常而存在间质性肺病高发潜在可能的患者来说，高分辨CT和支气管肺泡灌洗液检查可发现某些异常，如结缔组织病、石棉接触史、过敏性肺炎及药物性肺损伤等。 一、症状 进行性呼吸困难通常为最常见的症状，但有时则以咳嗽为主要表现，如肺淋巴管癌病患者因支气管周围淋巴管被癌细胞所浸润主要表现为咳嗽。结节病患者如肉芽肿病变累及气道，也可有明显咳嗽。同样，对病变累及小气道或以支气管中心分布为主的间质性肺病，咳嗽也十分明显，如呼吸性细支气管炎、COP、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和过敏性肺炎等。 胸骨后疼痛对大多数间质性肺病来说并不常见，但可见于结节病患者。结缔组织病和药物相关性间质性肺病可伴有胸膜性胸痛。因气胸引起的突发性胸痛可见于嗜酸性粒细胞性肉芽肿、淋巴管平滑肌瘤病、结节硬化症或神经纤维瘤病。哮鸣是间质性肺病的少见症状，但有些报道指出肺淋巴管癌病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、呼吸性细支气管炎及鸟源性过敏性肺炎等可出现哮喘。咯血为弥漫性肺泡出血综合症、淋巴管平滑肌瘤病、肺reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 静脉闭塞性病和长期二尖瓣狭窄的典型表现，但肺泡出血也可能并不表现为咯血。对有间质性肺病表现的患者，如出现咯血，则应高度提示恶性病变。 另外，间质性肺病患者的症状可存在数月至数年，而且病程变化也不一致。有一些间质性肺病的反应呈急性经过(数天或数周)，因伴有发热，易与非典型肺炎相混淆，包括急性间质性肺炎、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、COP、部分过敏性肺炎、药物相关性间质性肺炎、弥漫性肺泡出血综合症等等。 二、体格检查 最特征性的体征为吸气末双肺底可闻细小密集高调的罗音，又称为Velcro音，但在肉芽肿性疾病中少见。在胸片无异常表现而有症状的患者，也可闻双侧Velcro音。杵状指是肺间质纤维化患者常见的表现之一，尤其常见于特发性或家族性肺间质纤维化。随着纤维化的进展，可出现低氧血症、肺动脉高压和肺心病。另外，肺外的体征有时可提示某一特殊的诊断。 三、影像学特征 胸部影像学对确定间质性肺病及其分类十分重要，尽管普通胸片并不象高分辨CT(HRCT)敏感，但仍然是诊断间质性肺病的基础和首选的检查方法。 (一)普通胸片 Ziskind等人将弥漫性肺病根据胸片的表现形式进行分类。浸润性病变分为肺泡填充型和主间质型。前者是指病变呈弥漫或局灶性分布的均匀一致的浸润，以高密度结节状影为特征，其边界模糊、支气管气影和周边正 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer11 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 常结构(如膈肌、心脏和肺内血管等)的边界或轮廓消失(轮廓征);后者表现为肺泡“玫瑰环”征或“肺泡气影”征，表明肺泡发生实变，但小气道至终末细支气管管腔并未阻塞，这是间质性肺病常见的表现。有些间质性肺病伴有肺门淋巴结肿大，如结节病、淋巴瘤等。肺泡蛋白沉着症的患者在胸片上肺实质十分模糊，膈肌影很难清楚显示(轮廓征)。慢性嗜酸性粒细胞肺炎由于肺泡浸润以周边部位最为明显，在影像学上也称“类肺水肿”或“负性肺水肿”征，部分COP患者也显示类似征象。 肺间质出现炎性细胞浸润、过多胶原沉积、肉芽肿性炎症或平滑肌增生等，可导致间质腔隙增宽。另外，恶性肿瘤细胞或淀粉样沉积也可使肺间隙腔扩大。这些浸润可表现为结节状、线性网状浸润、或网状结节状阴影。粟粒结节可见于感染性肉芽肿、非感染性肉芽肿(结节病、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、矽肺和过敏性肺炎)和一些恶性肿瘤(黑色素瘤、肾上腺样瘤和淋巴瘤)。不同肉芽肿性肺病在胸片中结节的大小不一，另外，以细胞性间质性肺浸润的病理改变也可呈网状致密影。 线性间质性改变见于大多数间质性肺病，通常伴有结节影，表现为网状结节样改变，但个别线性或网状间质性肺病的表现较为特殊(表4)。若肺周边出现水平线短线(Kerley’s B线)，则提示小叶间隔增厚，见于心源性肺水肿、肺淋巴管阻塞等。影像学显示的蜂窝肺与组织学相似呈囊网状改变，以下肺和周边肺区最常见，表明肺纤维化已达晚期。 大多数间质性肺病主要在下肺表现典型的网状结节状浸润和蜂窝样改变，继之发展为下肺体积减小和牵拉性支气管扩张。但有一小部分间质性肺病(常为肉芽肿性疾病)胸片常见上肺区病变明显。 reduction in property value. 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Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 但目前肺泡-间质性影像学分类法仍不同看法，例如肺间质纤维化可能是以肺泡病变为主的一些疾病(肺泡蛋白沉积症、弥漫性肺泡出血、嗜酸性粒细胞性肺炎或COP)的终末期表现;结节病以间质性肉芽肿为特征性表现，则可能出现由于肉芽肿融合使相邻肺组织受压或发生淋巴细胞性和巨噬细胞性肺泡炎，此时胸片显示肺泡型病变为主的表现;重症肺纤维化使相邻肺受压，从而显示均匀一致的致密影;另外，间质性肺疾病再次出现肺泡填充型浸润影，一方面提示原发病成活动性征象，另一方面则需鉴别是否合并感染、肺泡癌或肺腺癌等其他疾病。 (二)计算机断层扫描(Computed Tomography, CT) 常规X-线胸片可能漏诊近10%的间质性肺病。常规CT(间隔层面8-10 mm)可减少上述漏诊率，但高分辨CT(HRCT，间隔层面2-3 mm)可发现更细小的肺内病变(肺泡填充性或间质性)。因此，对常规胸片阴性而又怀疑间质性肺病者，应行仰卧位或俯卧位HRCT检查，因有时坠积性高密度影易与间质性肺病相混淆，同时在仰卧位上与此相关增粗的血管影则易误认为是小叶间隔增厚，如俯卧位仍然表现异常，则可确定存在肺间质性病变。 对胸片表现异常者，HRCT可作出更准确的。特发性肺间质纤维化患者常表现为周边肺区网状致密影、以下肺为主的胸膜下蜂窝样变和牵拉性支气管扩张等;肺泡性病变提示伴有活动性炎性改变，治疗反应佳。但上述表现有时很难与结缔组织病、石棉肺和药物性间质性肺病区别，近100%的硬皮病患者在尸解时发现肺间质性病变。在常规胸部X-线检查阴性的结缔组织病患者中，HRCT发现的阳性率可高达45%-75%。 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer13 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 淋巴管平滑肌瘤病在HRCT上的表现较为典型，呈圆形、薄壁囊肿改变， 遍布全肺，有时伴气胸或胸腔积液(乳糜胸)。除此之外，结节硬化症也有 类似表现。淋巴管癌病可见小叶间隔结节样增厚，有时形成不规则多边形， 并见胸膜下结节，支气管血管束呈结节样增粗。 特发性间质性肺炎的影象学特征和有关鉴别诊断见表5 表5. 特发性间质性肺炎的影象学特征和有关鉴别诊断 临床诊组织类胸片表现 CT病灶典型典型CT特征 CT鉴别诊断 断 型 分布 IPF/CFUIP 下肺为主的周边、胸膜网状、蜂窝样变、石棉、胶原病、A 网状结节下、肺底 牵拉性支气管扩HP、结节病 影，伴肺体张、肺结构异常， 积缩小 局部磨玻璃样改变 NSIP NSIP 磨玻璃样改周边、胸膜磨玻璃致密影、不UIP、DIP、 变和网状致下、肺底、对规则线样结构、实COP、HP 密影 称 变 COP OP 双侧斑片样胸膜下/支气斑片样实变和/或结感染、血管炎、 实变 管周围 节样改变 结节病、肺泡 癌、淋巴瘤、 嗜酸细胞性肺 炎、NSIP AIP DAD 进行性弥漫弥漫性 实变和磨玻璃致密心源性肺水 性磨玻璃致影，后期可见牵拉肿、肺炎、急 密影/实变 性支气管扩张 性嗜酸细胞性 肺炎 DIP DIP 磨玻璃致密下肺野、周边磨玻璃致密影、网RB-ILD、HP、 影 分布为主 状改变 PCP、结节病 RB-ILRB 支气管壁增弥漫 支气管壁增厚、小DIP、NSIP、D HP 厚;磨玻璃叶中心结节、斑片 致密影 磨玻璃致密影 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give LIP LIP 网状结节状弥漫 小叶中心结节、磨结节病、淋巴 致密影 玻璃致密影、小叶管癌病、组织 间隔和支气管血管细胞增生症X 束增粗、薄壁囊肿 四、肺功能检查 肺的机械特性和肺泡毛细血管之间的气体交换功能在间质性肺病中具有特征性改变，尤其是在运动状态下评价肺的通气功能、机械特性及气体交换等是诊断间质性肺病的十分重要手段。另外，定期复查肺功能也有助于临床医师估计病情进展和评价疗效。 1(通气功能 通气功能检查可间接反映肺扩张时肺弹性阻力和气流在气管支气管内摩擦阻力的改变。临床上，患者表现的呼吸模式也可反映呼吸系统机械特性的改变，此类患者只有呼吸功明显增加时才能克服增大的弹性阻力，方可获得较大潮气量，因此往往表现为呼吸浅快。 2(弹性阻力 间质性肺病往往伴有弹性阻力增加，肺的压力-容积曲线特征性地向右下移位，并且曲线斜率下降，顺应性降低，弹性回缩系数明显增加(肺总量时为最大弹性回缩压)。肺容积反映肺压力-容积曲线位置的变化，肺或胸壁弹性回缩力的改变使呼气过程中肺弹力和吸气过程中胸廓弹力之间的平衡发生了变化，使肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和残气量(RV)下降。另外，由于呼吸肌疲劳，最大补吸气量和补呼吸量也大大下降。 3(气道阻力 肺容积参数对评价气道阻力的变化也十分重要，可直接估计呼气流速和跨肺压之间的关系。在临床上确定气道阻力异常的主要间 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer15 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 接参数有:FEV、FEF(25%-75%用力肺活量之间的平均呼气流速)、125-75 最大呼吸流速(V)和FEV/FVC等，但FEV/FVC常常变化不明显甚或max11 增高，因此在间质性肺病时，很少用之评价是否存在气道阻塞。一般认为间质性肺病气道阻力增加不明显，V降低并非气道阻力增加所致，而是max 肺体积减小的结果。 4(气体交换 确定肺气体交换功能的指标包括静息状态下和运动后动脉血气(包括PaO、PaCO、(A-a)PaO等)及肺CO弥散功能(DL)。间222CO质性肺病患者常表现为PaO,、PaCO,、(A-a)PaO,，并且运动后显著;222 同时由于肺泡弥散面积减少，DL,。但如果近期有肺泡内出血，则因肺泡CO 内红细胞血红蛋白直接与CO结合，表现为DL,;如在数分钟之内连续CO 复查CO弥散功能，由于肺泡内血红蛋白被逐步饱和，DL逐渐下降，并CO以此作为判定肺泡内出血的重要指标。 六、实验室检查 间质性肺病的实验室辅助检查包括多项内容，除一些指标可提示或作为某些特殊的间质性肺病的诊断外，一般无特异性。 间质性肺病的特殊检查主要有以下两方面: 1(支气管肺泡灌洗液 通过支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞成分、免疫和生化指标，辅助诊断，判断病情是否活动等，由于缺乏统一标准，其检查结果仅供参考。 对于一些特殊疾病，如淋巴管癌病、肺泡癌和肺淋巴瘤等，可通过BAL查找瘤细胞，确定病变的性质。如果BAL中嗜酸性粒细胞分类>40% (正常<2%)，有助于嗜酸性粒细胞性肺炎的诊断。一些结缔组织病、特发性肺纤reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 维化或COP的BAL中嗜酸性粒细胞占有一定比例。肺泡蛋白沉积症BAL中可见过碘酸-Schiff染色(PAS)阳性的脂蛋白体。弥漫性肺泡出血综合症者，BAL中可见大量红细胞和含铁血黄素沉着的吞噬细胞。有些疾病表现为BAL中淋巴细胞增多(>35%)，如结节病、过敏性肺泡炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺淋巴瘤、铍肺和药物性间质性肺病等。有些间质性肺病BAL中淋巴细胞比例增高不明显(正常约15%)，常见于IPF、COP、结缔组织病和肺泡沉积症。有石棉接触史者可在高倍镜下发现石棉小体，但并不能因此诊为石棉肺。 另外，BAL检查可评估疾病分期(细胞炎性浸润期和纤维化期)和预测疗效反应。结缔组织病和IPF的BAL中淋巴细胞增多，提示肺组织多处于细胞炎性浸润期，治疗反应佳，预后较好，存活率高;如BAL中中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例增加，则预示疾病进展，治疗反应差。结节病BAL中淋巴细胞比例>25%，则提示临床病情有恶化可能。 表7. BAL中细胞分类的参考意义 增高的细胞常见相关疾病 类型 T淋巴细胞 结节病、过敏性肺泡炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺淋 巴瘤、药物性、放射性肺炎、铍肺 嗜酸性粒细嗜酸性粒细胞性肺炎、药物性、IPF(预后差)、结缔 胞 组织病(预后差)、COP、寄生虫和真菌感染 中性粒细胞 IPF(预后差)、结缔组织病 2(组织学检查 如病人有明确的结缔组织病、职业史、放射线接触史或药物相关性肺病史等，往往结合病史、临床表现和影像学检查可明确诊断，无需进行肺组织活检。但如要准确估计预后和评价治疗反应，而BAL reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer17 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 和HRCT又无法确定时，则需行肺组织病理检查。经支气管肺活检(TBLB)有一定的局限性，对结节病、弥漫性恶性肺病、肺泡蛋白沉积症或嗜酸性粒细胞性肺炎等疾病的诊断率较高。对于某些特发性或原发性间质性肺疾病，临床表现、实验室检查和影像学特征仅提供某些诊断线索，在很大程度上需经小开胸肺活检或电视胸腔镜肺活检，通过组织病理确诊。 第四节 间质性肺病的诊断 一般来说，首先要根据病史、体征、胸部影像学、肺功能及血气分析确定肺部疾病的类型，即实质性或间质性肺病;其次，通过血清学及肺泡灌洗液检查、经支气管肺活检、胸腔镜肺活检或开胸肺活检等检查，进一步明确间质性肺病的具体种类(职业性、药物性、放射性、肿瘤性或特发性等)和病理类型(如UIP、NSIP、AIP、DIP/RBILD、COP、LIP等)。 第五节 治疗策略 不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病,而且其病理特征也有多种不同的表现。因此,需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现,及其病理类型等多方面作出正确的诊断后,在实施相应的治疗。这样不仅增加了治疗的成功率,再很大程度上缩短了病程,同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力,等等。目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗有以下几个方面: 一、糖皮质激素 糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间实质性疾病中的应用较为广泛,主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程,包括特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言,则疗效甚微,有可能表现为以激素副作用为主的临床过程,如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多，应根据不同疾病类型确定激素的剂量以及疗程。 二、细胞毒性药物 免疫抑制剂或细胞毒性药物(硫唑嘌呤或环磷酰胺) 的治疗适用于: ?激素治疗无效; ?出现激素的严重副反应; ?有激素治疗高危险的人群(如年龄> 70 岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等) ; ?非感染性炎性反应重,病情发展迅速。文献报道治疗有效率为15 %,50 %。 三、免疫调节治疗 1(被动免疫调节治疗 有些疾病在发病的过程中,体内病灶局部或全身出现或潜在存在体液免疫之间和(或) 细胞免疫之间的失平衡。治疗可根据不同疾病的发病机制和病理基础等,可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝对减少的细胞因子水平,亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。例如，肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体内粒单细胞-集落刺激因子( GM-CSF) 表达减少，或体内出现GM-CSF 抗体,导致体内尤其是肺泡内吞噬细胞的代谢功能明显减弱，从而使肺泡内产生大量磷脂样物质沉着。对确定由GM-CSF 基因表达缺陷或不足引起的PAP患者可给予 GM-CSF 替代疗法，一般给予重组的GM-CSF 8μg/(kg?d)肌肉或皮下治疗，疗程3 个月左右。 reduction in property value. Find warning signals, timely reporting or warning, develop and implement measures against customer19 transfers and other acts leading to loss or increase the difficulty of clearing. Personal credit business of late, agencies should be timely collection, if necessary, ask the right institutions to bring proceedings. Non-approved by head office, agencies at all levels shall not without the following: give 2(主动免疫调节治疗-基因治疗 对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间实质性疾病来说，由于重组的细胞因子半衰期较短，需反复给予，且价格昂贵，存在一定的毒副作用，也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体内，实现局部或全身部位的转基因表达。 四、其它内科治疗 对IPF 来说,由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以达到满意的疗效,因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施,如秋水仙碱、D2青霉胺、舒缓素、抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸) 。因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性,大多主张试用孕酮治疗。 五、介入治疗 目前PAP 的治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。通过灌洗将沉积在肺泡的表面活性物质排去,从而改善肺通气和换气功能。 六、外科治疗 肺移植为新近选择的一种外科干预性治疗措施,可以作为多种难治性肺部疾病的选择性治疗措施。但肺移植其在延长病人生存期的同时本身也存在很多问。30%甚至更多的IIP病人在等待移植器官的过程中死亡。且在一部分间质性肺病中移植肺会出现病变复发，如LAM、结节病、LCH、肺泡蛋白沉积症等。 reduction in property value. 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