FSH受体基因单核苷酸多态性与卵巢功能

FSH受体基因单核苷酸多态性与卵巢功能 — — — 廿 『 。。 】 。 腰 一 。 —『 。 一 。— 眦 — 恤 — 。 甜甜 】 嬲 ? 【 — 。 舢 。 — 。 — 责任编辑郑鹏生 受体基因单核苷酸多态性与卵巢功能牛志宏冯云上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖中心上海 摘要】卵泡刺激素在人类生殖过程中有重要作用其对卵巢的作用主要是通过与颗粒细胞表面的特异性卵泡刺激素受体结合来发挥的。与卵泡刺激素受体基因突变较为罕见相比卵泡刺激素受体基因单核苷酸多态性更为常 见。目前认为卵泡刺激素受体基因单核苷酸多态性可能是不孕症治疗的相关基因标志由于其与卵巢储备、卵巢反应和卵巢肿瘤发生之间存在一定的关联将可能为促排卵治疗的个体化选择提供依据。但目前仍需更多样本和种族的前瞻性资料以及基础研究来明确卵泡刺激素受体基因单核苷酸多态性与卵巢功能之问的关系。 关键词 卵泡刺激素受体单核苷酸多态性卵巢反应性 中图分类号 文献标识码 文章编号】——一 — 沱 作为腺垂体分泌的一种糖蛋白激素卵泡刺激素在人类生殖中具有重要作用。与其在靶组织的特异受体结合后通过蛋白磷酸激酶、及、及等信号转导途径对配子和激素生成发挥决定作用。在靶细胞增殖和分化方面有不可替代的作用间接影响卵子成熟和精子生成受体基因突变会造成明显的卵泡成熟和精子生成障碍。然而过去 年间的研究认为基因自然发生的突变极为罕见。通过基因芯片技术检测发现基因存在常见的单核苷酸多态性 并且可能影响受体活性在女性则主要表现为卵巢功能的差异。现就基因多态性变化与女性卵巢功能关系的研究进展进行综述。卵泡刺激素受体蛋白与基因卵泡刺激素受体的分子结构作为蛋白耦联受体家族成员包含个氨基酸的蛋白结构上分为个区域胞内区、次跨膜区和胞外区其中氨基端个氨基酸为疏水性信号肽紧接着是个氨基酸组成的亲水性结构区构成的胞外区包括由个富含亮氨酸的重复序列形成一个“马掌”形的口袋与配体结合接着是个氮基酸构成的跨膜区由个跨膜的 螺旋组成胞内区是个氨基酸组成的羧基末端。【收稿日期—— 作者简介 牛志宏一。女在读博士主要从 事人类辅助生殖技术的研究。 通讯作者 冯云教授。万方数据PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark中国妇幼健康研究年第卷第期卵泡刺激素受体的组织分布„上世纪年代? 等利用 探针的原位杂交技术发现 表达于卵巢颗粒细胞和睾丸的支持细胞且在卵泡发育的不同阶段表达水平有差异从初级卵泡开始表达逐渐增加直至排卵前成熟卵泡。年 等利用同位素和逆转录聚合酶链反应 技术检测卵母细胞发现其内有 的表达且表达量是等量颗粒细胞的倍。 等…使用敏感性和特异性更高的多重巢式方法分析发现不仅卵母细胞而且植入前的胚胎除细胞期外均有 的表达。卵泡刺激素受体基因利用 或基因组探针通过荧光原位杂交和连锁分析已经完成了基因的染色体图确定人的基因位于号染色体 一 通过基因组克隆的限制性分析和产物的长度确定证实基因是一个很大的单拷贝基因长度为 包含个外显子和个内含子片段以及启动子区域。启动子区是一段位于结构基因?端上游区的序列能活化聚合酶使之与模板准确地结合并具有转录起始的特异性由游元件和启动子核心两大部分组成上游元件与转录的效率有关而启动子核心则包括许多转录调控因子包括各种调节蛋白的结合区与转录起始位点的调节区域。卵泡刺激素受体基因单核苷酸多态性卵泡刺激素受体基因启动子及其单核苷酸多态性人类基因启动子缺乏典型或盒右虼擞卸喔鲎 计鹗嘉坏 虮欢ㄎ辉谧 计鹗嘉坏闵嫌魏鸵恢 洹,侥壳拔 蛊舳 忧 蛑恪:诵钠舳 忧 环?至艘恢基因启动子 位的转换。这个多态性所处序列是 —特异性转录因子所结合部位。然而有体外试验发现此种多态性并不干扰启动子活性因而对受体的转录和表达并无影响。在对数百例精液质量正常和少精子症男性的研究中也发现这两种多态性的分布频率无差异均为和。而 等”在对意大利男性研究中。也证实了基因启动子区域的多态性与精子质最无关。因此目前认为启动子区域的多态性对受体活性没有影响尚无女性类似研究报道。卵泡刺激素受体基因第外显子单核苷酸多态性基因第外显子编码蛋白为受体整个胞内区、跨膜区和胞外区的 末端。应用数据库检索和基因突变筛选已经确定了个定位在第外显子的 分别位于密码子的第、、、和位。其中位的丙氨酸一苏氨酸、位的精氨酸一丝氨酸及位的同义多态均无相关研究报道。目前研究较多是另外两个多态性位点即第密码子的—导致变为以及密码子的—导致变为天冬氨酸。这两种被证实的 会导致种可能的等位基因组合即等位基因等位基因等位基因和等位基因其中和 等位基因发生频率较高分别在和左右另外两种频率均小于且与人种有关。在高加索人种和新加坡华人中以上为等位基因和等位基因等位基因其中最为常见其频率在高加索人种和新加坡华人中均为左右。另外两种在理论上可能的基因型则较为少见在对高加索男性和女性的研究中未发现这两种基因型的出现而新加坡华人女性中这两种基因型的出现频率均为。该报道的样本量均在人以下目前尚未见更大样本量、多人种的相关报道。卵泡刺激素受体单核苷酸多态性的检测已经有若干以为基础的检测 的技术建立了起来。第外显子的两种 —和能通过从外周血淋巴细胞中抽提的经扩增后进行限制性分析和变性梯度凝胶电泳单链构象多态性分析检测。以上技术的基础均为导致的核苷酸变化基因变异导致限制性内切酶识别位点或扩增产物二级结构的改变。年 等建立了一种基于 技术的等位基因差异分析方法。在该技术中过程使用不同荧光标记的两条探针来区分不同等位基因的扩增通过检测荧光即可判断多态性种类可在小时内完成个左右样本的检测。卵泡刺激素受体基因单核苷酸多态性与卵巢功能与卵巢储备的关系已有研究尝试探讨 的种类与卵巢功能之间的相关性一…。 等年、 等年和 等年的研究中均未发现卵巢早衰或多囊卵巢综合征的患者与对照组之间基因多态性分布频率的差异。只有 等年的研究中发现日本妇女患者位一丸们的多态性改变较对照组更为常见。近期一个基于大样本的研究发现杂合子哑型与患者及第位的位点纯合子与型闭经之间存在显著相关性”。然而目前还无法确定外显子的多态性在无排卵中是致病性因素还是仅仅允许性因素。早卵泡期血清的水平是反映卵巢储备的良好指标。活性的降低会使得垂体“代偿性”地分泌更多以获得正常的卵泡发育。在排卵正常和异常的妇女中均发现位纯合子妇女较从纯合子妇女在黄体期向卵泡期转换期间血清雌激素、孕激素和抑制素都显著降低升高更早且在早卵泡期水平更高?。此外纯合子妇女在整个卵泡期的水平都显著高于纯合子妇女这反映了卵巢对刺激的相对低敏感性意味着位基因型可能导致卵巢对促性腺激素一定程度的“抵抗”。与血清升高较早相关这种基因型妇女卵泡期缩短。从而月经周期 短于其他妇女。另一相似的研究中比较了名基础升高与名基础正常的妇女前者位有的比例为其中纯合子杂合子而后者有的比例仅为…由此看出 升高与正常妇女间存在序列的多态性频率差异这种改变可能与卵巢储备的降低有关。既然不同基因型对内源性刺激的反应性有差异由此推断其可能对促排卵过程中的外源性亦有不同反应。与卵巢反应性的关系年 等首次研究了不同基因型患者在进万方数据PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark 行体外受精一胚胎移植?促排卵中对外源性的反应性。其在对名妇女的回顾性分析显示位基因型及分布频率分别为纯合子、纯合子及杂合子组患者的窦卵泡数、获卵数及注射人绒毛膜促性腺激素 日的血清刺激素水平均未发现差异。然而各组患者之间血清基础水平和使用外源性的剂量有显著性差异其中纯合子组基础最低使用外源性最少而纯合子组基础最高且使用外源性 最多。年 等在名进行—患者的研究中同样发现纯合子组在注射 前使用了更多的人绝经期促性腺激素 。 等? 的研究对第次进行的促排卵患者按照前次促排卵结局分为反应良好及反应不良组。反应良好组患者中基因位杂合子基因型出现频率最高而反应不良组患者中纯合子频率最高。在不同反应患者组中杂合子组的患者较两种纯合子患者均有更多卵泡并获得更多卵子。 等?的研究也发现了基因 与—患者卵巢反应性之间的类似关系。其对名岁以下进行的韩国妇女进行基因型分析发现位纯合子妇女组有更高的基础水平促排卵时使用更多的外源性、 血清雌激素水平更低获卵数更少提示了卵巢反应性的低下。 等?驯的对照研究中将进行—促排卵的患者按基因位或纯合子分组给予同样每日的外源性后纯合子妇女的血清峰值雌激素水平湿著低于纯合子妇女但在增加前者每口的剂量至后这种低反应被纠正。该项发现对临床有重要意义。既然位纯合子患者组需要更多的来达到相同的卵泡刺激效果未来有可能通过哑型制定患者个体化促排卵使用较少的获得最佳促排卵效果从而减少卵巢过度刺激发生。该研究中的不同患者组卵巢反应有差异但 获得的妊娠率均未显示差异。但在 等…的前瞻性研究中例不同基因多态性类型的患者对外源性的反应并无差异而位纯合子的患者获得 更高的胚胎种植率。考虑到基因多态性与卵巢反应性的关系 等?引回顾性研究了例患中、重度医源性卵巢过度刺激综合征的巴西妇女与对照组的名妇女相比基因位和位的多态性分布频率均无差异因此认为基因多态性改变与的发病无关。 等?列的研究中也未发现发病与基闪型的分布频率有关。与卵巢肿瘤的关系病因学研究发现排卵与卵巢癌发生有一定的相关性而的作用是卵泡发育的关键闪素。 等年发现卵巢癌患者腹水中水平显著升高且卵巢七皮性肿瘤和腹膜种植瘤中表达也显著升高。有学者首次对名卵巢癌妇女进行回顾性分析研究其 的分布特征。结果显示与 常对照组相比位 和位的患者发生卵巢浆液性和粘液性肿瘤的风险显著升高相对风险度值分别为与但内膜样肿瘤和透明细胞癌的发生并不增加。基因弧型分析则提示 型有更高的发生卵巢上皮性肿瘤的风险值为?“。到前为止基因 与卵巢功能的研究首次提供了与不孕症治疗相关的基因标记。由于.