头孢呋辛酯分散片的处方改良[优质文档]

头孢呋辛酯分散片的处方改良[优质文档] 头孢呋辛酯分散片的处方改良 摘要 目的:筛选制备头孢呋辛酯分散片的合适处方，确保其溶出度符合中国药典(2005版)的相关规定。:采用单因素方法，以体外累积溶出度测定作为评价指标，研究崩解剂的差异对其累积溶出度的影响。结果:两个处方分别在15min和45min两点处的累积溶出度有显著性差异(p<0.01)，分别为58.8%、84.7%和82.2%、98.2%。结论:崩解剂的厂家及规格的不同，对头孢呋辛酯的溶出有显著性影响。 关键词 头孢呋辛酯分散片 崩解剂 溶出度 头孢呋辛酯属于第二代广谱头孢类抗生素药物，是全球许多国家和地区销售 [1]的抗生素药物。由于其疗效确切，且具有抗菌谱广、对肾脏毒性低、渗透性强、对β-内酰胺酶稳定等特点，药物进入体内后可广泛分布于各种器官、组织和体液中，临床用于多种细菌引起的各种感染。头孢呋辛酯的显著特点是对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，从而保证了优良的抗菌活性，而且在临床应用中极少发生不良反应。分散片是一种在水中能迅速崩解并均匀分散的片 [2]剂，加水分散后口服，也可在口中吮服、吞服。但在实际工作制备和质量检查中发现，分散片的溶出度不理想，有时不能达到中国药典(2005版)有关溶出 [3]度的相关要求。本文旨在通过单因素设计，研究崩解剂对头孢呋辛酯分散片溶出度的影响，筛选出合适处方。 1. 与试剂 ZRS-2D 型智能溶出度测验仪 (天津大学无线电厂);UV-2102型此紫外-可见分光光度计 [尤尼可(上海)仪器有限公司];LD-2D 型崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器厂) 原料药(含量98.4% ,批号1621298 )和对照品(含量99.8% ,批号1621203 )均由印度Ranbaxy 公司提供;微晶纤维素(MCC PH102，德国JRS公司);交联 ?聚乙烯吡咯烷酮(PVPP Kollidon CL，德国BASF公司);交联聚乙烯吡咯烷酮 ?(polyplasdone-XL，美国ISP公司)。 2. 实验方法 2(1 优化 2(1(1 处方设计 处方二: 处方一: 头孢呋辛酯 0.15kg 头孢呋辛酯 0.15kg 微晶纤维素 0.078kg 微晶纤维素 0.08kg ?R-XL， PVPP(Kollidon CL， PVPP(polyplasdone 美国ISP公司) 0.024kg 德国BASF公司) 0.012kg 十二烷基硫酸钠 0.006kg 十二烷基硫酸钠 0.003kg 胶态二氧化硅 0.006kg 胶态二氧化硅 0.006kg 硬脂酸 0.006kg 硬脂酸 0.006kg 阿斯巴甜 0.02kg 阿斯巴甜 0.018kg 桔子粉末香精 0.008kg 桔子粉末香精 0.006kg 制成 1000片 制成 1000片 2(1(2制备工艺: 称取头孢呋辛酯、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠过40目筛，硬脂酸、胶态二氧化硅、桔子粉末香精分别单独过40目筛，阿斯巴甜过30目筛。 将头孢呋辛酯、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸混合15分钟，再转移至压实机压制大片，控制好硬度，压制完后分别过24和60目筛，得24和60目筛之间的颗粒约占60-65%，另加入胶态二氧化硅、桔子粉末香精和阿斯巴甜作为助流剂和调味剂, 总混20分钟，直接压片。得片重 2300mg,硬度8-10kg/cm的片剂。 2(2 质量检查 2(2(1 崩解时限 分别取处方1和处方2制的片进行崩解时间的测定:结果测得片剂平均崩解时间1-2分钟，取2片置于20?、100ml水中搅拌溶散的颗粒全部通过24目筛。 [4]2(2(2溶出度测定 参照中国药典(2005版)，照溶出度测定法(附录?C第二法)测定溶出度: 取所压片剂，以0.07mol /L 盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟55转， 依法操作，在15min 和45min时，分别取溶液5ml滤过，并及时在操作容器中 补充溶出介质5ml。分别精密量取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中约含15 μg的溶液，作为供试品溶液(1)、(2)，照紫外-可见分光光度法(附录?A)， 在278nm的波长处分别测定吸收度;另取本品10片，研细，精密称取适量(相 当于平均片重)，按标示量用上述溶出介质制成每1ml中约含15μg的溶液，作 为对照溶液，同法测定，计算每片在不同时间的溶出量。限度15min时为60%， 45min时为75%，应符合规定。 3(结果 1:不同处方头孢呋辛酯分散片累积溶出度结果 累积溶出度(%) 15min 45min 处方一 61 52 64 48 66 62 81 72 84 88 86 82 处方二 87 91 84 88 76 82 100 100 101 93 98 97 经SPSS10.0统计软件进行两独立样本的T检验，结果如表2 表2:不同处方头孢呋辛酯分散片累积溶出度t检验结果 累积溶出度(%) 15min 45min 处方一 58.8?7.2 82.2?5.6 处方二 84.7?5.3 98.2?2.9 P值 P=0.00<0.01 P=0.00<0.01 上述结果表明:处方一，15min所测得的累积溶出度有2片(6片中)不符合中国药典(2005版)的要求，而45min所测得的累积溶出度都符合CP(2005版)的要求。处方二， 15min和而45min所测得的累积溶出度都符合中国药典(2005版)的要求。尤其是15min的溶出度有明显的改善。 数理统计结果表明:处方一和二之间，15min、45min的累积溶出度有显著性差异，提示处方二中因为崩解剂的不同，使头孢呋辛酯分散片中头孢呋辛酯的溶出有较大的提高。 4. 讨论 [5]4(1 交联聚乙烯吡咯烷酮为白色粉末，不溶解于水，但有极强的引湿性，吸水量能超过其本身重量的50%但仍能保持完整而不溶解。其堆密度较小(0.26g/ml),故粉末有较大的比表面积，作为崩解剂在片中的分散均匀，加上强烈的毛细管作用，遇水能迅速使水进入片剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用。处方一和处方二中原辅料基本上一致，由于处方一在长期生产过程中工艺已经基本成熟，但在溶出度这一项指标上，不是每次都能达到要求。考虑到影响溶出度的主要与崩解剂有关，我们试验更换另一种规格的交联聚乙烯吡咯烷酮 R(PVPP Kollidon CL，德国BASF公司)，同时将阿斯巴甜由粉末更换成颗粒，其它条件基本不变。 ?4(2 美国ISP公司出品的交联聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdone-XL)系列产品是能使所有赋形剂以最快速率溶胀的高效崩解剂，基本结构为N-乙烯基-2- 3吡咯烷酮的交联均聚物，其平均粒径为100μm，堆密度为0.2g/cm。粒径不同 ?的polyplasdone交联聚维酮独特的球形颗粒使其能在片剂中均匀分散，且具有比其它崩解剂更大的表面积/体积比。这一特点加上其颗粒的开放式无定形结构使它在任何体液存在的条件下均能沿所有方向迅速溶胀。这就导致了促使片剂崩 ?解的很高的内部应力。Polyplasdone交联聚维酮全部交联的性质意味着它完全不可溶解，也不能产生粘性。这就排除了它延缓崩解或缓释的可能性。这也确保经过几个润湿/干燥循环后仍能发挥它完全崩解的潜力，;德国BASF公司生产的 R交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP Kollidon CL，)也是一种水不溶性N,聚乙烯基,2,吡咯烷酮交叉链多聚体，为白色至类白色粉末，有吸湿性。其粒径范围在 3R50-250μm之间，堆密度为0.3-0.4g/cm之间。比较而言，Kollidon CL的上述 ?独特优势使它呈现有别于polyplasdone-XL的崩解作用和促药物释放作用。 4(3 分散片作为一种在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，其中崩解剂在里面发挥的作用比较大，选择一种适合的崩解剂能对产品的溶出度有很好的促进 R作用，本研究结果表明:德国BASF公司的PVPP(Kollidon CL)在本处方中优 ?于美国ISP公司产的交联聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdone-XL)。 参考文献: [1] [1]刘敏毅, 姚立新, 罗利琼.头孢呋辛酯片的临床应用. [J ]西北药学杂 志.2004.19(5):239~241 [2] [2]孙忠实.头孢呋辛酯分散片述评. [J ]药物视窗,2004,4(6):45 [3] [3]买尔坦,阿不都克依木.布洛芬分散片的处方筛选. [J ]中国药学杂志.2003,38 (1):37-39 [4] [4]中国药典，二部(2005版).溶出度测定法(附录?C第二法) [5] [5]崔福德主编.药剂学(第5版).人民卫生出版社,2003:117