针灸治疗肠道疾病内脏痛的实验研究进展

针灸治疗肠道疾病内脏痛的实验研究进展 上海针灸杂志2014年11月第33卷第11期 ?1073? 文章编号:1005-0957(2014)11-1073-06 ?综 述? 针灸治疗肠道疾病内脏痛的实验研究进展 黄燕,朱毅,黄文燕,赵粹英,马晓芃 (1.上海中医药大学,上海 201203;2.上海市针灸经络研究所,上海 200030) 【摘要】 国内外大量研究明,针灸对包括内脏痛在内的各类疼痛具有显著的镇痛作用。该文以肠道疾病为切入点,从疼痛评估方法、镇痛效应和镇痛机制3个方面,对近15年针灸治疗内脏痛的实验研究进行述评,以期为针灸治疗内脏痛的深入研究提供科学资料。 1 【关键词】 针灸疗法;内脏痛;研究进展;综述 【中图分类 号】 R2-03 【文献标志码】 A DOI:10.13460/j.issn.1005-0957.2014.11.1073 Advances in Experimental Studies of Acupuncture-moxibustion Treatment for Intestinal Disease-induced Visceral Pain HUANG Yan1, ZHU Yi2, HUANG Wen-yan2, ZHAO Cui-ying2, MA Xiao-peng2. 1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201023,China; 2.Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian,Shanghai 200030,China [Abstract] A large number of studies at home and abroad have showed that acupuncture-moxibustion treatment has a marked analgesic effect on various kinds of pain including visceral pain. This article takes intestinal diseases as the entry point and reviews recent 15 years’ experimental studies of acupuncture-moxibustion treatment for visceral pain from three aspects: pain assessment methods, analgesic effects and analgesic mechanisms to provide scientific data for further studies on acupuncture-moxibustion treatment for visceral pain. [Key words] Acupuncture-moxibustion therapy; Visceral 2 pain; Research advances; Review 1 2 2 2 2 内脏痛(visceral pain),是内脏疾患的主要症状之一,主要由胃肠道疾病引起。与躯体痛研究相比,内脏痛觉的研究还处于初级阶段,各方面机制目前尚不明确。近年来,随着新技术的不断涌现和动物模型的建立,对内脏痛发生发展的机制研究取得了较大进展,并逐渐成为生物学界广泛关注的热点。大量研究表明,针灸对包括内脏痛在内的各类疼痛均具有显著的镇痛作用 [1-2] 1.1.1 内脏痛指数(visceral pain index,VPI) Schmauss C等在1984年提出了一种腹腔注射乙酸所致的急性腹膜炎内脏痛模型,运用VPI评估方法把行为学量化。腹腔内注射化学刺激物质是急性炎性内脏痛的经典模型,目前使用最多的化学物质是乙酸,可引起腹部肌肉收缩,且可伴一侧后肢外伸,行为学反应变化较明显。 1.1.2 乙状结肠痛模型疼痛评估方法 3 Miampamba M等在结肠壁注射福尔马林诱发的急性炎症性内脏痛模型中将其疼痛行为学分为45 min和1,2 h两个时项进行评分量化,以45 min内的行为学反应变化最为明显。此模型只引起结肠局灶性炎症反应,行为学反应明显,在急性内脏痛研究中应用相对成熟和广泛。 1.1.3 腹部撤回反射法(abdominal withdrawal reflex,AWR) AWR观察动物对分级的结直肠扩张(CRD)的反应,是一种类似于内脏半定量、不自主的运动反射,主要通过腹部肌肉渐进性的收缩进行主观评分,用于肠易激综合征(IBS)即慢性非炎症性内脏痛模型的研究。 1.2 腹肌收缩记录(EMG) EMG是一种比较客观、定量反映疼痛的方法,常与AWR联合用于慢性内脏痛(IBS)模型的研究。然而动物腹部肌肉存在生理性放电情况,所以存在一定误差, [7] [6] [5][4] 。针灸镇痛是通过运用针灸工具刺激相关穴位 和经络,激发机体内源性镇痛系统的过程,是从外周到中枢神经各级水平的针刺信息对抗伤害性信息感受和传递的一个复杂的整合调控过程。笔者以肠道疾病为切入点,从疼痛评估方法、镇痛效应和镇痛机制3个方面,对近15年针灸治疗 4 内脏痛的实验研究进行述评。 1 内脏痛动物模型的疼痛评估方法 1.1 行为学反应评价 疼痛是一种主观感觉和情绪,这就导致在内脏痛动物模型中对疼痛的研究和评估有一定难度。除了语言表达方面,人类和动物对疼痛的反应有类似的地方,如躲闪、厌恶、痉挛、肌肉收缩等,这些行为学反应是评估内脏痛动物模型的最佳方法。但由于内脏痛的动物模型众多,不同动物模型也有不同的行为学评价方 [3] ?1074? Shanghai J Acu-mox, Nov 2014, Vol 33, No11 而且由于其为有创测试,本身就会有疼痛产生,对结果有一定干扰,因此并非内脏痛测量的理想方法。 1.3 强效镇痛药应用 对内脏痛动物模型使用例如吗啡等强效镇痛药可用于评估内脏痛疼痛程度,通过动物对吗啡等类似药物的需求量或者通过观察吗啡等镇痛药对生理学指标的改善来进行量化评估,但这种方法需要依赖观察行为学表现或其他生理指标来进行[8] 。 1.4 痛情绪的测定 国际疼痛学会将疼痛定义为一种与组织损伤或潜在损伤相 5 关的不愉快的主观感觉和情绪体验。这个定义赋予疼痛两重含义,即痛的感觉分辨(sensory discrimination)和痛的情绪体验(affective dimension)。也就是说,疼痛具有生理和心理的双重特征。因此,对内脏痛大鼠疼痛情绪的感知测试是评估内脏痛的重要。情绪心理行为的评价方法主要包括矿场实验(open filed test,OFT)和高架十字迷宫(elevated plus maze,EPM)两种,可测定由疼痛引起的抑郁和焦虑情绪程度。 综上所述,对模型疼痛的评估方法众多,目前应用也未有统一标准,给内脏痛的基础研究带来较大困难。行为学反应以其特有的对心理生理学综合评估的特点成为内脏痛评估的重要手段,但行为学效应并不一定和其他生理病理指标平行,因此需要多种指标共同进行评估。 2 针灸对肠道疾病内脏痛的镇痛效应 2.1 对急性内脏痛的镇痛效应 电针对急性内脏痛有镇痛作用。采用腹腔注射乙酸制备急性内脏痛模型,电针“足三里”后内脏痛模型大鼠腹部收缩反应明显减轻,表明针刺“足三里”穴可明显减轻大鼠内脏痛的程度[9] 。应用此模型,发现电针“四白”穴也能明显减轻内脏痛大鼠的腹部收缩反应,提示“四白”穴对大鼠内脏痛也有明显的镇痛作用[10] 。在甲醛注射引起的急性炎症性内脏痛大鼠模型中 6 [11] , 电针可明显降低大鼠疼痛积分,并可推迟疼痛高峰时间。此外,电针预刺激也能有效减轻内脏痛,研究发现结肠壁内注射福尔马林后数分钟大鼠内脏痛行为表现明显增加,疼痛高峰出现在注射后10 min,而电针“足三里”、“伏兔”穴预处理能够有效推迟内脏痛反应至注射后30 min,减轻内脏疼痛 [12] 。 2.2 对慢性内脏痛的镇痛效应 目前,在慢性内脏痛的研究中,多数研究以电针为主进行治疗,采用AWR评分观察电针的镇痛效应,结果均表明电针能有效降低慢性内脏痛行为学评分,提高 痛阈,对内脏痛有明显改善作用。如电针“足三里”及“上巨虚”穴可以明显降低IBS大鼠异常升高的AWR评分,显著缓解模型大鼠的内脏痛 [13] 。研究还发现电针的 治疗次数和频率影响电针的镇痛效果。高志雄等[14] 发现电针“上巨虚”穴能降低慢性内脏痛AWR评分,且多 次电针效果优于单次电针和单次针刺。林亚平等 [15] 7 的 实验表明不同电针频率对治疗内脏痛有效应差异,低、高频电针均能明显降低内脏痛大鼠AWR评分,且高频电针镇痛效应优于低频电针。还有研究将AWR和EMG联合用于观察电针对慢性内脏痛的镇痛效应,其中焦海霞等 [16] 的研究结果显示电针能够明显降低AWR评分和EMG 放电,改善IBS大鼠内脏痛敏反应。李为民等[17] 则通过 观察IBS大鼠AWR和EMG变化,探讨单次电针、多次电针和不同电针次数对慢性内脏痛敏的治疗效应,结果显示单次电针可以明显降低AWR评分和EMG放电,维持时间至停针后90 min,多次电针具有累加效应,隔日电针连续2次后治疗效果明显,4次后达到最大,停针后镇痛效应仍可维持一段时间,维持时间随着治疗次数的增加而延长,说明电针对IBS型内脏痛具有良好的即刻和累加治疗作用。 除电针外,艾灸在缓解和消除内脏痛方面也有良好的疗效。如付翠萍等 [18] 热敏灸“大肠俞”,能使IBS 模型大鼠AWR评分显著下降,痛阈明显升高,提示热敏灸能增加IBS大鼠内脏痛耐受性和产生镇痛作用。戚莉等 8 [19] 采用温和灸天枢、上巨虚干预大鼠IBS,发现温和 灸干预后,各强度压力刺激下AWR评分均显著降低,提示温和灸能有效降低IBS大鼠异常升高的痛阈,发挥镇痛效应。 相较于内脏痛痛感觉的研究,痛情绪的研究就显得滞后很多。相关实验报道较少,如杨帅 [20] 研究电针对 IBS内脏痛情绪心理行为变化的影响,观察电针“百会”、“足三里”对大鼠旷场实验(OFT)、高架十字迷宫实验(EPM)的影响,结果显示模型组水平和垂直活动值、OE%和OT%值降低,出现抑郁焦虑情绪,经电针治疗后,水平和垂直活动值、OE%和OT%值均升高;说明持续的内脏痛刺激使模型大鼠产生焦虑情绪,电针作为一种良性应激源的介入启动了机体内源性的保护机制,从而发挥了抗焦虑的作用。 以上研究表明针灸能有效降低内脏痛大鼠的行为及心理行为学评分,提高机体的痛阈,降低疼痛的敏感性,缓解内脏痛症状,并改善情绪焦虑状态。 3 针灸对肠道疾病内脏痛的镇痛机制 3.1 对急性内脏痛的镇痛机制 针灸对急性腹膜炎内脏痛镇痛机制的研究主要集 上海针灸杂志2014年11月第33卷第11 9 期 ?1075? 中在中枢水平。c-fos作为一种神经元兴奋性增强的标志物,被广泛用来研究中枢神经系统神经细胞对伤害性刺激的激活反应 [21] 。脊髓背角是痛觉信息传入的中 继站,是疼痛刺激调节的关键部位。研究表明[9] 腹腔注射乙酸后引起急性内脏痛,诱导c-fos在脊髓背角大量表达,其mRNA和蛋白表达水平明显升高,而针刺能显著下调其表达,其机制可能是针刺诱发了中枢神经元c-fos基因的转录调节,使中枢内源性阿片肽前体物质转录激活,促进了阿片肽基因的表达,抑制伤害性感受神经元的活动,参与镇痛长期效应的调节。延髓内脏带内的孤束核和迷走神经背侧运动核参与内脏伤害性痛觉信息的传递,是重要的内脏痛觉传入、整合、调控的中枢通路。刘健华等 [10] 的研究表明乙酸腹腔注射引起 的急性内脏痛可导致孤束核内c-fos表达水平升高,电针可显著降低其表达,改善内脏痛反应。GFAP是星形胶质细胞的特征性标记物,实验证实胶质细胞释放出的一系列神经活性物质,如一氧化氮、兴奋性氨基酸、前列腺素、神经生长因子等在疼痛的发生中起着重要作用。秦明等[9] 10 发现内脏痛造模后GFAP在延髓内脏带内孤束核及迷走神经背侧运动核中均有大量表达,而预先针刺可明显下调它们在中枢延髓内脏带内的表达从而发挥镇痛作用。王景杰等 [11] 电针“足三里”穴观察 对急性内脏痛大鼠骶髓后连合核中GFAP的影响,结果发现模型大鼠GFAP表达升高,针刺可以明显降低GFAP表达,结果表明电针刺激对内脏痛反应有明确的镇痛作用,这种作用可能与针刺对星型胶质细胞和小胶质细胞的活化有明显的抑制效应有关。 肠道氮能神经和胆碱能神经参与内脏痛和针刺镇痛。组织中的AchE及NO对痛觉的调节具有双向作用,既可参与痛敏作用,又参与了镇痛作用。应用福尔马林所致急性炎性内脏痛模型发现,内脏痛组AchE及NOS阳性神经元及其活性不论是在肠道、背根节还是在脊髓三个部位均存在上调现象,说明AchE及NOS在不同水平参与了疼痛的调节,电针治疗后阳性神经成分及其活性较内脏痛组明显下降,说明电针可以抑制AchE及NOS的表达,通过抑制AchE及NOS的合成或释放对内脏痛起到调节作用。 3.2 对慢性内脏痛的镇痛机制 慢性内脏痛的发生和持续是一个极其复杂的过程,它包括外周损伤部位和中枢等结构多个层次上的细胞和分子病理 11 变化,是外周伤害性感受器和中枢神经元双重敏化所致 [22] 。针灸可在内脏痛传导通路上的多个环节进行调制,从而发挥镇痛作用。 3.2.1 对内脏高敏感性的调节作用 目前认为内脏高敏感性是引起内脏痛的最主要机 制 [23] ;同时也导致肠道运动功能失调,引起消化道疾 病。研究表明[24-25] ,外周伤害性感受器受到局部炎症、 缺血、组织损伤等伤害性刺激时,引起多种化学递质的释放,如5-羟色胺、前列腺素等,作用于初级传入纤维,使其反应性增加,导致伤害性感受器敏感化(外周敏化),产生更多的神经冲动传入中枢神经系统,在脊髓和脊髓上水平增加中枢神经元的兴奋性,引起中枢神经系统可塑性变化(中枢敏化),使得中枢对伤害性刺激的反应增强,下行性抑制作用减弱,痛阈降低,从而导致痛觉过敏和异常疼痛,形成内脏敏感化。一般认为,内脏痛敏是外周和中枢敏化机制共同作用的结果[26] 。 3.2.2 对外周敏化的调节 肥大细胞(mast cell, MC)是外周敏化机制中的关键因素之一 12 [27] 。肥大细胞与胃肠神经系统关系密切, 其数目增多及脱颗粒反应是形成内脏高敏感的重要基础。研究发现电针干预IBS大鼠后,结肠黏膜中MC数目和脱颗粒率均有显著降低,提示针灸是通过有效调节结肠MC的异常状态起到治疗作用 [28] 。 外周病理信息的长期存在是内脏痛外周敏化的重要病因,长期组织黏膜损伤或炎症可引起组织和血清中多种化学递质直接作用于外周伤害性感受器如TRPV1等并引起感受器敏化状态,使外周损伤部位持续产生伤害性冲动传入脊髓从而导致外周痛敏[29] 。研究 发现 [30] 内脏痛敏与瞬时感受器电位香草酸受体亚型 (TPRV1)的表达程度有关,且TPRV1的上调和敏化可能与内脏痛敏成正相关。符翠萍等 [18] 探讨了内脏痛敏及 艾灸疗效与骨髓细胞TRPV1表达之间的关系,发现CRD 13 模型大鼠骨髓细胞TRPV1表达增加,艾灸可降低大鼠内脏痛敏,同时不同程度地降低骨髓细胞TRPV1 mRNA表达,提示调节骨髓细胞TRPV1表达在艾灸镇痛中起一定作用。 3.2.3 对中枢敏化的调节 3.2.3.1 脊髓敏化 关于内脏感觉过敏的中枢机制,研究最多的是脊髓。脊髓中枢对内脏感觉传入投射区域的敏感性升高是形成IBS慢性内脏痛敏的重要机制。研究发现脊髓背角和侧角的内脏感觉投射神经元和中间神经元的兴奋性异常升高是形成内脏中枢敏化的机制之一 [31] ,多种 神经递质及其受体在IBS发病的中枢机制中起重要作用,其中N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的作用尤其引人注目。周娟等 [13] 观察电针对脊髓背角NMDA NR1受体表达的影响,结果显示IBS慢性内脏痛模型大鼠脊髓NR1受体mRNA的表达较正常组明显升高,而电针可以下调NR1受体mRNA的高表达,提示脊髓NMDA受体可 ?1076? Shanghai J Acu-mox, Nov 2014, Vol 33, No11 14 能参与了慢性内脏痛的发生和维持,电针可能通过下调NR1受体的表达来实现其镇痛作用。焦海霞等 [32] 的实 验显示慢性内脏痛模型大鼠胸腰段和腰骶段脊髓背角浅层内CGRP免疫阳性反应显著增高,提示内脏高敏感大鼠脊髓水平CGRP表达上调,参与了内脏刺激信号的传入过程,放大了外周疼痛刺激,导致大鼠痛阈降低。电针刺激可显著减少慢性内脏痛大鼠胸腰段和腰骶段脊髓背角浅层内CGRP样免疫阳性物质的表达,提示电针能够通过减少脊髓背角内CGRP的释放来改善内脏痛觉过敏的状态,从而发挥镇痛作用。 3.2.3.2 对髓上结构的调节作用 延髓头端腹内侧核(RVM)是脊髓上神经中枢对内脏伤害刺激进行下行调制的共同通路。RVM对内脏痛具有双重调节作用,可抑制和易化伤害输入[33] 。而RVM中 谷氨酸递质及其受体,特别是NMDA受体,在内脏痛敏的 调节中发挥了重要作用。祁德波等 [34] 的研究显示内脏 痛模型大鼠与正常组相比,RVM内NMDA-R1受体表达升高,电针治疗后,模型大鼠内脏痛明显缓解,且下调NMDA-R1 15 受体表达,提示电针可能通过下调RVM内NMDA-R1受体的表达来实现其治疗作用。 丘脑是痛觉感受、传递和整合的中枢,同时也是与疼痛和情绪变化相关的重要脑区。杨帅 [20] 采用RT-PCR 法检测丘脑CGRP mRNA在造模及针刺后表达的变化,结合行为学和痛情绪评价,发现内脏痛模型大鼠内脏敏感性和情绪心理反应的行为学发生改变,丘脑内CGRP mRNA表达明显增高;电针治疗后,CGRP mRNA表达明显降低,认为电针对内脏痛中枢有一定的调节作用,一方面引起感觉中枢的变化,提髙机体的疼痛阈值,缓解大鼠内脏痛症状;另一方面改善由疼痛引发的情绪心理变化,这两方面作用可能都与电针调节丘脑内CGRP表达有关。 3.2.3.3 对脑-肠轴的调节作用 内脏痛的形成是一个复杂的过程,需要脑肠轴的多个水平均参与其中。一般认为,由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息,经过整合,再由植物神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统(ENS)或直接作用于胃肠效应细胞。这种在不同层次将胃肠道与中枢神经系统(CNS)联系起来的神经-内分泌网络称为脑-肠轴 [35] 16 。 脑-肠轴之间的联系是通过脑肠肽在CNS、ENS和胃肠道效应细胞间传递信息而实现。5-HT是一种广泛存在于脑肠轴中的重要神经递质。研究证明5-HT在脑-肠轴的各个部位均对内脏感觉起重要的调节作用 [36] 。 中枢神经系统内的5-HT主要与精神情绪活动、睡眠、痛觉调制等有关,当脑内5-HT代谢功能低下时,可使痛 阈降低,精神状态失常,海马部位5-HT水平异常升高可引起焦虑情绪的产生。肠道分泌的5-HT失调时,导致参与脑-肠调节的化学信号通路发生变化,引起内脏痛。杨帅 [20] 观察电针“百会”、“足三里”穴对IBS内脏痛模 型大鼠海马和结肠组织中5-HT水平的影响,结果发现在海马组织中,模型组大鼠5-HT水平异常升高,经电针治疗后5-HT水平下降;在结肠组织中,模型组大鼠5-HT水平异常降低,经电针治疗后5-HT水平升高。并进一步分析了海马和结肠中5-HT比值的变化规律,发现模型组5-HT比值明显高于正常组,经电针干预后比值降低,与正常组接近,提示脑肠轴的功能异常使得5-HT在海马和结肠组织中分泌、代谢失衡,比例失调,一方面引起外周效应器官出现疼痛或不适的感觉,这种感觉经迷走神经上传至中枢神经系统;另一方面中枢神 17 经系统由于5-HT水平异常而出现情绪心理障碍。电针干预后,针刺信号作用于“脑”和“肠”不同靶点,通过调节脑肠轴中5-HT紊乱的水平,进而达到减轻内脏痛症状,改善情绪心理障碍的目的。胡莎莎 [37] 在CRD导致的 大鼠内脏痛基础上,电针刺激耳甲区穴位干预后,发现模型组大鼠结肠内5-HT1A受体显著高于对照组,大鼠出现痛觉异常。而耳针组能降低大鼠5-HT 1A受体mRNA的表达;模型组大鼠中缝核5-HT 1A受体mRNA的表达和空白组无差别,但耳针组大鼠的5-HT 1A受体表达相对于其它各组却明显减少,表明耳针引起的镇痛效应可能通过减少外周5-HT 1A受体的表达,抑制内脏传入纤维活动,减少伤害性刺激向中枢的传递;同时耳针能减少中枢内5-HT 1A受体的表达,表明耳针的镇痛作用可能是通过减少5-HT 1A受体,从而减少其对5-HT能神经元的抑制,使神经元活动增加,5-HT释放增加,从而抑制痛觉传入。 3.3 对肠道激素的调节作用 慢性内脏痛多是消化道功能紊乱引起的疾病,胃肠激素是调节胃肠运动的重要激素。针灸可通过调节体内胃肠激素水平达到镇痛作用,而且针灸的这种调节作用是多水平、多靶点的共同作用。胃动素(MTL)是以激素形式作用于胃肠道的胃 18 肠激素,能调节消化道的运动。血清MTL水平升高时,肠道蠕动速度加快,表现为以腹泻为主的内脏痛等症状 [38] 。生长抑素(SS) 是一种抑制性多肽,可抑制胃肠道激素分泌及胃肠平滑肌的运动,延长肠道的通过时间。王威等 [39-40] 的研究 观察了针刺上巨虚对慢性内脏痛IBS大鼠胃动素(MTL)和生长抑素(SS)及血清NO、NOS活性的影响,发现模型组血清MTL、SS、NO及NOS含量均显著升高,与模型组相比,电针组血清MTL、SS、NO及NOS含量均显著降低,说明降低慢性内脏痛敏IBS模型大鼠血清MTL、SS、NO及 上海针灸杂志2014年11月第33卷第11期 ?1077? NOS的水平可能是针刺调节IBS胃肠运动进而改善慢性内脏痛敏症状的关键机制之一。P物质(SP)和血管活性肠肽(VIP)作为胃肠运动调节中一对重要的兴奋性和抑制性胃肠肽,在胃肠道有广泛的分布。高志雄等 [41] 观察了针刺上巨虚穴对IBS模型大鼠胃肠道SP、VIP分布的影响,结果显示电针上巨虚穴能降低结肠中SP的阳性神经 19 含量,同时显著增加VIP免疫反应阳性产物含量,提示电针上巨虚穴可能通过调节胃肠道SP、VIP的分布来降低胃肠壁内神经元的兴奋性,减轻动力功能紊乱,且表现多次电针效果优于单次电针。 3.4 对肠动力的调节作用 内脏痛患者多伴有消化道功能紊乱,动力失调。王智君等 [42] 电针”足三里”、“上巨虚”穴,予IBS大鼠在 稳定的麻醉状态下植入注水球囊感受压力变化测得结肠蠕动波,发现IBS大鼠较正常大鼠结肠蠕动频率明显增加,单次电针治疗后10,25 min内其结肠蠕动频率明显下降,但30 min后肠蠕动计数开始波动性回升,提示电针在短时间内可以明显抑制内脏痛大鼠的肠蠕动,虽起效迅速,但持续时间相对短暂,多次电针可能会增加疗效作用时间。 4 结语与展望 内脏痛是一种非常复杂、涉及面相当广泛的痛觉现象,由于其特殊的疼痛性质和特点使之成为疼痛领域中的研究难点之一。随着新的动物模型的不断出现,对内脏痛的发生发展的生理病理机制的研究也有相当的进展,并逐渐成为国内外研究关注的热点。作为研究针灸作用机制的切入点,对针灸治疗内脏痛的探讨也越来越受到重视,并已取得一定成果,但仍有许多问题和不足亟待解决。 首先,内脏痛滞后于躯体痛研究的一个重要原因就是缺乏 20 内脏痛模型。虽然研究者们了许多内脏痛模型,但已有的模型难以完全反映内脏痛的发病机制及临床表现,而且模型疼痛的评估方法也多种多样,但每种方法都有缺陷,不能作为内脏痛评估的理想手段。不同的动物模型都有各自不同的行为学评分标准,这些模型和标准的不统一是内脏痛研究发展的瓶颈之一。本文梳理了几种常用内脏痛模型和其适用的测痛评估标准,论述了常用测痛方法的优缺点,为内脏痛研究选择适宜的动物模型和疼痛评估方法提供参考。 其次,疼痛是一种与组织损伤有关的不愉快的主观感觉和情绪体验,但目前针灸镇痛的研究多关注针灸对痛行为反应的影响,查阅文献时笔者发现只有一篇文章关注了针灸对疼痛引起的情绪反应的影响,但临床上我们发现许多内脏痛疾病都是生理和心理互相 作用互相影响的过程。以典型内脏痛肠易激综合征为例,其发生与患者生活应激、精神状态密切相关,是神经-免疫-内分泌交叉调控异常的结果,认知和情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统之间存在双向通路,互相影响,情绪刺激能够影响胃肠疼痛感觉,而疼痛感觉能加重不良情绪反应,造成恶性循环 [43-44] 。 因此,对疼痛情绪的影响也是针灸镇痛效应的一个很重要 21 的表现,但目前为止,针灸对痛情绪的影响还没有得到足够重视,这也是将来针灸镇痛实验研究的一大切入点。 随着科技的不断发展,针灸镇痛已进入分子生物学水平的研究,本文从外周和中枢两大方面论述了针灸镇痛的主要机制,目前大多研究都是观察针灸对各个水平上的化学递质的调节从而推测针灸镇痛的可能机制。我国著名神经生物学家张香桐曾提出“针刺镇痛是来自针刺穴位和痛源部位的传入信号在中枢神经系统相互作用,加工和整合的结果”之假说。针灸可以兴奋多种感受器,产生针灸刺激信号,通过多种途径,到达脊髓、延髓、丘脑和大脑皮层等。针灸能明显降低机体对痛刺激的反应,其镇痛作用是机体在针灸刺激下神经、体液等多种因素参与下共同完成的复杂的反应过程,而并非某一方面简单的变化反应单独完成的。因此,针灸对内脏痛的调节作用往往是多环节、多层次、多靶点的,目前的研究多着眼于单个中枢水平上的某个化学递质的变化,这样的研究尚缺乏系统性和全面性,今后的研究应更多地关注多个中枢水平上化学递质的变化,或是某个水平上多种化学递质互相作用的规律,抑或是横向和纵向相结合的网络体系研究,为针灸镇痛的作用机制研究提供更具有重复性和系统性的科学依据。 参考文献 [1] Xu KD, Liang T, Wang K, et al. Effect of pre-electroacupuncture on 22 p38 and c-fos expression in the spinal dorsal horn of rats suffering from visceral pain[J]. Chin Med J (Engl), 2010, 123(9):1176-1181. [2] Liu HR, Wang XM, Zhou EH, et al. Acupuncture at both ST25 and ST37 improves the pain threshold of chronic visceral hypersensitivity rats[J]. Neurochem Res, 2009,34(11):1914-1918. [3] Sikandar S, Dickenson AH. Visceral pain: the ins and outs, the ups and downs[J]. Curr Opin Support Palliat Care, 2012,6(1):17-26. [4] Schmauss C, Yaksh TL. In vivo studies on spinal opiate receptor systems mediating antinociception.II.Pharmacological profiles suggesting a differential association of mu delta and kappa receptors with visceral chemical and cutaneous thermal stimuli in the rat[J]. J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228(1):1-12. [5] Miampamba M, Chéry-Croze S, Gorry F, et al. Inflammation of the 23 colonic wall induced by formalin as a model of visceral pain and referred hyperalgesia in the mouse[J]. Pain, 1994, 57(3):327-334. ?1078? Shanghai J Acu-mox, Nov 2014, Vol 33, No11 [6] Al-Chaer ED, Kawasaki M, Pasricha PJ. A new model of chronic visceral hypersensitivity in adult rats induced by colon irritation during postnatal development[J]. Gastroenterology, 2000,119(5): 1276-1285. [7] Bulmer DC, Grundy D. Achieving translation in models of visceral pain[J]. Curr Opin Pharmacol, 2011, 11(6):575-581. [8] Wood JN. Pathobiology of visceral pain: molecular mechanisms of therapeutic implications?.Genetic approaches to pain therapy[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2000, 278(4):507-512. [9] 秦明,黄裕新,王景杰,等.电针“足三里” 穴对内脏痛大鼠延髓内 脏带内c-fos和GFAP表达的影响[J].针刺研 究,2006,31(3):136- 148. [10] 刘健华,符文彬,刘雪芳,等.电针四白穴预处理对内脏 24 痛大鼠的镇 痛作用[J].安徽中医学院学报,2010,29(4):26-29. [11] 王景杰,秦明,邱建勇,等.电针刺激足三里穴对内脏痛大鼠行为学 及骶髓后连合核中GFAP、OX42表达的影响[J].神经解剖学杂志,2006,22(3):337-341. [12] 徐可达,梁桃,薄挽澜,等.电针对内脏痛大鼠镇痛作用的实验研究 [J].哈尔滨医科大学学报,2010,44(5):471-472. [13] 周娟,李为民.电针对肠易激综合征大鼠脊髓NMDA受体表达的影 响[J].上海针灸杂志,2008,27(6):38-40. [14] 高志雄,王威,吕恩基,等.电针上巨虚对内脏痛敏大鼠5-HT与AWR 评分的影响[J].山西中医,2010,26(4):53-55. [15] 林亚平,彭艳,易受乡,等.不同电针频率刺激对胃扩张疼痛大鼠下 丘脑内P物质、 -内啡肽表达的影响[J].针刺研究,2009,31(4): 252-257. [16] 焦海霞,刘庆,林春.脊髓5-HT2A受体对大鼠慢性内脏痛敏反应及 其电针治疗的影响[J].中国药理学通 25 报,2011,27(9):1263-1266. [17] 李为民,崔可密,吴根诚.电针对 急性内脏痛大鼠腹部撤回反射和 腹直肌肌电的影响[J].中国临床康复,2004,8(10):1899-1901. [18] 付翠萍,刘爱玲,杨兴霞,等.艾灸“大肠俞”对大鼠内脏痛 敏及骨 髓细胞瞬时感受器电位香草酸受体亚型1表达的影响[J]. 针刺研究,2013,38(1):14-19. [19] 戚莉,李娜,刘慧荣,等.艾灸治疗IBS临床及其镇痛效应 的研究 [J].中华中医药杂志,2010,25(12):2224-2227. [20] 杨帅.电针对IBS模型大鼠内脏敏感性与情绪心理调 节的机制研 究[D].北京:北京中医药大学,2013. [21] Kreutzberg GW. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS[J]. Trends Neurosci, 1996, 19(8):312. [22] Joshi SK, Gebhart GF. Visceral pain[J]. Curr Rev Pain, 2000,4(8): 499-506. [23] McMahon SB, Dmitrieva N, Koltzenburg M. Visceral pain[J]. Br J Snaesth, 1995, 75(8):132-144. 26 [24] Cooke HJ. Neurotransmitters in neuronal reflexes regulating intestinal secretion[J]. Ann N Y Acad Sci, 2000, 915:77-80. [25] Jones RC，Otsuka E, Wagstrom E,et al. Short-term sensitization of colon mechanoreceptors is associated with long-term hypersensitivity to colon distention in the mouse. [J]. Gastroenterology, 2007, 133: 184-194 [26] Lorenzini L, Giuliani A, Giardino L, et al. Laser acupuncture for acute inflammatory, visceral and neuropathic pain relief: an experimental study in the laboratory rat[J]. Res Vet Sci, 2010, 88(1):159-165. [27] Anand P, Aziz Q, Willert R, et al. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man[J]. Neurogastroenterol Motil, 2007, 19(1):29-46. [28] Wu HG, Jiang B, Zhou EH, et al. Regulatory mechanism of electro- acupuncture in irritable bowel syndrome: preventing MC Activation and decreasing SP VIP secretion[J]. Dig Dis Sci, 27 2008, 53(6):1644- 1651. [29] Xia R, Dekermendjian K, Lullau E, et al. TRPV1: a therapy target that attracts the phamaceutical interests[J]. Adv Exp Med Biol, 2011, 704: 637-665. [30] Akbar A, Yiangou Y, Facer P, et al. Expression of the TRPV1 receptor differs in quiescent inflammatory bowel disease with or without abdominal pain[J]. Gut, 2010, 59(6):767-774. [31] Cervero F. Visceral pain-central sensitisation[J]. Gut, 2000, 47(4): 56-57. [32] 焦海霞,刘庆,陈瑜,等.电针对慢性内脏痛大鼠脊髓背 角降钙素基 因相关肽的影响[J].神经解剖学杂志,2010,26(6):594-598. [33] Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Chronic pain and medullary descending facilitation [J]. Trends Neurosci, 2002, 25(6):319-325. [34] 祁德波,李为民.电针对慢性内脏痛敏大 鼠延髓头端腹内侧核 NMDA-R1受体表达的影响[J].上海针灸杂 志,2011,30(7):491- 494. 28 [35] 邹百仓,董蕾,曹铭波,等.肠易激综合征模型大鼠的大 脑和消化道 中5-HT的表达与病理作用[J].西安交通大学学报:医学 版,2008, 29(1):42-46. [36] 周奇志,赵纪岚,蔡定均,等.电针对慢性情绪应激焦虑 大鼠中枢单 胺递质与 -氨基丁酸失平衡的调节作用[J].中华中医药杂 志, 2008,23(10):926-929. [37] 胡莎莎.耳针对结直肠扩张所致大鼠内脏痛的影响[D]. 南京:南京 医科大学,2013. [38] D’Alession DA, Fujimoto WY, Ensinck JW. Effects of glucagons like peptide I-(7-36) on release of insulin, glucagon, and somatostatin by rat pancreatic islet cell mono-layer cultures[J]. Diabetes, 1989, 38(12):1534-1538. [39] 王威,张燕,吕恩基,等.针刺上巨虚穴对慢性内脏痛敏 肠易激综合 征模型大鼠血清胃肠激素的影响[J].甘肃中医学院学 报,2011, 28(2):5-7. [40] 王威,吕恩基,张燕,等.针刺上巨虚穴对肠易激综合征 大鼠血清一 29 氧化氮含量和一氧化氮合酶活性的影响[J].河北中医,2011, 33(6):914-915. [41] 高志雄,王威,吕恩基,等. 针刺上巨虚穴缓解慢性内脏 痛敏的作 用及机理[J].山西大同大学学报:自然科学版,2010,26(3): 42-44. [42] 王智君,李为民.电针对肠易激综合征大鼠肠道运动异 常的调节作 用[J].中西医结合学报,2010,8(9):883-887. [43] Larauche M, Mulak A, Taché Y. Stress and visceral pain: from animal models to clinical therapies [J]. Exp Neurol, 2012, 233(4):49-47. [44] Mulak A, Bonaz B. Irritable bowel syndrome: a model of the brain-gut interactions [J]. Med Sci Monit, 2004, 10(4):55-62 收稿日期2014-07-17 百度搜索“就爱阅读”,专业资料,生活学习,尽在就爱阅读网 92to.com,您的在线图馆 30