老年霍奇金淋巴瘤治疗进展

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(收稿日期: 2010�02�27 ) 作者单位: 210002 江苏省南京市,中国人民解 放军南京军区南京总医院血液病科 老年霍奇金淋巴瘤治疗进展 王学文 � � [中图分类号 ] � R 733�7� � [文献标识码 ] � A� � do :i 10. 3969 / .j issn. 1003�9198. 2010. 04. 027 � � > 60岁霍奇金淋巴瘤 ( HL )患者占 总 HL人群的 20% [ 1]。癌肿还将成倍地 罹及 > 65岁的老年人 [ 2]。然而, 在儿童 和年轻成人 HL获得满意疗效的现代化 疗和放疗, 对 > 60岁的患者未能获得同 样的成功 [ 1�9], 年轻 HL患者常规采用的、 能耐受的, 如 ABVD [阿霉素 ( Adr)、 博莱霉素 ( B leo )、长春花碱 ( VLB )、氮烯 咪胺 ( DCBZ ) ] 在老 年 患者 难 以实 施 [ 1, 7�9]。老年恶性肿瘤将成为肿瘤学中 最重要的课题之一。 在老龄组约有 5% 的患者生前并未 怀疑 HL,而未接受过任何治疗。大多数 老龄组患者表现为进展期 [ 2�3]、美国东部 肿瘤协作组体力状态 ( ECOG )积分、共存 疾病多和体弱, 难以耐受以治愈为目的 全量化 /放疗,且易进一步发生新的并发 症 [ 2]。这提示该年龄组 H L患者的生物 学差异使得化疗治愈的可能性较小 [ 2]。 该年龄组中结节硬化型仍然是最常见的 类型之一 [ 1, 4] , 还有较多的混合细胞型。 此外, 与年轻 H L患者相比, 老龄组患者 Reed�Ste rnberg细胞 EB 病毒阳性者较 多 [ 10] ,相当比例的患者治疗转归差 [ 1, 10]。 早期病变患者如采用化疗和累及野放射 治疗其转归与年轻患者类似 [ 11�12]。而进 展期患者的治疗结果仍然不满意, 需要 进一步调研 [ 4]。 1� 流行病学和病理学 既往 20年中一般认为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的发生率逐步增加。这并不 反映 HL的发病率 ( 2~ 3) /10万人恒定 不变。由于血液病理学诊断的改善, 先 前确定的中�老年 H L第二高峰不再那么 明显, 这是因为许多原先诊断为淋巴细 胞消减型 H L的病例现已知是非霍奇金 淋巴瘤 ( NHL )病例 ( T细胞间变型大细 胞淋巴瘤, K i1间变型淋巴瘤或富 T细胞 B细胞淋巴瘤 )。据英国北部区域老年 HL调查 60 ~ 69岁发病率分别为 1� 97 / 10万, � 70岁为 2�18 /10万 [ 1]。德国 H L 研究组 ( GH SG )报道不同组织学亚型老 年 HL患者回顾性复习证实与年轻患者 ( 19% )相比, 在老年患者以混合细胞型 发病更多 ( 35% ) (P < 0�001)。相反, 结 节硬化型在老年组比年龄稍轻组少见, 分别为 41% 比 66% (P < 0� 001), 然而, 该亚型在不同年龄组仍然最为常见 [3]。 淋巴细胞优势型 /富淋巴细胞和淋巴细 胞消减型在老年和年轻患者发病率相 近。有资料提示混合细胞型和结节硬化 型之间老年患者的转归无差异 [ 1]。 Jarrett等 [ 10] 对 HL 诊 断中 Reed� Sternberg克隆性 EBV 阳性问题研究发 现, 与 15~ 34岁和 35 ~ 49岁的患者相 比, EBV相关 HL多见于 � 50岁的患者。 EBV阳性看作� 50岁的 HL患者临床转 归差的预后因素, 但 < 50岁的患者则不 然。EBV阳性状态亦与疾病的进展期相 关。推测该类患者对 EBV 缺乏免疫反 应, 存在免疫缺陷状态, 从而发展为更加 进展的疾病。 2� 临床表现和分期 老年 HL患者与年轻患者临床表现 有所不同。 Erdkamp等研究 > 50岁的 H L 患者 ~ !期的分布不太相等, 年轻患 者中∀期的患者明显增多 (P < 0� 001 )。 此外, 更多老年患者倾向于表现 B症状。 Enblad等报道老年患者中进展期的更多 (P = 0� 02 )。而 Sta rk等 [ 1]报道 � 70岁 的患者比 60 ~ 69岁处于早期阶段的更 多。据 GHSG对老年淋巴瘤的治疗分析 显示, 与 3879例 < 60岁的患者相比, 372 例� 60岁的患者以女性、B症状、血沉加 速和较高的 ECOG显著增多, 而大的纵 隔包块和大肿瘤容量病变的患者较 少 [4]。此外,老年 HL患者中早期和进展 期的增多。W eekes等 [ 3]亦报道更多的老 年 HL患者体能状态差、诊断时 B症状和 大容量病变较少。概言之,老年 HL患者 更常表现 B症状、体能状态较差和瘤块 小。亦有较少数患者处于中间的临床病 338 实用老年医学 2010年 8月第 24卷第 4期 � Pract Geriatr, August 2010, Vo.l 24, No. 4 期, 早期和后晚期的患者较多。分期措 施都采取非侵入性 CT检查, 老年 HL患 者在临床可见到骨髓累及而血红蛋白值 正常的患者。为此, > 60岁的患者推荐 全部都需做骨髓活检 [ 11]。 3� 治疗 3. 1� 早期疾病的一线治疗 3. 1. 1� COPP [环磷酰胺 ( CTX )、长春新 碱 ( VCR )、甲基其苄肼 ( PCBZ )、泼尼松 ( P red) ] /ABVD化疗: 有关 和∀期老年 HL患者特殊转归的文献报道特少, 大多 数来自德国和意大利研究组。GH SG HD 8试验将早期不利分期的患者随机进行 4个疗程 COPP /ABVD化疗和累及野或 扩野放射治疗。与年轻患者相比, 该研 究中的老年患者 5年治疗失败 ( FFTF )率 和总生存率 ( OS)较低, FFTF为 87% 比 64% (P < 0�01), OS为 94% 比 70% (P < 0� 01) [6]。老年患者扩野放射比累及野 放射转归较差, 其 5年 FFTF ( 58% 比 70% , P = 0�034)和 OS( 59%比 81% , P = 0� 008)较低。扩野放射的毒性增加。 3. 1. 2� CHOP�21方案:最近采用熟知的 CHOP�21方案 ( CTX、Adr、VCR、P reb, 21 d 重复下一疗程 )治疗老年 HL患者的研 究。Ko lstad等 [12]报道 29例老年 H L患 者中 ~ ∀A期 11例, ∀B ~ !期 18例。 早期患者接受 2或 4 个疗程 CHOP�21 (取决于存在的危险因子 ), 继之安排累 及野放射治疗。早期患者完全缓解 ( CR )率为 91%。 3年 OS和无进展生存 ( PFS)率分别为 91%和 82%。 3. 1. 3� VEPEMB 方案 + 累及野放射治 疗: L ev is 等 [ 11] 的 VEPEMB 方案 [ VLB、CTX、PCBZ、依托泊甙 ( Etop)、米妥 蒽醌 ( M ito )、B leo]治疗 105例老年 H L患 者, 其中 48例为 A~ ∀ A期。采用 3个 疗程 VEPEM B化疗 + 累及野放射治疗。 CR率为 98% , 5年无失败生存率 ( FFS) 和 OS分别为 79%和 94%。 以上结果表明短疗程化疗 + 累及野 放疗是老年 HL合适的处理。 Lev is等 [11] 资料提示可供老年患者应用的, 是毒性 较少的 VEPEM B方案, 而不是 ABVD方 案, 后者是早期 HL年轻患者的标准治 疗。有些资料表明预后有利的早期 HL 患者仅需 2个疗程化疗,而预后不利的早 期患者以 4个疗程为好 [ 12�14]。 3. 2� 进展期患者的一线治疗 3. 2. 1� 老年患者标准的一线治疗 3. 2. 1. 1� ABVD和 BEACOPP方案的评 估: 目前 ABVD方案国际上视为标危进 展期 HL的金标准化疗, 虽然更强力的方 案, 诸如增量的 BEACOPP方案 ( B leo、 Etop、Adr、CTX、VCR、PCBZ、P red)在德国 和其他机构亦有应用, 但这些方案相对 价值的评估还在进行中。老年 HL对这 样的方案尚无实质性的资料, 因为这些 方案常因毒性太多, 难以用于老年患者 特别是 > 70岁的患者,虽然用于 65岁的 患者相当常见 [ 4]。 3. 2. 1. 2� Ch1VPP方案: 美国内布拉斯 加州 ( N ebraska)组于 262例初治 HL患者 非随机比较 Ch1VPP方案 [苯丁酸氮芥 ( Ch1o r)、VLB、PCBZ、Pred]与 Ch1VPP / ABV杂交方案 [ 3]。� 60岁者 56例, < 60 岁者 205例。老年患者中采用 Ch1VPP 31例, 杂交方案 25例。老年患者和年轻 患者 5年无事件生存率 ( EFS )分别为 31%和 75% , 5年 OS分别为 39%和 87% (P < 0�001) [ 3] , 这显示老年患者预后差。 此外, 用 Ch1VPP和 Ch1VPP /ABV杂交方 案治疗的老年患者 5年 EFS分别为 24% 比 52% (P = 0�011), 5年 OS分别为 30% 比 67% (P = 0� 0086), 显示 Ch1VPP治疗 的患者预后较差。 3. 2. 1. 3� MOPP方案与 ABVD方案的比 较: 瑞典 Landgren等评估 88例进展期 H L 患者 ABVD方案与 MOPP (氮芥、PCBZ、 VCR、P red)方案的相关剂量强度 ( RD I) 和化疗类型的影响。全组 5年病因特殊 的生存率 ( CSS)和 OS分别为 51% 和 39%。RDI> 65%患者比 RDI# 65%者其 CCS和 OS显著为好 (P 分别为 0�024和 0� 029)。此外, 应用蒽环类为基础的化 疗患者其 RDI> 65%比 RDI# 65% 的患 者和应用 MOPP类方案的患者 (不论其 RDI)显示良好的 OS ( P = 0� 001 )。相 反, 这些组间 CSS无显著差异。尤其应 用 ABVD类化疗的绝大多数 ( 92% )患者 RDI是 > 65% , 而 MOPP 类化疗患者 仅 24%。 3. 2. 1. 4� BEACOPP方案与 COPP /ABVD 杂交方案的比较: GHSG HD9试验将 66 ~ 75岁∀B ~ !期患者随机 COPP /ABVD 8个疗程 ( 26例 )和 BEACOPP方案 8个 疗程 ( 42例 ),化疗后 18例有大容量病变 或残留病变的患者接受巩固性放射治 疗。COPP /ABVD方案 18例 ( 69% )和 BEACOPP方案 23例 ( 55% )完成计划安 排的全部疗程数。 CR率为 76% , 组间无 任何差异, 进展性疾病患者的数量亦无 差 异 ( COPP /ABVD 8% 和 BEACOPP 7% )。 BEACOPP 治 疗 期 间 死 亡 率 ( 17% )比 COPP /ABVD( 4% )更高, 部分 缓解的病例数 COPP /ABVD组高于 BEA� COPP组, 分别为 12%比 0。 2组的 5年 FFTF均为 46%。 BEACOPP 5年疾病特 异的 FFTF比 COPP /ABVD更好,分别为 74%比 55% (P = 0�13) [ 5]。然而 5年 OS 无差异, 2组均为 50% , 可能由于 BEA� COPP组毒性较大, 使增量的 BEACOPP 并不能带来更好的转归。 3. 2. 1. 5� CHOP�21: No rw eg ian报道老年 HL患者 CHOP�21方案的评估, 29例 H L 患者中 18 例为疾病的进展期, 接受 CHOP�21 6~ 8个疗程, 随后作残留病变 放射治疗。 CR 率为 93% , 3 年 OS 为 67%和 3年 PFS为 72% [ 12]。治疗的患 者并不除外有并存的疾病, 27例 ( 93% ) 患者完成治疗安排。 应用蒽环类为基础的化疗治疗老年 进展性 HL具有较大的治疗价值, 虽然对 并存心血管疾病的老年患者可能有问 题。关键是有效治疗剂量和可接受毒性 间的平衡。 3. 2. 2� 老年进展期 HL特别设计的化疗 3. 2. 2. 1� CVP /CEB方案: 有关老年进展 期 HL治疗特殊设计的相关文献甚少。 意大利 Lev is等 [11]早在 20世纪 90年代 开始报道 CVP /CEB ( Ch1o r、VLB、PCBZ、 P red、CTX、E top、Bleo)和 VEPEMB方案。 CVP /CEB为低毒方案,治疗 25例老年进 展期 HL耐受良好, 治疗终点 CR率为 73% ,与其他类似的低毒方案相比显著 升高。然而 5年 EFS和 OS分别为 32% 和 55% , 与对照组相比无差异。可能由 于 CVP /CEB组具有高复发率。 3. 2. 2. 2� VEPEM B方案: P rocto r等 [ 13]报 道 105例 H L患者中 57例为进展期, 采 339实用老年医学 2010年 8月第 24卷第 4期 � Pract Geriatr, Augu st 2010, Vo.l 24, N o. 4 用 VEPEMB 6个疗程, 大容量病变或残 留包块另加放射治疗。患者对该方案的 耐受良好, 大多数患者可接受用药, 仅 1 例死亡。在治疗结束时 CR为 58% , 5年 FFS和 OS分别为 34%和 32%。过度脆 弱和有共存疾病的患者除外, 另采用替 代方案治疗。 3. 2. 2. 3� ODBEP方案: M acpherson等 [ 15] 采用 ODBEP方案 ( VCR、Adr、B leo, Etop、 P red), CR后 2个疗程,最多 8个疗程。累 及野或扩野放射治疗 35 Gy /m in 35次治 疗老 年进展 期 HL 患者。其结果 与 MOPP /ABV方案治疗的老年 HL患者作 历史比较。ODBEP组 5年无病生存率 ( DFS)和 OS高于 MOPP /ABV组, 然而差 异并不显著, 2组 DFS 分别为 49% 比 37%; OS分别为 42%比 32%。 2组耐受 良好,但 ODBEP组骨髓毒性较低 [15]。 3. 2. 2. 4� BACOPP�21方案: GHSG对 BA� COPP�21 的研究正在进行中 [4]。 BA� COPP�21是 3周方案, 在 BEACOPP方案 基础上省略了 E top, 以减轻骨髓毒性、延 长粒细胞减少和继发感染。同时将 Adr 剂量从 25 m g增至 50 m g(参照 CHOP方 案所用的剂量 )以维持治疗的细胞毒作 用。研究对 ∀ ~ !期患者开放, 根据治 疗的反应使用 6~ 8个疗程。现正等待初 步结果。 3. 2. 2. 5� PVAG方案: PVAG方案 ( P red、 VLB、Adr、Gem )最初自吉西他滨 ( gem cit� ab ine, Gem )与 ABVD 方案结合发展而 来 [ 4]。最近初步资料发表在第 10届国 际淋巴瘤会议上。 Bredenfie ld等采用该 方案治疗 47例 ( 60 ~ 75岁 )进展期 HL 患者。反应率 ( CR+ PR )为 81% , 无反应 或进展 5例, 死亡 2例, 中止治疗 2例。 在老龄组为求治愈所需的剂量强度不可 避免地带来显著毒性。 3. 3� 复发的治疗 � 对上列化疗方案无 反应的 HL患者补救实际上不可能, CR 1 年化疗后复发或化疗后局部复发的患者 需更换化疗作再诱导治疗, 但可供治疗 选择的最佳方案在文献中报道甚少。 环已亚硝脲 ( CCNU )为基础口服化 疗药物, PECC ( PSL、E top、Chlor和 CC� NU)已常规应用 ,并显示有效。传统方案 无效的 93例 (其中 12例 > 60岁 )患者 PECC诱导的 CR率为 38% ( 35例 )。 > 60岁的 12例患者中 7例获得 CR或接近 CR。该方案推荐作为老年 H L患者的二 线治疗。此外, 亦有单用吉西他滨治疗 复发、难治和进展的患者。 4� 并存疾病 Janssen�H eijnen等 [ 16]在几个研究中 证实相当数量的 > 60岁老年患者存在并 存疾病, 这影响化疗的实施和患者的转 归。包括化疗的剂量强度、增加治疗相 关的死亡和促使治疗失败 [4]。 Janssen� H e ijnen等 [ 16]报道高并存疾病的 NHL患 者其死亡率高 2倍。 Lev is等 [11]发现 > 65岁的患者 37% 有共存疾病, 这与 FFS 相关。ACE�27(一个先前确认的并存疾 病评估标准 )将并存疾病的患者从积极 化疗 ( VEPEMB )中除外。 5� 预后因素 据内布拉斯加州组预后因素的临床 特征分析性别、分期、体能状态、乳酸脱 氢酶 ( LDH )、结外侵犯部位的数目、B症 状、最大包块的体积和组织学亚型, 未发 现其中征象具有统计学意义 [ 3]。 Lev is 等 [ 11]发现在 CVP /CEB方案治疗的 H L 患者, 无复发生存率和 EFS不受 B症状 和 (或 )病变负荷容量大的影响。然而在 VEPEMB治疗的同组患者中, 多变量分 析发现疾病分期、B症状和共存疾病为独 立的预后因素。 Stark等 [ 1]发现分期和 EBV两者显著影响老年 HL患者的生存 期。此外, 混合细胞型和结节硬化性型 倾向于对转归有负性影响。 6� 结论与展望 大多数分析表明 > 65岁的老年人往 往难以接受常规剂量的化疗药物, 这对 预后可能有较大的影响。亦有提议用细 胞因子指标和细胞浸润类型作为临床预 后的评估指标 [ 17�18]。 老年患者 HL治疗的现有资料缺乏 前瞻随机试验而暂不列入预后评估系 统。早期 ( 和 ∀期 )老年 H L患者应采 用短程化疗, 如 VEPEMB方案加累及野 照射, 但老年患者尤其 > 70岁的患者即 使短程 ABVD亦很有毒性。 未来发展新治疗的方向是应用单克 隆抗体联用化疗 [ 19]。抗 CD30单抗仅显 示适度的抗肿瘤活性, 但经历强力方案 治疗的 HL患者耐受良好 [ 20�21]。单抗联 用化疗的试验正在进行中。该治疗方法 在老年患者可考虑进一步临床试用 [ 21]。 抗 CD25抗体结合同位素目前亦正在评 估之中。临床已发现抗 CD20单抗利妥 昔 ( R itux imab), 单用或联用 ABVD或最 近联用吉西他滨对经典 HL病例 (不论 RS细胞 CD20阳性或阴性 )有效 [ 22�24]。 利妥昔用于 HL的基本原理是移除非恶 性 B细胞浸润, 因此改变微环境修饰 RS 细胞增殖能力。 CD80为免疫复合刺激 分子调节 T细胞功能, 表达在某些 B细 胞淋巴瘤, 亦存在于 Reed�Sternberg细 胞。抗 CD80单克隆抗体 Galix im ab单药 用于治疗复发或难治性经典的 HL正在 调研中 [19]。 复发的老年 HL患者应用包含 CCNU 的方案值得再评估。 Tenozo lam ide [蒂清 (替莫唑胺 )是一种烷化剂 ]为 DCBZ口 服衍化物, 治疗中枢神经系统肿瘤包括 淋巴瘤具有良好活性, 为新的口服候选 药物, 在老年患者具 有毒性轻微的 优点 [25]。 [参考文献 ] [ 1] � Stark GL, W ood KM, Jack F, et a.l H odgk in�s disease in the elde rly: a population�based study [ J ]. 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