非霍奇金淋巴瘤的研究进展

[ 13] A lessand roS, Ronert C, John F. HLA expression in cancer: Imp li2 cation for T - cell b ased immunotherary [ J]. Immuno Geneties, 2001, 53( 4 ): 255- 260. [ 14 ] 孟凡东,隋承光,王晓华,等.体外培养的树突状细胞与细胞因 子诱导的杀伤细胞相互作用的研究 [ J ]. 中国老年学杂志, 2006, 6( 26): 818 - 821. [ 15 ] Dud leyME, W und erlich JR, Yang JC, et a.l Adopt ive cell t ransfer th erapy follow ing nonmyeloablative bu t lymphodep let ing chemo2 therapy for th e treatment of patientsw ith refractorymetastat ic mel2 anoma [ J]. Clin Onco,l 2005, 23( 10): 2346- 2357. [ 16 ] D avis ID, Ch en Q, Morris L, et a.l Blood dend rit ic cells generated w ith Flt3 ligand and CD40 ligand prime CD8+ T cells efficien tly in cancer patients[ J]. J Immunother, 2006, 29 ( 5): 499 - 511. [ 17 ] 欧阳清,魏玉英,金伯泉,等.肿瘤疫苗的作用机制及研究进展 [ J].第四军医大学学报, 2008, 29( 19): 1820 - 1823. (编校: 王 军 ) 非霍奇金淋巴瘤的研究进展 李禹兵,刘延香, 路喻清 Non- Hodgkin ' s lymphoma resea rch: a review of the litera ture LIYu- b ing, LIU Yan- xiang, LU Yu- q ing Medica l College of Yan 'an Un iver sity, Yan 'an 716000, China. =Ab stra ct>Non- hodgkin s' lymphoma(NHL) is not a single disease but a large group ofdisorders. Lymphocytes is a ma jor component of the immune system, cancer changed the loca l lymphoid tissues. There are still a sma ll pa rt of the pr imary res istance to chemotherapy ( re frac tory) , or short- term to alleviate the recurrence of the d isease, the prog2 nosis is poor, need to find newmeans to control the growth of the tumor. The latest research a re reviewed in th is a rti2 cle. =K eyw ords>non- H odgk in lymphoma; h istologica l subtype; chemotherapy; hema topoie tic stem ce ll transplantation; immuniza tion and targe ted therapy Modern Oncology 2010, 18( 03): 0620- 0624 =指示性摘要>非霍奇金淋巴瘤 ( non- H odgkin lymphoma, NHL ) 不是一种单一的疾病, 而是一大类生物学行 为迥异的一族疾患,瘤变后的局部淋巴组织中的淋巴细胞也极易循环至全身, 通过相应的治疗取得一定的效 果, 然而仍有少部分原发化疗抗拒 (难治性 )或短暂缓解即复发的病例, 预后不佳, 需要寻找新的解救或 治疗手段以控制肿瘤的生长。本文就最近研究进展作一简单综述。 =关键词>非霍奇金淋巴瘤;组织学亚型;化疗;造血干细胞移植;免疫和靶向治疗 =中图分类号>R733. 1 =文献标识码>A =文章编号>1672- 4992- ( 2010) 03- 0620- 05 淋巴瘤是最常见的淋巴造血系统恶性肿瘤。从 20世纪 70年代到 20世纪 90年代,美国的淋巴瘤患病率以每年 3% - 4%的速度上升。而在中国,在口腔颌面部恶性肿瘤中,淋 巴瘤的病例构成比为第 2位, 仅次于鳞状细胞癌。世界卫生 组织 (W orld hea lth organ ization, WHO)将淋巴瘤分为霍奇金 淋巴瘤 (H odgk in lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 ( non- H odgkin lymphoma, NH L),后者为 B细胞和 T细胞 /自然杀伤 细胞肿瘤 (NK ), HL仅占 10. 9% ,而 NHL却占 89. 1%。目前 NHL的病因流行病学,组织分型, 临床特点及治疗等尚不十 =收稿日期> 2009- 02 - 18 =修回日期> 2009- 10 - 09 =作者单位> 延安大学附属医院血液免疫科,陕西 延安 716000 =作者简介> 李禹兵 ( 1983 - )男,陕西宝鸡人,硕士研究生,主要从 事血液病学研究。E - mai:l liyub in0112@ 126. com =通讯作者> 刘延香 ( 1952 - ),女, 陕西延安人,教授, 硕士生导师, 主要从事血液病学研究。 分清楚, 还有差异和争议。近年来欧美 NHL研究小组对该 疾病有深入的研究 ,本文就最近研究进展作一简单综述。 1 NHL的流行病学 恶性淋巴瘤在我国常见恶性瘤中已占第 8位, 以 NHL 为例, 在过去的三十年里 , NH L在世界范围内的发病率几乎 增长了一倍, 已达 20 /10万。美国的监查、流行病学调查及 最终结果 ( sur- ve illance ep idem iology and end results, SEER) 的发病率数据明 ,男性较女性更易患 NHL, 淋巴瘤的发生 最常见于白色人种 ,后依次为黑色人种, 黄色人种和棕色人 种。美国在 2000年 - 2003年 ,确诊 NHL的患者平均年龄为 67岁, 不到 2%的患者年龄低于 20岁, 47%的患者年龄在 65 岁到 84岁之间, 8%的患者年龄大于 84岁。而中国的统计 表明, NHL可发生于任何年龄, 但以儿童与青壮年较多。虽 然依照美国的数据来看老年人的发病率更高, 但随着艾滋病 的流行, 25- 54岁的男性 NHL患者增加明显。就发病的地 域性来说, 发达国家相比发展中国家, NHL更为常见。我国 #620# MODERN ONCOLOGY, Mar1 2010, VOI1 18, NO103 沿海地区的发病率和死亡率高于内地,经济较发达地区高于 经济欠发达地区, 发病年龄曲线高峰在 40岁左右。我国 NHL占 85% - 90% , 远高于欧美国家, 明显低于香港的报 道 [ 1]。在 NHL中侵袭性占多数, 滤泡型所占比例较低 ( 5% ), 远低于欧美国家。我国的 T细胞淋巴瘤比例高于欧 美国家, 占 NHL的 35%。 2 NHL的组织学亚型 据 WHO统计, NHL最常见组织学类型依次为弥漫性大 B细胞淋巴瘤 ( Diffuse large B sma ll Ce ll lymphoma, DLBCL) 31%、滤泡性淋巴瘤 (Follicular Lymphoma, FL) 22%、B小淋 巴细胞淋巴瘤 ( B small lymphocytic lymphoma, B - SLL) 6%、 套细胞淋巴瘤 (Mantle ce ll lymphoma, MCL ) 6%、黏膜相关淋 巴组织淋巴瘤 (Mucosa associated lymphoid tissue, MALT ) 5% ;韩国 [ 2]常见类型为 DLBCL ( 71. 5% )、FL ( 7. 9% )和 MALT淋巴瘤 ( 7. 1% ) ;国内统计 NHL的分型 DLBCL约占 NHL的 30% - 40% , 是最常见的一种类型, 如肖畅等 [ 3]对 493例 NHL的临床病例表明, B细胞肿瘤占 69% , 最常 见类型分别为 DLBCL、FL、非特殊性周围 T细胞淋巴瘤;张彦 宁等 [ 4]对 369例非霍奇金 B细胞淋巴瘤分析显示, 最常见类 型依次为 DLBCL、M淋巴瘤和 FL;王晋芬等 [ 5]对山西省 385 例 NHL分布特点分析, 68. 3%为 B细胞来源, DLBCL为最常 见的类型 , 其它依次为外周 T细胞淋巴瘤非特殊型、MALT 淋巴瘤; 2007年陈波等 [ 6]对 93例新疆 NHL患者实验分析也 显示最常见类型依次为 DLBCL、FL、MALT淋巴瘤, 而在澳大 利亚则以 FL最常见,其次为 DLBCL和 MALT淋巴瘤 [ 2]。综 上所述, 近年来国内外大部分报道均表明 DLBCL是最常见 的 NHL类型, 这说明 NHL的亚型分布差异较小, DLBCL在 国内外大部分地区及人群中均居首位。 3 NHL的临床特点 Korl等 [ 7]报道 ,结外 NHL占同期恶性淋巴瘤的 25% - 40% ,我国结外 NHL比结内淋巴瘤多见, 占同期恶性淋巴瘤 比例高达 53. 8% - 61. 4% [8- 9]。在结外 NHL的发病部位 上, 国外 [ 7]主要发生在胃肠道、头颈部和皮肤。国内如曾剑 等 [ 9]报道好发为胃肠道、鼻腔、咽淋巴环、脾脏和皮肤;陈愉 等 [ 8]报道为消化道、鼻腔、颅内、皮肤软组织和扁桃体。可见 结外 NHL临床表现因原发部位不同而症状各异, 病变侵犯 全身各系统脏器 ,缺乏特异性, 临床上极易误诊为受累器官 的常见病, 提醒我们应高度重视结外 NHL发病 [ 10]。目前,结 外 NHL的发病率呈上升趋势, 相关因素可能包括:¹机体免 疫功能受到抑制 ,自身免疫性疾病、放疗、化疗及器官移植等 因素都可以抑制人体免疫功能 ;º某些感染的影响, 例如幽 门螺杆菌、EB病毒以及 H IV感染形成慢性抗原刺激, 可以导 致基因突变, 从而引起恶性淋巴瘤的发生 [ 11- 13]。这对进一 步 NHL对症支持治疗提供了帮助。 4 NHL的治疗 一直以来, 随着对 NHL研究的深入发展, 人们在致力于 寻求最好的方发 ,方案来治疗 NHL患者, 以提高治愈率, 降 低病死率及预防并发症, 这取得了一定的效果, 但要取得令 人满意的疗效, 这可能还需要很长的路来走。 4. 1 化疗 4. 1. 1 CHOP方案 上世纪 70年代中期, 由环磷酰胺 ( Cy2 clophospham ide, CTX)、阿霉素 (Adriamyc in, ADM )、长春新碱 ( V incristine, VCR)和强的松 ( P redn isone, PDN )组成的 CHOP 方案被提出用于治疗 NHL。由于能获得较高的完全缓解 ( complete rem ission, CR)率约为 45% - 55%和较高的长期无 病生存率 ( disense - free su rviva ,l DFS )约为 30% - 35% , CHOP方案很快被接受作为侵袭性 NHL的一线治疗方案,随 后, 为了进一步提高 NHL尤其是中高度恶性 NHL的治疗效 果, 研究者们尝试了多种化疗方案, 并且形成了以 mBACOD 为代表的第二代化疗方案, 以 ProMACE - CytaBOM和 MA2 COP- B为代表的第三代化疗方案, 但在随后的随机试验中 发现, 第二代、第三代方案与第一代的 CHOP方案相比并无 优势, 其主要区别是包含了多种化疗药物 (多为 6- 8种 ) ,却 牺牲了 ADM和 CTX的剂量强度, 其通过提高单次化疗药物 剂量尽管能提高 CR率,但骨髓毒性却明显加重,且生存率较 标准 CHOP方案或 2周 CHOP方案并无改善 [ 14- 16]。目前在 美国国家癌症综合网 (NU. S. N ational Comprehensive Cance r Ne twork, NCCN)淋巴瘤治疗指南指出, CHOP 14 天及 21天 方案可以作为侵袭性淋巴瘤 DLBCL治疗的一线标准方案, G regory等 [ 17]报告在粒细胞集落刺激因子 (G - CSF)支持下 应用 2周 CHOP方案治疗中危和高危侵袭性淋巴瘤患者 120 例, 随诊中位时间 1 - 7年 DFS为 52% , 总生存率 ( Overall surviva l, OS)为 77% ;美国西南肿瘤组报道, 侵袭性 NHL患 者接受 14天 CHOP[环磷酰胺 ( 1600mg/m2 ) +多柔比星 ( 65 mg/m2 ) +长春新碱 ( 1. 4mg /m2 ) +泼尼松 ( 100mg/m2, 第 1 - 5天 ) ]联合 G- CSF治疗,共 6个疗程, 每疗程 14天,其 5 年 OS比对照组提高了 14% [ 18]。还有不足, 2008年万军 [ 19] 在研究 NHL治疗方案中有 4例 T细胞淋巴瘤经 CHOP方案 化疗 2- 4个周期均未获缓解,均于确诊后 2年内死亡, 尽管 病例少, 但仍然显示 CHOP方案对其疗效差, 需对此方案进 一步探索, 值得期待。 4. 1. 2 D ICE 方案 血液系统实体肿瘤中 NHL发病率最 高 [ 20]。恶性淋巴瘤是一组异质性疾病, 各亚型的细胞遗传 学和分子生物学、临床表现、治疗疗效和疾病转归有较大的 差异, 因此它的治疗存在相当大的难度。自 CHOP方案提 出, 一直被公认为治疗 NHL的经典方案 [ 21]。但是有 50% NHL采用含有蒽环类的 CHOP或 CHOP样方案作为一线方 案不能治愈。绝大部分患者原发耐药或复发进展, 最终死于 肿瘤 [ 22- 23]。虽然造血干细胞移植或靶向治疗近年来取得较 好的结果 [ 24] ,但有限的适应范围和经济承受能力限制其广 泛应用, 所以常规的解救化疗相当重要。提出了由地塞米松 ( Dexamethasone, DXM)、异环磷酞胺 ( Isofos- Fam ide, IFO )、 顺铂 ( C isplatin, DDP)及足叶乙甙 (E toposid, VP - 16)组成的 D ICE方案, 其理论基础主要基于几点: ¹尽量避免与一线药 物的治疗方案产生交叉耐药 (如 IFO为广谱抗肿瘤药物, 血 浆半衰期长, 其抑瘤活性高于环磷酰胺且两者无交叉耐药, 疗效相对较好 );º考虑已经存在的耐药性和累积的蒽环类 药物的心脏毒性; »DDP是抗癌活性最高的化疗药物之一, VP- 16为拓扑异构酶Ò抑制剂, 动物实验表明 DDP与 VP- 16联合应用有高度的协同抗癌作用, 因此 IFO、VP - 16和 DDP单药或联合对 NHL或其他复发耐药肿瘤耐药性机率 小, 疗效相对较好 [ 25]; ¼连续应用 VP- 16和 DXM可以逆转 由多药耐药基因过表达产生的耐药现象。周生余等 [ 26]报道 对于 CHOP治疗失败的 NHL, D ICE方案治疗有效率为 60% - 73% , CR为 23% - 41%。DICE方案治疗时骨髓抑制、粒 细胞减少、恶心、呕吐和脱发为常见的不良反应, Ó - Ô度粒 #621#现代肿瘤医学 2010年 03月 第 18卷第 03期 细胞和血小板减少的发生率分别为 22. 7% 和 9. 1% , 常需要 G - CSF支持以及剂量调整, 与文献报道一致 [ 27] , 治疗中需 引起重视。患者消化系统症状、电解质紊乱主要为 DDP所 致 [ 28]。使用 DDP前予以 5 - 羟色胺受体拮抗剂, 可明显减 轻由铂类药物引起的的消化系统反应, 并经过对症、纠正电 解质紊乱处理后 ,均能恢复。所有毒性反应还是可以耐受和 可逆的, 无治疗相关死亡。 4. 2 造血干细胞移植 造血干细胞移植 (H e - matopoietic stem ce ll transp lanta2 tion, HSCT )是用健康的间充质干细胞 (Mensenchyma l stem ce lls, MSCs) 替代患者病态的或已经衰竭的骨髓, 达到重建 患者造血免疫系统的治疗方法。输注体外扩增的MSCs能促 进供体造血干细胞植入并减轻急性移植物抗宿主病 ( acute gra ft- versus- host d isease, aGVHD)。但其确切作用机制、最 佳输注时机及输注细胞数量还有待证实 [ 29- 30] ;在常规剂量 化疗不足以消灭肿瘤细胞 ,而造血干细胞支持的大剂量化疗 (H ema topoietic stem ce ll support for high- dose chemotherapy, HDCT)可以大幅度提高化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用。 干细胞移植前给予 HDCT, 既可以动员足够数量的外周血干 细胞 (Peripheral blood stem ce l,l PBSC),又可以杀灭体内肿瘤 细胞, 避免回输肿瘤污染的干细胞, 达到体内 /净化0的作用。 Blystad等 [ 31]报道了造血干细胞支持的大剂量化疗 (H emato2 poietic stem ce ll support for h igh- dose chemotherapy, HDCT ) / 自体造血干细胞移植 ( autologous stem - cell transp lantation, ASCT)治疗 20例外周 T细胞淋巴瘤 - 非特指型 ( Pe riphe ra lT - ce ll lymphoma unspecified, PTCL- U )的疗效。日本也 了全国 NHL的异基因骨髓移植治疗情况, 其中 83%的患者 接受过全身放疗。结果 39%的患者达到 CR, 67% 的患者发 生 aGVHD, 治疗相关病死率 ( Treatment - re lated mortality, TRM)为 42% , 这其中 68% 的死亡与 aGVHD有关 [ 32]。另 外, 2005年的国际淋巴瘤会议上, 血液恶性肿瘤协作组报道 了一组大样本的随机对照试验, 评估 HDCT /ASCT在侵袭性 淋巴瘤患者初始治疗中的效果,分析显示, HDCT对于淋巴瘤 的国际预后指标 ( Lymphoma in ternational prognostic index, IP I) 2- 3分的患者 , 其无病生存率 ( disense - free surviva,l DFS)及 OS都较常规化疗有提高, 但是对于低度恶性淋巴瘤 没有增益 [ 33]。因此 HDCT /ASCT已成为 NHL的重要治疗手 段之一, 并被列入 NCCN淋巴瘤治疗指南;尤其是复发性和 难治性病例, 显示出的临床价值近来已经受到了广泛关注。 4. 3 免疫及靶向治疗新药 4. 3. 1 单克隆抗体 抗 CD20单抗 ( R ituximab, 美罗华 ): CD20抗原是一种 B细胞抗原, , 95%以上的 B细胞淋巴瘤 ( B- NH L)细胞上有表达。该抗原与抗体结合后不会发生调 变 (modu la te)、内化 ( inte rnalize)或从细胞膜表面脱落, 因此 CD20抗原是生物免疫治疗 B- NH L的理想靶点 [ 34]。, 美罗 华单抗是以 CD20抗原作为靶点的人 /鼠嵌合型单克隆抗体, 通过抗体依赖性细胞毒作用 ( An tibody- dependent ce llu lar cytotoxic ity, ADCC)和补体介导的细胞毒作用 ( Complement- med iated cytotoxic ity, CDC), 杀伤 CD20阳性的淋巴瘤细胞而 达到治疗作用。有研究报道,美罗华单抗取得了 87. 1%的总 有效率, 其中初治患者的总有效率高达 100% , 中位 PFS时间 为 72. 0 个月, 明显高于既往国内报道的单纯化疗的疗 效 [ 35- 37] ,同时美罗华治疗复发性、难治性滤泡性 NHL, 通过 聚合酶链反应检测 bc l- 2基因重排, 其分子学的总缓解 (O2 ve ra ll response, OR)率为 48% , CR率为 6% , 中位肿瘤进展时 间为 12个月。随后一些研究发现, 美罗华联合化疗作为一 线方案用于治疗 NHL优于单用化疗, 如 H ochster等 [ 38]对 322例惰性 NHL患者随访观察 CVP治疗和 CVP治疗后, 美 罗华维持治疗组的无进展生存率分别为 43% 和 73% , 总生 存率分别为 89%和 96% , 均具有统计学意义, 而两组Ó或Ô 度毒性差异无统计学意义。另外, 在 2004年美国肿瘤学会 (Un ited States ofAmericaOncology, ASCO)会议报告另一项关 于评价, 美罗华联合 CHOP或 CHOP类似化疗方案用于治疗 < 60岁的低危 DLBCL的Ó期随机临床研究, 该研究发现,美 罗华联合化疗同样适用于 18- 60岁具有良好预后因素的 DLBCL患者 [ 39]。 4. 3. 2 Bcl- 2反义寡核苷酸 ( ob limer sen) Bcl- 2属于抗 凋亡分子, B cl- 2蛋白在很多类型 NHL中存在过表达, 这一 过表达与肿瘤对化疗的耐药有一定的相关性。反义寡核苷 酸可在转录水平和翻译水平抑制特定蛋白的合成。 oblimers2 en(G3139)是靶向 Bcl- 2的第 6个外显子开放阅读框的反 义寡核苷酸, 可以抑制 Bcl- 2蛋白的合成。一项多中心Ò 期临床研究提示, MCL患者对 ob limersen的耐受性良好, 对 复发性或难治性MCL患者有效, 尤其对未曾化疗的患者效 果更好, 且 Oblimersen可与美罗华联合应用 [ 40]。 4. 3. 3 细胞周期依赖激酶抑制剂 flavop iridol是一种强有 力的小分子细胞周期素依赖性蛋白激酶 ( Cyc lin- dependent2 k inase, CDK )抑制剂,化学结构为黄酮,最初来源于一种印度 植物, 目前已可人工合成。大量的体内外试验证实, fla2 vopir idol对多种肿瘤都具有强烈的抑制作用。 flavopiridol抑 瘤的机制主要包括直接抑制 CDK 1- 9的活性、抑制周期素 D1及血管内皮生长因子 ( EGFR)的转录从而下调两者的表 达、诱导肿瘤细胞凋亡和抗血管生成等作用。在 MCL的Ò 期临床研究中, 30例患者的 CR率为 11% , 其与其他化疗方 案联用效果将显著于单独应用 [ 41]。 4. 3. 4 组蛋白脱乙酰胺基 ( h istone deacety la se, HDAC)阻 滞剂 核小体中, 组蛋白经脱乙酰化导致染色质结构的浓缩 和基因转录的表达, 因此组蛋白乙酰化的程度决定着许多基 因的调控。组蛋白乙酰化和脱乙酰化与肿瘤细胞的形态变 化有关, 而催化组蛋白乙酰化的组蛋白乙酰转移酶或催化组 蛋白脱乙酰化的 HDAC可与一些癌基因和抑癌基因产物相 互作用, 从而修饰或介导这些产物对与细胞分化和细胞增殖 有关的基因转录的作用。HDAC抑制剂抗肿瘤机制包括阻 滞细胞周期和促进细胞分化、诱导细胞凋亡、抑制血管生成 等 [ 42]。目前临床应用的 HDAC抑制剂包括在治疗皮肤 T- NHL淋巴瘤中起重要作用的 suberoy- lanilide hydroxam ic acid( SAHA)。有报道指出, 缺乏 MHCÒ抗原表达是影响 DLBCL预后的一个不利因素, 而临床研究显示, HDAC阻滞 剂可以上调 DLBCL患者 MHCÒ抗原的表达,使肿瘤细胞对 于免疫监视更加易感, 因此可用于复发 DLBCL的治疗。此 外, HDAC还通过 Bc l- 6通路治疗 DL- BCL。 Bcl- 6在 DL2 BCL的发病机制中具有重要作用, 并有肿瘤细胞抗凋亡作 用, HDAC可能通过阻滞 Bcl- 6 p21WAF1基因的转录, 阻滞 肿瘤细胞生长, 导致其凋亡和分化。现在多种 HDAC阻滞剂 治疗 DLBCL的临床试验正在进行, 其结果值得期待。 5 展望 #622# MODERN ONCOLOGY, Mar1 2010, VOI1 18, NO103 NHL的的基础和临床治疗研究进展很快, 从非特异性细 胞毒药物化疗到免疫靶向治疗新药经过了漫长的过程, 也取 得了一定的疗效, 但同时也存在一些负面的影响和不清楚的 地方。现已进入高科技时代,相信随着细胞分子生物学的快 速发展, 在基因和分子层面探寻 NHL新的治疗方法一定能 发现关键的特异性调控点,服务于人类 , 值得期待。 =参考文献> [ 1] A lexander DD, M ink PJ, Adam iHO, et a.l The non- H odgk in lym2 phomas: a review of th e p idem iologic l iteratu re[ J]. In t J Cancer, 2007, 120 ( Supp l 12 ): 1- 39. [ 2] 高美花,林贞花,朴东明,等.韩国淋巴瘤与中国延边地区淋巴 瘤和鼻咽癌肿 EB病毒类型 30bp缺失型潜伏膜蛋白 - 1基因 表达的比较研究 [ J]. 肿瘤研究与临床, 2005, 17 ( 3 ): 148 - 158. [ 3] 肖畅,苏祖兰,吴秋良,等. 根据 WHO新分类对 493例 NHL的 临床病理分析 [ J].中华病理学杂志, 2005, 34( 1 ): 22- 27. [ 4] 张彦宁,周小鸽,张淑红,等.非霍奇金 B细胞淋巴瘤 369例病 理形态观察, 2001年世界卫生组织淋巴组织中肿瘤新分类应 用体会 [ J].中华病理学杂志, 2005, 34( 4 ): 193- 197. [ 5] 王晋芬,王云中,陈振文, 等.根据 WHO淋巴造血系统肿瘤新 分类对山西省淋巴瘤分布特点的分析 [ J].中华病理学杂志, 2006, 35( 4 ): 218- 223. [ 6] 陈波,王莉. 新疆维吾尔族非霍奇金淋巴瘤的临床病理特点 [ J]. 新疆医科大学学报, 2007, 30 ( 2): 1372 - 1373. [ 7] Korl AD, G ess ie SL, Sn ijder S, et a.l Primary extran odalnon - H odgk in s' lymphoma( NHL): th e impact of alternat ive defin itions tested in the Comp rehen sive Can cer Centre W est Popu lat ion - basedNHLR egistry[ J]. Ann Onco,l 2003, 14( 1): 131- 134. [ 8] 陈愉,杜洪,胡维维.非霍奇金淋巴瘤 365例 WHO新分类的临 床病理分析 [ J].诊断病理学杂志, 2004, 11( 5 ): 304- 307. [ 9] 曾剑,喻庆薇,金学军,等. 原发性结外非霍奇金淋巴瘤 127例 临床特征及误诊分析 [ J].现代肿瘤医学, 2005, 13 ( 3 ): 373 - 375. [ 10 ] 周吉成,程鹏,蔡正文,等.鼻咽喉部的恶性淋巴瘤 56例临床 分析 [ J].南京医科大学学报, 2004, 24( 5 ): 547- 549. [ 11 ] N adal E, MartinczA, J imenezM, et a.l Primary follicu lar lympho2 ma aris ing in ampu lla of vater[ J]. Ann H emato,l 2002, 81 ( 4): 228- 231. [ 12 ] Mart in iM, Capel lo D, Serraino D, et a.l Ch aracterizat ion of vari2 an ts in the promoter ofEBV gen e BZLF1 in normal donors, H IV- positive patien ts and in A IDS- related lymphomas[ J]. J Infect, 2006, 16( 6): 726- 731. [ 13 ] Wund isch T, Thiede C, Morgner A, et a.l Long- term followup of gastricMALT lymphoma after helicobacter pylorieradication[ J]. J Clin Onco,l 2005, 23 ( 31): 8018- 8024. [ 14 ] Sh ippMA, Neuberg D, Jan icekM, et a.l H igh - dose CHOP as in it ial therapy for patients w ith poor p rognos is aggressive non - H odgk in s' lymphoma dose- find ing p ilot study[ J]. J C lin Onco,l 1995, 13: 2916- 2923. [ 15 ] Bartlett NL, Petron iGR, Park er BA, et a.l Dose- escalated cyclo2 phospham ide Doxorubicin, b in cristine, p redn ison e, and etoposide (CHOPE ) chemotherapy for patients with d iffuse lymphoma: Can cer and Leukemia Group B stud ies 8852 and 8854 [ J]. Can cer, 2001, 92( 2): 207- 217. [ 16 ] Itoh K, Oh tsu T, FukudaH, et a.l Random ized phaseÒ study of b i2 week lyCHOP and dose- escalated CHOP21with p rophylactic use of lenograst im ( g lycosylated G - CSF ) in aggressive non - H odgk in s' lymphoma. Japan Clin icalOn cology Group Study 9505 [ J]. Ann Onco,l 2002, 13: 1347- 1355. [ 17 ] Gregory SA, Case DC, Bosserman L, et a.l Fourteen - day CHOP supported with G ranu locyte colony stimu lat ing factor in patients w ith aggressive nonH odgk in 'slymphoma results of a phaseÒ study [ J]. C lin Lymphoma, 2003, 4: 93 - 98. [ 18] BlayneyDW, LeBlancML, Grogan T, et a.l Dose- intense chem2 otherapy every 2 weeks w ith dose - in tense cyclophosph amide, doxorub icin, vin cristine, and predn isone may improve surv ival in in termed iate- and h igh- grade lymphoma: a phaseÒ study of th e South- west Oncology Group( SWOG9349) [ J]. J Clin On co, l 2003, 21: 2466- 2473. [ 19 ] 万军. 2周 CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究 [ J]. 广西医科大学学报, 2008, 25( 5): 725- 727. [ 20 ] Moun ier N, Briere J, G isselbrech t C, et a.l R itux imab p lus CHOP ( R - CHOP) overcomes bcl- 2- associated res istan ce to chemo2 therapy in elderly p at ien ts w ith diffuse large B- cell lymphoma ( DLBCL ) [ J]. Blood, 2003, 101 ( 11): 4279 - 4284. [ 21 ] 薄兰君,梁爱斌,刘班, 等. DICE方案治疗难治和复发性非霍 奇金淋巴瘤的疗效分析 [ J]. 癌症, 2006, 25 ( 12 ): 1553 - 1556. [ 22 ] 陆文斌,金建华,顾小燕, 等. CHOPE方案治疗侵袭性非霍奇 金淋巴瘤 ( NHL) 40例 [ J].中国肿瘤临床, 2007, 34( 3 ): 151- 153. [ 23 ] 路平,冷传春,梅家转. D ICE作为二线方案治疗难治或复发性 非霍奇金淋巴瘤 [ J].中国肿瘤临床, 2003, 30 ( 5): 313 - 315. [ 24] G lassB, K loessM, BentzM, et a.l Dose- escalated CHOP p lu s et2 oposide (Mega CHOEP) followed by repeated stem cell transplan2 tation for primary treatmen t of aggressive h igh - risk non - H odgk in lymphoma[ J]. Blood, 2006, 107 ( 8): 3058- 3064. [ 25 ] Stewart DA, Bah lis N, Va len tin eK, et a.l U p fron t doub le h igh- dose ch emotherapywithD ICEP followed by BEAM and au to logous stem cell transplan tat ion for poor- p rognos is aggress ive non - H odgk in lymphoma[ J]. Blood, 2006, 107( 12 ): 4623- 4627. [ 26 ] 周生余,石远凯,何小慧, 等. D ICE方案治疗复发或耐药中高 度恶性非霍奇金淋巴瘤 [ J].癌症, 2005, 24 ( 4): 465 - 469. [ 27 ] L iu JH, Chen CC, Ba iLY, et a.l Pred ictors for successful mob ili2 zat ion of peripheral b lood progen itor cellsw ith ESHAP+ G- CSF in pat ien ts w ith pretreated non - hodgk in s' lymphoma[ J]. J Ch in MedA ssoc, 2008, 71 ( 6): 279 - 285. [ 28 ] Sasak i S, Sh ikama N, Koiwai K, et a.l Relationsh ip between th e response to treatment and the prognosis of patien ts with aggress ive lymphomas treatedw ith chemoth erapy followed by involved- field rad ioth erapy: rad iograph ic assessmen t [ J ]. Jpn J C lin Onco,l 2008, 38( 1): 43- 48. [ 29] T ian Y, DengYB, H uangY J, et a.l Bone marrow- derivedmes2 enchymal stem cells decrease acute graft- versu s- hos t d isease after allogeneic h ematopoietic stem cel ls tran sp lantation [ J ]. Im2 munol Invest, 2008, 37 ( 1): 29- 42. [ 30 ] N ing H, Y ang F, JiangM, et a.l The correlat ion between co2 tran sp lan tat ion ofmesenchymal stem cells and h igher recu r rence rate in hematolog ic ma lignan cy patients: ou tcome of a p ilot cl in ica l study[ J]. Leukem ia, 2008, 22 ( 3): 593 - 599. [ 31 ] Blystad AK, Enb lad G, K valoyn S, et a.l H igh - dose therapy with au tologous stem cell transp lan tat ion in patientsw ith p eripher2 alT - cell lymphomas[ J ]. Bon eMarrow, 2001, 27 ( 7): 711 - 716. #623#现代肿瘤医学 2010年 03月 第 18卷第 03期 [ 32] Sung- W on K, Tetsuya ET, NoriyukHi , et a.l Myeloab lative allo2 geneic hematopo ietic stem cell transp lan tat ion for non - H odgk in lymphoma: a nationw ide su rvey in Japan[ J]. B lood, 2006, 108: 382- 389. [ 33 ] Douglas AS, N izar B, K aren V, et a.l Russell Up fron t doub le h igh - dose chemoth erapywith D ICEP followed by BEAM and au2 tologou s s tem cell tran sp lan tation for poor- prognosis aggress ive non- H odgk in lymphoma[ J]. Blood, 2006, 107: 4623- 4627. [ 34] GopalAK, PressOW, W ilbur SM, et a.l R ituximab b locks b ind2 ing of rad iolabeled ant i- CD20 ant ibod ies ( Ab) bu t not rad iola2 beled an ti- CD45 Ab[ J]. Blood, 2008, 112 ( 3): 830- 835. [ 35 ] 赵耀中,邹德慧, 李睿,等. 47例晚期非霍奇金淋巴瘤临床分 析及治疗策略的探讨 [ J].白血病淋巴瘤, 2004, 13( 4): 195- 197. [ 36 ] 陆文斌,金建华,顾小燕, 等. CHOPE方案治疗侵袭性非霍奇 金淋巴瘤 ( NHL) 40例 [ J].中国肿瘤临床, 2007, 34( 3): 151- 153. [ 37 ] 李妍,王迎,邹德慧,等. Hyper CVAD /MA方案强化治疗 31例 淋巴系统肿瘤的初步临床观察 [ J].国际输血及血液学杂志, 2007, 30 ( 2): 122 - 127. [ 38 ] H och ster H S, W eller E, Ryan T, et a.l R esults of E1496: a phase III trialof CVP with orw ithou tma intenan ce ritux imab in advanced indolent lymphoma( NHL) [ J]. ProcAm Soc Clin Onco,l 2004, 22 ( 14S): 6502. [ 39 ] Pfreund schuh MG, T rumper L, Ma D, et a.l Random ized inter2 group trial of first line treatmen t for patients[ 60 years w ith d if2 fu se large B- cel lnon - H odgk in 's lymphoma ( DLBCL ) w ith a CHOP- l ike regimen with or w ithou t the an ti - CD20 an tibody rituximab - early s topp ing after the firs tin terimanalys is[ J]. Proc Am Soc Clin Onco,l 2004, 22 ( 14s): 6500. [ 40] Leon ard JP, ColemanM, V ose J, et a.l Ph aseÒ study of ob limers2 en sod ium ( G3139 ) alon e and with R - CHOP in man tle cel l lymphoma(MCL) [ J]. P roc Am Soc Clin Onco,l 2003, 2276. [ 41] Motwan iM, JungC, Sirotnak FM, et a.l Augmen tation of apopto2 sis and tumor regression by flavop iridol in the p resen ce of CPT- 11 inH ct116 colon can cer monolayers and xenografts [ J]. C lin Cancer Res, 2001, 7: 4209- 4219. [ 42 ] Marks PA, J iang X J. H istone deacety lase inh ib itors in p ro2 grammed cell death and cancer therapy [ J]. CellCycle, 2005, 4( 4 ): 549 - 551. (编校:王 军 ) 肿瘤干细胞真的存在吗? 张百红,王湘辉 =指示性摘要>肿瘤干细胞是个令人激动的概念, 其假说似乎回答了肿瘤起源的问题。然而从肿瘤中分离 出的细胞是否为真正的肿瘤干细胞还存在理论、技术和数学方面的疑问。本文分析肿瘤干细胞不存在的 可能性。 =关键词>肿瘤干细胞;实体瘤;存在 =中图分类号>R730. 231 =文献标识码>A =文章编号>1672- 4992- (2010) 03- 0624- 02 肿瘤干细胞是个令人激动的概念,其假说似乎回答了肿 瘤起源的问题。从这个假说我们知道:¹肿瘤起源于肿瘤干 细胞的分裂和分化; º其演变过程经过肿瘤干细胞、短暂扩 增细胞、祖细胞和肿瘤细胞阶段; »肿瘤干细胞源源不断地 补充减少的肿瘤细胞。犹如正常干细胞是人类组织的来源 一样, 肿瘤干细胞产生并维持肿瘤 [1]。肿瘤干细胞真的存在 吗? 我们不可能分清是不同肿瘤中存在干细胞,还是所有肿 瘤中的肿瘤细胞都有再生成肿瘤的可能性;我们也不可能得 出这样的结论, 即在肿瘤干细胞中有各种起源细胞。从肿瘤 中分离出的细胞是否为真正的肿瘤干细胞还存在理论、技 术 [ 2]和数学 [ 3]方面的疑问。 1 理论问题 肿瘤干细胞假说基于这个想法:起源 ( stemness)和分化 =收稿日期> 2009- 02 - 18 =修回日期> 2009- 05 - 04 =作者单位> 兰州军区兰州总医院肿瘤科,甘肃 兰州 730050 =作者简介> 张百红 ( 1970 - ),男,河南陕县人,博士, 主治医师,主 要从事肿瘤综合治疗工作。E - mai:l bhzhang1999@ 126. com 不同步。这和起源细胞随着时间而变化的观点不相容。科 学家们发现, 起源和分化受细胞所处的微环境影响, 这个环 境称之为 /巢0。肿瘤细胞异常包含基因型和表型变异的异 质细胞群。这种变异可能影响起源和分化的关系。在实体 瘤中是否有一个 /肿瘤干细胞巢0的微环境尚无定论。 而且, 肿瘤的基因组不稳定, 这样在肿瘤中起源和分化 的关系可能变化。肿瘤细胞中基因型和表型变异率高 ( - 10- 5 /细胞 /代 )。这个变异率如果是乳腺癌 (直径 2cm; 10%细胞在增殖周期;细胞周期 2 - 3天 ), 意味着每天基因 型和表型变异 - 103。错配修复缺陷的细胞突变率增加 2- 3 倍。细胞所处的微环境也能影响基因表达。这样, 当分离肿 瘤细胞鉴定 /肿瘤干细胞0时, 并不是所有肿瘤细胞都可能表 达这些变化, 所谓的 /细胞表面标志0也发生了变化。 2 技术疑问 目前, 实体瘤中干细胞的分离和鉴定与其说是科学, 更 像是一个艺术。它需要以下支持: ¹细胞悬液制备, 常常用 蛋白水解酶; º细胞分离, 基于细胞表面标志或荧光染料排 除试验; »分离细胞接种到免疫缺陷鼠观察是否瘤体形成。 实际上, 这些技术用在实体瘤上尚存在许多困难。 #624# MODERN ONCOLOGY, Mar1 2010, VOI1 18, NO103