盐酸右哌甲酯的合成及工艺改进

图 4 VOPcP4在 DMF 中 log1Ct(E/Em)为横坐标, log1Ct( 1-E/Em)2为纵坐标,计算机拟合图 从直线的斜率可以求出其表观聚集数 n= 01 9851, 进一 步表明 VOPcP4 在 DMF 中基本没有聚集。这可能是由于大 取代基的引入使酞菁钒配合物的抗聚集能力提高, 同时取代 基与酞菁环不是通过配位原子( O、N)相连, 而是通过碳原子 链接,削弱酞菁分子侧链与酞菁分子间的配位作用, 聚集倾向 减弱。 3 结论 综上所述, 本文合成得到标的物四-B- (邻苯二甲酰亚胺 甲基)酞菁钒( VOPcP4) Q 带电子吸收光谱 Kmax值在不同溶剂 中的光谱数据相差不大 ( 690nm 左右) ,基本上随溶剂偶极矩 增大而略向蓝移,在 DMF 溶液中浓度在 01 2~ 118 @ 10- 5 mol #L- 1范围内基本没有聚集。 参考文献 112Tolman EL, Barris E, Burns M , et al1Effect s of vanadium on glucose metabolism in vit ro1J21Life Sci11979, 25: 1159- 11641 122陈瑞金 1 具有生物活性、药物活性含钒配合物的合成、晶体结构及 性质研究 1 首都师范大学硕士学位论文, 20061 132 Katherine H1T hom pson, Chris Orvig1Vanadium in diabetes: 100 years from Phase 0 to Phase I1J21 Journal of Inorganic Biochemistry, 2006, 100, 1925-19351 142Hiromu Sakurai, T oshifumi Inohara, Yusuke Adachi, et al1A new can- didate for insulinom im etic vanadium complex: synergism of oxovanad-i um( IV) porphyrin and sodium ascorbate1J21Bioorganic & Medicinal Chemist ry Let ters12004, 14, 1093-10961 152 Tapan Kumar Saha, Yutaka Yoshikawa, Yusuke Adachi, et al1 Insulinomimetic act ivity of vanady-l porphyrin complexes 1 J2 1Biomed Res Trace Elements12005, 16( 4) : 32-3311 162( a)江舟 1 不同取代酞菁金属配合物的合成、表征与性质研究 1 福 州大学博士学位论文, 20061 ( b ) Zhou Jiang, Zhongping Ou, Naisheng Chen, et al1Synthesis, spectral and elect rochemical charac- terization of non-aggregat ing A-subst ituted vanadium ( IV )-oxo ph- thalocyan ines1J21 J1Porphyrin and Phthalocyanine, 2006, 1378-13851 172邱玲,沈玉金,许慧君等 1 可溶性氧钒酞菁的合成及取代基位置对 其性质的影响1J21 有机化学, 1993, 13, 490-4951 182Gcineka Mbambisa, T ebello Nyokong1Synth esis and electrochemical characterizat ion of a near inf rared absorbing oxo vanadium ( IV) oc- tapentylthio-phthalocyanine1 J21Polyhedron , 2008, 27 ( 13 ) : 2799- 28041 192Tamara Basova, Vladimir Plyashkevich, Aseel Hassan1Spectral charac- terization of thin films of vanadyl hexadecaf luorophthalocyanien VOPcF161J21Surface science, 2008, 602( 14) , 2398-24021 1102黄新,赵福群,李忠玉等 1A-含氧取代酞菁的聚集性质研究 1 高等 学校化学学报1J212007, 28( 3) , 487-4911 1112Wing-Fong Law , K1M1Lui, Dennis K1P1Ng1Preparat ion, solution behaviour and elect rical properties of octasubst ituted phthalocyan-i nato and 2, 3-naphthalocyaninato oxotit anium ( IV ) complexes1 J2 1 J1Mater1Chem1 , 1997, 7(10) , 2063-20671 盐 酸 右 哌 甲 酯 的 合 成 及 工 艺 改 进 吴 增,余永强,朱 雍, 陆 涛* ( * 中国药科大学有机化学教研室 南京 210009) 摘要:目的 合成盐酸右哌甲酯,并对合成工艺进行改进。方法 以苯甲酰甲酸甲酯为原料,经过十步反应得到盐酸右哌甲酯。结果 总收 率为 26124%。经核磁共振谱及质谱确证结构。结论 该工艺收率与文献报道基本持平,但简化了步骤,缩短了反应时间并降低了成本。 关键词:盐酸右哌甲酯;手性拆分;合成;工艺改进 中图分类号: T Q46014 文献标识码: A 文章编号: 1006-3765( 2010)-09-0211-03 作者简介:吴增,男( 1983- ) ,中国药科大学药物化学硕士研究生,主要从事抗肿瘤药物的合成。联系电话: 15850696985, E-mail: w uzeng0412@ 163. com Synthesis and Process Improvement of Dexmethylphenidate Hydrochlo- ride WUZeng, YU Yong-qiang, ZHU Yong, LU Tao* ( * Division of Organic Chemistry, China Pharmaceut icacl Un-i versity, Nanjing 210009, China) #211# Strait Pharmaceut ical Journal Vol 22 No19 2010 ABSTRACT: OBJECTIVE To synthesis Dexemethylphenidate Hydrochloride and improve the pro- cess1METHODS Dexmethylphenidate Hydrochloride was synthesized by ten steps react ions w ith methy l ben- zoylformate1RESULTS T he overall yield w as up to 26124%1Chemical structure of the product was conf irmed by 1HNMR and EIMS1CONCLUTION T he yield of the process w as nearly same to the report of document , but our process reduced Steps, shortened react ions. t ime and cut dow n the cost1 KEY WORDS: Dexmethylphenidate hydrochlor ide; Chiral; Synthesis; Pr ocess improvement 盐酸右哌甲酯,化学名为 1-苯基-2- ( 2.-哌啶)乙酸甲酯盐 酸盐, 由 Celgene公司研制,是用于治疗儿童注意缺陷和多动 障碍的中枢神经系统兴奋剂, 2002 年 1 月首次在美国上市, 商品名为 Focalin。 我们在参考文献 1, 3 的基础上采用如下合成路线, 在其 工艺上做了四点改进: ¹ 在 6 的合成工艺及时间上进行改进, 由回流改为室温下反应,反应时间也由 60h缩短到 24h 以内, 在此条件下化合物 6 会从反应体系中直接析出,从而简化了 后处理。º 在合成化合物 7 的过程中,在对吡啶环上的氮原 子进行保护时, 我们把反应温度由 20 ~ 25e 改为 40 ~ 50 e 122,使反应时间由原来的 6h 缩短为 1h。 » 在合成化合 物 9 时, 把酸化试剂由柠檬酸改为在常温下向反应体系中通 入干燥的氯化氢气体,这样既达到了脱去( s)- 1-苯乙胺的目的 又可使羧基甲酯化,从而缩短了反应步骤。¼对化合物 1 进 行精制132, 使其纯度更高。 1 材料与仪器 所有试剂均为市售商品。 熔点测定采用数字熔点仪(上海物理光学仪器厂 WRS- 1A) ; 1HNMR 用 BRUKER AVANCE 300 型核磁共振仪(瑞 士布鲁克公司) , TMS 为内标测定; MS 用 Ag ilent 1100 LC/ MSD质谱仪 ( 美国安捷伦公司 ) ; IR 为 SHIMADZU FT IR- 8400S, KBr 压片。 2 实验部分 211 1- (苯乙二酮)哌啶( 3) 将苯甲酰甲酸甲酯 2( 1501 0g , 019137mol# L- 1 ) 加入 1L 的三颈瓶中, 将哌啶 ( 1021 0g , 1112mol#L- 1 )置于恒压漏斗中, 缓慢滴加至三颈瓶中, 滴加 过程中, 维持反应体系的温度在 45 ~ 55e 。滴毕后加入约 50mL 甲醇,重结晶, 得白色固体 3 1921 6g ,收率 971 02% , mp 107~ 108e 。1文献报道收率 11296100% , mp 107~ 108 e 2 212 1- (苯乙二酮)哌啶对甲苯磺酰肼( 4) 1- (苯乙二酮)哌 啶 3 ( 19216g, 018865mol ) 和 对 甲 苯 磺 酰 肼 ( 1781 0g, 019558mol)置于 1L 的三颈瓶中, 加入 390ml的乙醇和 98% 浓硫酸( 11 740g, 01 01775mol) ,机械搅拌并升温至回流。TLC 监测 3 消失, 于 5e 下静置过夜。抽滤得颗粒状微黄固体 4 3051 5g ,收率 891 40% , mp 186 ~ 188e 1文献报道收率112: 901 60% , mp 191 e 2。 213 7-苯基-1-氮杂二环14, 2, 02-8-庚酮 ( 5) 将4( 3051 5g, 017925mol#L- 1)加入 3L 的三颈瓶中, 11 5L 甲苯溶解后, 加入 三辛基甲基氯化铵 ( 31050g, 01007546mol#L - 1 ) , 于 20~ 30 e 加入 50%的 NaOH 水溶液( 66160ml, 018325mol# L- 1 ) , 升温 至回流。待 4 反应完全后加入 50010g 的碎冰, 温度降至 15e , 分液,甲苯萃取, 收集有机相,浓缩, 得黄色油状液体, 无 水乙醚重结晶, 白色固体 5 15717g, 收率 981 87% , mp 84 ~ 88e 。1文献报道收率1121031 0% , mp 87e 2 214 1-苯基-2- ( 2.-哌啶 ) 乙酸甲酯 ( 消旋体) ( 6) 将 5 ( 15717g, 01 7836mol# L - 1 ) 加入 250mL 的三颈瓶中, 加入 100mL 甲醇, 室温下通入干燥的 HCl气体。反应 24h 后, 原 料消失, 抽滤得白色晶状固体, 将其加入锥形瓶中, 加入 400mL 水, 加 Na2CO3 调 pH 值至 9~ 10,乙酸乙酯萃取, 收集 有机相, 浓缩得油状液体 6 16115g, 收率 881 34%。1文献报 道收率112761 90%2 215 N-叔丁氧羰基- thero-利他林酸钠盐( 7) 用100mL 甲醇 将 6 ( 1611 5g, 016922mol# L - 1 ) 溶解, 10-20 e 下滴加含有 Boc2O( 1201 6g , 01 5527mol#L- 1 ) 的甲醇溶液 1001 0mL , 40 ~ 50e 下搅拌 1h122,原料消失。一次性加入含 NaOH( 38180g, 019700mol#L - 1)的水溶液 1001 0mL ,回流至原料消失。减压 蒸出甲醇, 补加 1001 0mL 的水, 4 e 下保温搅拌过夜。将析出 的固体过滤, 滤饼分别用冰水 ( 20100mL @ 2 ) 和正己烷 ( 30100mL @ 2 ) 洗涤, 减压干燥得固体 7 17212g, 收率 721 92%。1文献报道收率112741 50%2 216 N-叔丁氧羰基- thero-利他林酸 ( 8 ) 将 7 ( 1721 2g, 015044mol#L - 1 )加入 2001 0mL 的水中, 加柠檬酸 ( 1271 1g, 016616mol#L- 1) ,室温下搅拌 2h, 乙酸乙酯( 60100mL @ 3)萃 取, 干燥,浓缩得到油状液体, 用乙酸乙酯重结晶, 得无色透明 块状颗粒 8 1561 1g ,收率 971 05% , mp 133~ 134e 。1文献报 道收率112981 10% , mp133~ 134 e 2。 217 N-叔丁氧羰基- thero-利他林酸和( S)-1-苯乙胺复合物 #212# 海峡药学 2010年 第 22卷 第 9期 ( 9) 在 20 ~ 40e 下, 将 ( S )-1-苯乙胺 ( 35155g , 01 2919mo l# L - 1)滴加入含有 8( 1561 1g, 014887mol#L- 1 )的乙酸乙酯溶液 20010mL 中。混合物 40 e 下搅拌 1h 后, 在 4e 搅拌过夜。过 滤析出的固体,真空干燥后的粗品用甲醇重结晶得白色粉末 状固体 9 1191 0g, 收率 571 03% , 1A2 D20-281 6。 ( C = 1, MeOH)。1文献报道收率112591 06%2 218 盐酸右哌甲酯( 1) 将 9( 11910g, 01 2787mol#L- 1 )置于 三颈瓶中, 加入甲醇 250mL , 室温下通入干燥的 HCl气体, T LC 检测原料消失, 旋去部分甲醇, 冰箱中静置, 有固体析 出,抽滤, 乙酸乙酯洗涤, 真空干燥, 得白色粉末状固体 1 701 55g, 收率 93184% , mp220 ~ 223 e , 1A2D20871 0。( C = 1, MeOH)。1文献报道收率112971 2% , mp222~ 224 e , 1A2D2087 ( C= 1, MeOH)2 219 精制132 将1( 70155g , 012615mol#L- 1 )加入 74~ 75e 的 841 30mL 的热水中,升温至 80~ 82e , 至溶液澄清,后冷却 至室温( 20~ 22 e ) , 得到有固体悬浮的液体, 加入 37%浓 HCl 261 17g的, 滴加过程中维持内温低于 25e , 滴毕后, 冷却至 0 ~ 5e , 室温下搅拌 30min, 过滤, 冷水 ( 0 ~ 5e ) 洗涤, 50~ 55 e 下干燥得白色结晶状固体 1( 641 14g, 91182% ) , mp222~ 223 e ,1A2D2087( C= 1, MeOH)。1文献报道收率 921 97% , mp 222~ 224e , 1A2D2088( C= 1, MeOH)2。 3 实验结果 总收率为 26124% , 经红外、核磁共振谱, 质谱及元素分 析确证结构。 IR ( KBr , cm- 1 ) 1743; 1HNMR( D2O, D) 11 34- 1184( m, 6H) , 31 09( dt , 1H, J= 3112Hz 和 J= 1016Hz) , 16( m, 1H) , 31 68( s, 3H) , 3182( t, 3H ) , 31 94-31 97( d, 1H ) , 71 25-71 42 ( m, 5H) ; MS ( m/ e ) 234( MH+ ) ; 元素分析 C14H20ClNO2: C, 621 33;H, 71 47; N , 5119; Cl, 131 14, 实测值 C, 62133; H, 7134; N , 5123; Cl, 13112。 4 小结 该工艺收率与文献报道基本持平, 但简化了反应步骤并 缩短了反应时间, 降低了成本。 参考文献 112Arie, G1 , Igor, Z1 , Anton, S1 , et al, Process For T he Preparat ion Of Dexmethylphenidate Hydrochloride1P21United States Patent , US 7, 247, 730 B2, 2007/ 07/ 241 122GREENE T1W1 , WUT S P1G1M1 , 5有机合成中的保护基61M21 第三版, M ,上海,华东理工大学有机化学教研组, 2004: 5181 132 Mahavir P1 , Bin H1 , Oljia R1 , et al1Resolut ion of ( ? )- threo- Methylphenidate w ith( R)-( ? )-Bi naphtyle-212.-diylhydrogen Phos- phate: 015M Equiv of Resolving Agent Is Bet ter than 1M Equiv 1J21 Organic Process Research & Developm ent, 2000, 4: 55-591 塞 克 硝 唑 的合 成 薛小兰(福建生物职业技术学院 福州 350002) 摘要:塞克硝唑的合成工艺以 2-甲基- 5硝基咪唑作为起始原料,与环氧丙烷一步反应,在传统工艺上经优化条件后, 能有效的提高塞克硝唑的 收率到 57%左右。 关键词:塞克硝唑;合成; 5-硝基咪唑 中图分类号: R91415 文献标识码: A 文章编号: 1006-3765( 2010)-09-0213-02 作者简介:薛小兰,女( 197912- )。毕业于福建教育学院。职称: 助 理实验师。联系电话: 0591- 88802356 塞克硝唑( Secnidazo le)又名 Flagentyl, 化学名为: 1- ( 2-羟 基丙基)- 2-甲基-5-硝基咪唑。塞克硝唑与甲硝唑、奥硝唑、替 硝唑同属于 5-硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物, 而目前塞克 硝唑已被世界卫生组织推荐作为唯一单剂量治疗阿米巴痢疾 的药物112。它作用于原虫或厌氧菌的生长期, 破坏 DNA 链 或抑制 DNA 的合成,导致原虫和厌氧菌死亡; 对泌尿生殖器 内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的 杀灭作用。塞克硝唑最早由法国 Rhone-Poulenc公司开发,由 Char les C 等人于 1965 年制备出,在法国申请专利,于 1980 年 在瑞士首次上市122。 1 文献报道合成路线13, 42 塞克硝唑是 2-甲基-5 硝基咪唑的加成衍生物, 可以在中 性、酸性或碱性条件下,通过 2-甲基-5 硝基咪唑与氯丙醇、环 氧丙烷或环氧丙烷硫酸酯反应制得。 这几种反应途径中, 环氧丙烷路线 (见图 1)反应条件温 和, 较易实现产业化: 在酸性条件下, 2-甲基-5-硝基咪唑与环 氧丙烷反应引入 1- ( 2-羟丙基)侧链一步制得塞克硝唑。该法 工艺简单, 操作方便,环境污染较小,产品质量稳定, 生产成本 相对较低, 具有良好的工业化前景, 因此我们采用 2-甲基-5 ( 4)硝基咪唑作为起始原料, 与环氧丙烷一步反应, 优化工艺 条件后, 能有效的提高塞克硝唑的收率到 57%左右。 图 1 塞克硝唑合成路线 #213# Strait Pharmaceut ical Journal Vol 22 No19 2010