凉味剂左旋薄荷酰胺的合成

凉味剂左旋薄荷酰胺的合成 王建新 聂 侃 罗玲玲 (江南大学化工学院 ， 无锡 214036) I嗣■目 凉味剂WS-3(即N一乙基一L一薄荷基甲酰胺)可以左旋薄荷醇为原料，经氯代、羧酸化和酰胺化三步制成，以左 旋薄荷醇为起始原料计，总产率为30．1 。中间体(1R，2S，5R)一(一)一氯代薄荷、(IR，2S，5R)一(一)一薄荷基羧酸 、 (1R，2S， 5R)一(一)一薄荷基羧酸酰氯和终产品N一乙基一I 一薄荷基甲酰胺通过 GC、m．P．、旋光度的测定及红外光谱等确证其与 目标产物结构一致。左旋的凉味剂 WS-3凉味纯正强烈 ，无杂味。 l墨冒圃 凉味剂 薄荷酰胺 合成 The Synthesis of Cooling Agent Optical Rotation N_。ethyl_·L_。menthylformylamine Wang Jianxin Nie Kan Luo Linlin (College of Chemical Engineering，Southern Yangtze University，Jiangsu Wuxi 214036) llIlIllI皿 The cooling agent W~3(N—ethyl—I 一menthylformylamine)was prepared from(1R，2S，5R)一(一)一menthol as start— ing material through chlorination，carboxylation and amidization three steps．The total yield was 30．1 according to mentho1 ． The intermediates(1R，2S，5R)一(一)一menthyl chloride，(1R，2S，5R)一(一)一menthyl carboxylic acid and the end—product were detec— ted by GC，IR ，rrL P．，optical rotation and SO on．The synthesized product was pure and had strong cooling taste． 墨墨圜 Cooling agent N-ethyl山menthylformylamine Synthesis 在传统的食用凉味剂中，薄荷醇或薄荷油是 最常用的凉味料 ，从分子结构而言，薄荷醇的 8个 光学异构体中，仅 L一薄荷醇(即左旋)的凉味最 纯，其他构型多少带些青样、椒样或樟脑样药气 味 ；同样，四个薄荷酮构体中，也以 I 一薄荷酮凉味 最好。因此以 I 一薄荷醇的基本碳架为主而衍生 出的许多凉味剂也有纯正的凉味。在众多的 L 型衍生物中，以薄荷酰胺的凉味最强烈，味感也最 留长I1]。薄荷酰胺的化学命名和结构见下图，它 的 FEMA编号为 3455，是 目前 口香糖调味料中 最常用的凉味料之一。薄荷酰胺没有薄荷样的甜 感，为纯粹的冲击性很强的新鲜持久的凉味，无气 息，与任何凉味料都能很好地配合，在凉味料中最 大用量为 1 ，就足以提升整体的凉感。薄荷酰 胺可用于 口香糖 、牙膏、糖果、糕点 和药 品等制 品 ”]，用途广泛 ，因此对薄荷酰胺进行合成研究 极有现实意义。 收稿 日期：2003—1卜()7 修回日期 ：2004一()卜()7 NHCH2CH3 薄荷酰胺(N一乙基一L一薄荷基甲酰胺) 本实验的左旋薄荷酰胺合成以 L一薄荷 脑为原料 ，按以下路线进行 ： ／^＼ (1R，2S，5R)一 (一)一M enthol I，Mg，乙醚 2，C02 3，Ha ／^ ＼ (1R，2S，5R)一 (一 ) 一 M enthylchloride H (1R。2S。5R)一(～)一Menthyl Carboxylic acid WWW．ffo—jou rna1．com —— 5 —一 维普资讯 http://www.cqvip.com 54％NH2(2H2C1-13 实验部分 1。主要试剂名称 纯度 二氯亚砜 分析纯 左旋薄荷醇 香料级 二氧化碳 一 乙胺(70 ) 2，实验仪器 仪器名称 气相色谱仪 数字阿贝折射仪 入 来源 太仓市中心化工厂 上海香料厂 (旋光 45。) 工业级 无锡工业气体厂 分析纯 宜兴试剂厂 型号 生产厂家 GC9790 温岭市福立分析仪器有限公司 WAY 25 上海精密科学仪器有限公司 (物理光学仪器厂) 红外分光光厦计 5DXB(FT—IR)美国 Nicolet公司 自动指示旋光仪 WZZ一1 上海物理光学仪器厂 3，氯代薄荷醇的制取 在一干燥的三颈烧瓶中，加人 156克(1too1) 左旋薄荷醇，200mL DMF，待溶解后温度控制在 35±2℃，剧烈 搅拌 下 滴加 经纯 化 的二 氯 亚砜 1 10mI (1．5mo1)，以水循环泵保持一定的负压， 除去生成的氯化氢，搅拌 6小时。改为蒸馏装置 ， 减压除去剩余的二氯亚砜和大部分的DMF，将蒸 馏所得残液倒人分液漏斗，加碳酸氢钠中和，加水 200mL，静置，分层 ，分去下层水相。在油相 中再 加入水多次洗涤 ，静置后分去下层水相 ，用无水硫 酸钠干燥 。反应液用分馏柱减压蒸馏，收集 125— 127℃／62mmHg的馏分 约 125g，得 率 71．6 。 加入少量无水硫酸钠干燥后待用。 氯代薄荷醇测定的旋光度[a] 为 一52．1。，与 文献值一52．4。相近。折光度为 n =1．4633， 文献报道的为 1．4634。以气相色谱分析 (条件 为：进样 温度 ：200。C，检测温度：250℃，柱温 ： 180℃，进样量 ：0．2／1L)，纯度为 96 (归一法)。 4，薄荷基羧酸的合成 称取 10．6g(0．4too1)的镁屑于烧瓶 中，加入 100mI 无水 乙醚 和少 许碘 。滴液 漏 斗 中加入 225mL无水乙醚和 34．8g(0．2mo1)氯代薄荷醇 的混和液。缓慢加入卤代物使轻微回流，控制约 2个小时滴完。加热 ，再保持 回流两小时后 ，将反 应混合物降温至20℃左右。改为冰水浴，在剧烈 搅拌下，缓慢通人经干燥的CO 气体，流速为5L／ min，温度控制在 30。C以下，通气两小时。 — — — 6 ——— WWW．ffc—journa1．corn 先用 200mL冰水混合物进行水解 ，再加入 32 的 HC1约 70mL直至沉淀完全消失 ，控制温 度不超过 35℃。分出有机层，蒸出溶剂。将残余 物加入 到 200mI 10 KOH、200mL MeOH 及 200ml EtOH 的混和液中，将所得溶液用 2×100 mL石油醚萃取两次。将萃余水相用 1：1的冰水 及 HC1混合物酸化至 pH=2。用 2×100mL 甲 苯萃取。 甲苯相经干燥后减压除去溶剂，得白色粉状 固体 18．6g，得率 51 。测得薄荷基羧酸的旋光 度[a] 为 一7．5～ 一10．8。。 5，薄荷酰胺的合成 取上述白色粉状固体 37g(0．2too1)加入到由 20g 70 一乙胺(O．31too1)和 150mL水的混合溶 液中，微热下剧烈搅拌 1hr，用稀 HC1溶液中和至 中性，以3×100正己烷萃取，合并正己烷萃取液， 经干燥后除去溶剂 ，再经正己烷 ：甲醇(90：10，V／ V)重结晶后得薄荷酰胺 35g，得率 82．5 。 制得的薄荷酰胺为白色针状晶体，它的红外 光谱与国外样品一致，以气相色谱法分析(归一 法)含 量 为 96．6 ，熔点 为 84～87℃，旋 光度 [a] ：一46。。 讨论 近年研究表明薄荷基这类立体构型的衍生物 中，也只有具有左旋的化合物凉味才纯正，否则就 带有杂味。此合成中生成的右旋杂质口感带有强 烈辛辣的木讷凉感 ，并且终产品左旋的旋光度越 小，杂味也越重 ；此杂味也很难在调香中掩盖。虽 然经过多次实验，薄荷酰胺的左旋和右旋异构体 无法通过重结晶得以分离。因此，在制备左旋薄 荷酰胺的过程中，要注意控制条件以使其立体构 型不发生变化[4]。我们的体会是残留的薄荷醇对 终产品口感的影响远远没有右旋杂质大。 能引起立体构型变化的反应主要是第一步的 氯代。不同的氯代剂和溶剂生成产物的旋光有很 大的不同，见下表 ： 氯代剂 产物旋光 [a] 三氯氧磷 右旋 三氯化磷 右旋 二氯亚砜 + DMF 左旋 二氯亚砜 + 吡啶 消旋 (下转第 10页) 维普资讯 http://www.cqvip.com 44．6()8+ 123 棕榈酸乙酯 12．17() 45．665 124 泪杉醚 46．912 【)．()68 46．993+ 125 十七酸乙酯 47．21 9+ 1．21 7 47．861 126 二氢植醇 47．54() ()．288 127 二十醇 47．664 【)．305 128 泪杉醇 47．759 ()．26() 129 2二十一酮 48．1 79 ()．134 13() 植醇 48．398 ()．413 131 亚油酸乙酯 49．481 【)．476 49．620+ 132 油酸乙酯 3．()43 49．803 49．291+ 133 硬脂酸乙酯 6．604 5()．213 134 9一甲基十八酸乙酯 5()．965 ()．323 135 2一辛基环丙基辛酸乙酯 52．139 ()．313 53．()81+ 136 桃柘酚(totaro1) ()．333 53．856 137 松香 8，11，13-三烯一7一酮 53．667 ()．13() 138 二十酸乙酯 55．34() ()．621 五灵脂浸膏在烟草中的加香试验经过评吸小 组评吸，得出以下结论：五灵脂浸膏有掩盖卷烟杂 气，提高烟气质量，增浓烟香，特别是能赋予烟丝一 种特殊的 自然风味，还有增加烟气甜润感的作用。 表二是云南 C3F及山东 L分别加入不同浓度的 浸膏稀释液与空白烟丝之间的评吸结果对比。 我国幅员辽阔，资源丰富，中草药更是有着几 千年的使用历史，但用于烟草加香加料的时间还 不长。随着人们对吸烟与健康问题的关注，使得 中草药在烟草卷烟中的加香加料有着很广阔的发 展空间。因此，这方面要做的工作还很多，我们将 继续加大力度开展该领域的研究工作。 表二 云南 C F及山东 x2L加香试验评吸结果 试验烟 用量( ) 评吸结果 名称 香气质较好 ，香气量有，杂气有 ，浓 0．000 度中等 ，刺激性有，劲头中等，余味 尚舒适 。 ()．()()5 烟气浓度和甜润感有提高 ，青杂气 五灵脂浸膏 略有减少，余味舒适。 云南 C 3F 自然烟香略有破坏，甜润感明显提 0．()10 高，余味明显改善，刺激性 略有减 五灵脂浸膏 弱 。 0．020 谐调性稍欠，外加香显露，烟气浓 五灵脂浸膏 度和甜润感有明显提高。 香气质较差，香气量较少，杂气重， 0．000 浓度较小，刺激性有，劲头较小，余 味尚舒适。 香气质和甜润感有提高，地方性杂 ()．0()5 五灵脂浸膏 气有所减轻 ，余 味舒适 ，其余指标 变化不明显。 山东 X2I 自然烟香 略有破 坏、烟 气甜润感 0．010 好，香气量略有增加 ，地方性杂气 五灵脂浸膏 有减小 ，余味明显改善。 外加香略显露 ，谐调性稍欠，地方 0．020 性杂气明显减小，烟气浓度和甜润 五灵脂浸膏 感有明 显提高。 参考文献 1 中华人 民共和国卫生部药典委员会．《中华人民共和 国药典 》． 北京人民卫生出版社，化学工业出版社．1990年版． 2 《开宝本草》． 3 李 强 ，陆蕴如等．《五灵脂化学成 分的研 究 I》．中国药学杂 志．1999年．第 34卷第 8期． 4 合肥经济技术学院．《烟用香料香精》试用教材．1992．10． (上接 第 6页 ) 进行二氧化碳一类的格氏反应时，转化率难 以提高，有报道称将格氏试剂直接滴加在干冰上 可提高产率 ，因实验室条件限制没有进行。制 备格氏试剂 时如温度过高也能 引起立体构型变 化 。 结论 凉味剂薄荷酰胺(WS一3，N一乙基一L一薄荷基甲 酰胺)可以左旋薄荷醇为原料 ，经氯代、羧酸化和 酰胺化三步制成，以左旋薄荷醇为起始原料计，总 产率为 30．1 。通过合适的工艺条件，可使中间 体(1R，2S，5R)一(一)一氯代薄荷、(1R，2S，5R)一(一) — — — 10 ——— WWW．tic—jou rna1．corn 薄荷基羧酸、(1R，2S，5R)一(一)一薄荷基羧酸酰氯 和终产品 N一乙基一L一薄荷基甲酰胺保持左旋，同 时也确保了产品纯正的凉味。 参考文献 1 王建新．凉型风味料介绍．香料香精化妆品．2003，2，33． 2 Lisboa．I ouis Sergio．USP 5，679，324． 3 Buckholz．Lflwrence I ．W O01，35，918． 4 黄致喜 ，王慧辰．萜类香料化学．中国轻工业出版社．1999． 5 冯桂荣．格利雅试 剂及 其在有 机合成 中的应用．唐山师专学 报．2000，2，2，14． 维普资讯 http://www.cqvip.com