核转录因子-κb在肺部炎症性疾病中的作用_药学论文

核转录因子-κb在肺部炎症性疾病中的作用_药学论文 核转录因子-κB在肺部炎症性疾病中的作用_药学论文 核转录因子-κB在肺部炎症性疾病中的作用_药学论文 【关键词】 转录因子;炎症;肺部 急性和慢性肺泡、支气管炎症是许多肺部疾病， 如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征及特发性肺纤维化的共同病理变化.这些疾病的炎症部位和特点有所不同，但是肺部均有明显的炎症细胞浸润和免疫细胞活化，而活化的细胞可分泌一些在炎症中发挥重要作用的细胞因子、氧化剂和许多炎症介质 ,1, .近年来研究结果明，气道上皮细胞也是一种免疫效应细胞，能够分泌前炎症因子、氧化剂和细胞因子 ,2, ，而炎症的持续存在将对肺造成损害.目前认为有一些因子通过与基因特殊区域结合而提高特定基因的转录，而这些特殊区域多集中在基因启动子的上游.这些因子多为甾体类，可转导到细胞核内，与核酸上的特异性序列结合，提高基因的转录，进而提高mRNA表达和炎症因子的产生，与炎症反应有关的转录因子主要有核转录因子-κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1) ,3, ，其他还有活化T细胞核因子、糖皮质激素受体、cAMP响应元件结合蛋白、GATA转录因子、E26转录因子和信号转导物与转录激活剂家族转录因子等.在肺部炎症中上述转录因子可与基因启动子的相应结合位点结合 ,4, .掌握转录因子功能和其调节转录的机制将对研究和治疗肺部炎症性疾病产生积极的作用，本文对主要核转录因子之一NF-κB的结构、活性和在肺部炎症性疾病中的作用进行了综述. 1 NF-κB的结构 1986年Sen和Baltimoer首先从成熟B淋巴细胞核提取物中检测到可与免疫球蛋白K轻链基因增强子κB序列(GCGACTTTC)特异结合的核蛋白因子，称之为NF-κB ,5, .NF-κB是多功能核转录因子，由一组结构上相关联的蛋白质家族组成，共同拥有约300bp组成的Rel同源结构区(RHD)，其内含有DNA结合区和二聚体化区，主要功能为介导Rel蛋白间的二聚化作用和蛋白与DNA的特异结合，并携带有核定位信号，参与活化的NF-κB由细胞质向细胞核的迅速移动 ,6, .Rel家族成员包括P50(NF-κB1)，P52(NF-κB2)，P65(RelA)，RelB，C-Rel.Rel蛋白之间可形成多种同源或异源二聚体，不同的组 合形成功能不同的NF-κB ,6, .由p50和p65亚基形成的二聚体是NF-κB最常见的活化形式，也是最丰富的二聚体，几乎存在于所有细胞中发挥生理作用，习惯上通常只将p50/p65异原二聚体 称为NF-κB. -κB的活化 2 NF 细胞处于静息状态时，NF-κB通常与抑制性蛋白IκBs结合，以无活性的形式存在于胞质中 ,7, ，二者结合便掩盖了NF-κB的核定位信号.胞内外信号通过使IκBs磷酸化而解离NF-κB/IκBs复合体，游离的Rel转运至细胞核内，与特异的DNA序列结合，调节靶基因的转录 ,8, .IκBs则由IκBα，β，γ，δ，ε，Bcl-3组成，存在5,7个锚蛋白(Ank)重复基序 ,9, .NF-κB的激活发挥作用的过程主要分为3步:1)NF-κB的诱导剂通过细胞膜激活胞浆中的IKK，使IκBα在32，36位丝氨酸的磷酸化，而磷酸化的IκB迅速被26S的蛋白酶体降解，NF-κB游离于胞浆中;2)胞浆内游离的NF-κB移位至胞核内，与DNA分子靶基因中启动子区域的NF-κB结合位点相结合;3)启动靶基因转录，生成相应的mRNA，这一过程相当迅速，无需蛋白质合成.目前发现多种因素可诱导NF-κB活化:1)前炎性细胞因子，如TNFα，IL-1;2)与细胞分裂、增殖有关的因素，如抗原及植物血凝素、刀豆素A和佛波酯等;3)细菌毒性产物，如脂多糖(LPS)、病毒及RNA等;4)物理化学因子，如紫外线及放线菌等;5)致凋亡因子，如离子射线及化学治疗药物.被活化的NF-κB通过调节靶基因的表达，产生急性期蛋白质、酶类、细胞因子、化学因子、黏附因子及生长因子等来应付环境的变化，受NF-κB调控的基因已超过100种 ,10,12, . 3 NF-κB在肺部炎性疾病中的作用 NF-κB是近来发现的重要转录因子，可调控炎性蛋白质的合成，参与炎症反应.NF-κB被激活后可以调节若干个炎症反应、淋巴细胞分化及生长发育等基因的转录过程，调控其蛋白质合成.众实验证实，NF-κB在肺部炎症性疾病中调节许多基因的表达 ,13，14, .受NF-κB调控的炎性蛋白质包括单核细胞趋化因子MCP-1，MCP-2，MCP-3，巨噬细胞炎性蛋白MIP-1a，MIP-1b，MIP-2 ,15，16, ， 细胞因子TNFα，IL-1β ,17, ;趋化因子IL-8和诱导性一氧化氮合酶iNOS ,17，18, .肺部炎性疾病中黏附因子可促进炎性细胞如白细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞从血液进入到炎症部位 ,19, .NF-κB可调整编码黏附因子如细胞间黏附因子(ICAM-1)、 1)和E选择素的基因表达.肺部炎症的多血管细胞黏附因子(VCAM- 种反应与氧化应激有关，在吸烟者和COPD患者中，氧化应激在其炎症发展中起着最基本的作用，这一反应的发生主要与Nf-κB等一些氧化还原敏感性转录因子的活化有关.哮喘炎症过程中IL-4，IL-5的mRNA表达量上调，实验结果表明T淋巴细胞的NF-κB被激活后其IL-4，IL-5的mRNA和蛋白质表达均显著增加，而当加入NF-κB的抑制剂后表达又均显著降低，且NF-κB的激活与IL-4，IL-5的mRNA和蛋白质表达均呈显著正相关，提示淋巴细胞NF-κB的激活可增强IL-4，IL-5基因的转录，使IL-4，IL-5的表达量增加，从而导致哮喘炎症过程的发展.最近，已证实对NF-κB的抑制阻止转录因子GATA-3的表达，此转录因子在Th2的分化过程中起重要作用，进一步证明了NF-κB在过敏性炎症反应中起重要的枢纽作用 ,20,22, .炎症过程是由于细胞因子、黏附分子、趋化因子和酶等多种炎性蛋白质的持续表达导致的，受NF-κB调控的炎性蛋白质包括大多数气道炎症的炎性蛋白质，因此认为炎症时多种炎性蛋白质的高表达与NF-κB活化有关.总之，NF-κB活化的调控，除受细胞外因素的影响外，还与机体的内环境有关，何时诱导NF-κB活化以及活化的持续时间及强度如何控制，其更准确的信号传导途径等问题目前仍不十分清楚，尚需进行更为深入的研究. 【参考文献】 ,1, Brennan FM，Maini RN，Feldmann M.Cytokine expres-sion in chronic inflammatory disease,J,.Br Med Bull， 1995，51:368.,2, Thompson AB，Robbins RA，Romberger DJ，et al..Im- munological functions of the pulmonary epithelium,J,. 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