静脉营养液[教材]

静脉营养液[教材] 會造成沉澱,而會發生沉澱的是二價或三價的離 子,尤其是鈣和磷。而沉澱的發生不是在添加的 過程,就是發生在調配完成後,和時間放置多久靜脈營養液,添加物的有關,,因此必須小心添加的順序和調配後的保 存。 以下為影響鈣、磷沉澱的因素,相容性和安定性 1. 溶液的pH值 財團法人仁愛綜合醫院 在溶液中,磷酸鹽是以三價的磷酸根, 3-2-PO,、二價的磷酸氫根,HPO,和一價的44黃柔輔 林俊杰藥師-磷酸二氫根,HPO,存在,如圖一,,這三243- 個離子會維持一個平衡的狀態,但是PO要4 在強鹼,pH值很大時,的情況下才會存在, 2--前言,所以在PN溶液中只可能以HPO及HPO424- 存在,而HPO和鈣離子相對的溶解度較大242- 靜脈營養液的添加物,包括電解質、微量元,溶解度為1800mg/dL,但HPO和鈣離子卻4素和維生素,可能產生不相容性的沉澱和各組成非常不可溶,溶解度只有30mg/dL,因此 2-間的化學反應。在電解質方面最常見的是鈣、磷HPO較會和鈣離子產生沉澱。根據Dunham 42-(1)%的HPOet al.的研究,在pH值7.4時會有80沉澱的問題,而會影響鈣、磷沉澱的因素有很4 存在,較會和鈣離子產生沉澱,若pH值下降多,如,pH值、溫度、氨基酸的來源、鈣和磷(7)-至5.4時,則有96%的HPO的存在,這樣24所使用的鹽類…等等。在維生素方面最常見的是 (2)(3)一來就減少產生磷酸鈣沉澱的機會。所以溶液維生素C的氧化、維生素 B、B的不安定12 pH值影響鈣磷沉澱很大,pH值較低時,發生,必須適當的保存,以防止失效問題。而微量元 沉澱的機會也較低。素方面也曾報告過有沉澱的問題,如iron (2,4) phosphate salts,還有copper會和cysteine產生 (2,5)copper cysteinate的沉澱。因此,調配或保存 圖一,Speciation of inorganic phosphate in paren-TPN溶液時,需避免這些反應的產生,發揮PNteral nutrition mixtures溶液的最高效應。以下會就電解質、微量元素、 維生素三方面來討論,考慮它們加入PN溶液的 安定性和相容性。 2HPO 34 pH<5.0 - + 2HPO+ 2H 24 pKa=7.2 2A,電解質方面, 2++ 2- 2Ca + 2HPO + 2H2CaHPO? 44 2H(s) 2 所有PN給予必須包括一些必須的電解質, (crystalline) 給予時會考慮病人的狀況、年齡、腎功能和其他 2+ + 3-疾病等因素,但PN溶液可添加多少電解質,則 3Ca+ 2PO + 2HCa(PO4)(s) 432 (amorphous) 必須小心。1994年,美國FDA曾經報導由於磷Reference,Michael C.et. Nutrition 1998; 14(9): 697-706 酸鈣之沉澱,造成2名病患死亡和至少2名以上 (6)的急性呼吸窘迫症的案例,因此在添加電解質 時,必須考慮會不會造成沉澱,一價的離子並不Reference: Michael C.et.Nutrition 1998;14(9):697-706 脂質的pH值較高,若加入PN溶液較易 造成鈣、磷沉澱。 2. 鈣鹽的種類 (10) 8. 添加cystine 無機鈣較有機鈣易產生沉澱。因為calcium chloride的解離度較有機鈣大,故會產生較多 在含有足夠濃度的cystine下可以降低PN的游離鈣而產生沉澱,而有機鈣中的calcium 溶液的pH值,會減少鈣、磷的沉澱。gluconate和calcium gluceptate解離度相似,所 以calcium chloride較calcium gluconate和 (7)calcium gluceptate易產生沉澱。所以,若鈣9. 調配的順序 和磷酸鹽的量已經接近臨界點時,可考慮以有 把磷離子加到氨基酸中、鈣離子加到葡萄機鈣來代替無機鈣。 糖中再混合,較不易產生鈣磷沉澱。 3. Phosphate的種類 使用有機磷酸鹽可避免鈣、磷沉澱的發生10. 溶液的溫度,溫度越高,電解質解離度越好,如,glucose-1-phosphate、glycerophosphate,發生沉澱的機會越高。 的鈉鹽和arginine glucose -1- phosphate,而且 (2)這些成分和無機磷酸鹽有相當的生理活性11. 輸注的速度,輸注越慢,易導致沉澱。。 4. 氨基酸的來源12. 儲存的時間,儲存的時間越長,越易導致沉 澱。 有些氨基酸會和calcium產生可溶性的複 (8)合物,complex,,尤其以lysine最多,其它13. 添加鎂離子,鎂會和磷離子形成較可溶、較氨基酸如glutamic acid、aspartic acid、arginine安定的鹽類。 和histidine也會,而這些複合反應決定於pH (2)值。因此,若calcium和氨基酸產生可溶性14. 其它因素, 的複合物,會減少鈣、磷的沉澱。 如,鈣的濃度、磷的濃度、其它添加物… …等,都會影響鈣和磷酸鹽的溶解度。5. 氨基酸的濃度 氨基酸會和鈣、磷產生可溶性的複合物, 調配或儲存時需考慮以上這些因素,以避免氨基酸的濃度較高,會有較高的緩衝容積,會鈣和磷沉澱發生。美國FDA甚至建議在給予 (9)減少鈣、磷的沉澱TPN溶液時,為防止沉澱,不管是否添加脂肪。 (11)乳劑,都應使用過濾器。一般而言,二合一 6. Dextrose的濃度溶液,葡萄糖加氨基酸,會使用0.22μm的過濾 膜,若all-in-one溶液應使用1.2μm的過濾膜, (9) 葡萄糖濃度越高,會減少鈣、磷的沉澱。來過濾大的粒子,預防對病患產生傷害,降低沉 澱的危險性。 7. Lipid的濃度 B,微量元素方面, 一般認為維生素是PN溶液中最不安定的成 在PN溶液中添加微量元素是有必要的,尤分,一般會建議在輸注前才添加或加入PN溶液其是長期使用TPN的病患。微量元素包括,Zn後須在24~48小時內就開始輸注,因為有些維生、Cu、Mn、Cr、Se、Mo、Br、I、F等元素,在素會有分解,degradation,而失效的問題,所以PN溶液中必須考慮兩方面,(1) 本身元素的安必須注意混合後或給藥時的保存。應注意阻光、定性 (2) 和其他PN組成物的相容性,但很可惜溶液的袋子和輸注設備的材質、儲存的溫度,可的在這方面的資訊並不多。避免維生素發生氧化或還原的反應。 在大多數的研究中,學者使用原子分光鏡, 以下就個別維生素做介紹,atomic absorption spectroscopy,發現Zn、Cu、Mn 、Cr在室溫中放48小時是安定性和相容的,而油溶性維生素(2)且之後可通過0.45μm的Filter。更有長時間研 究發現,在特殊的氨基酸下,synthamin,2~6?1. Retinol 可放四個月,仍然安定。但是也有報告指出, Retinol是最容易被塑膠製品吸附的維生素 ,且發現這和retinol所使用的酯類有關,特別(5)1. Cu在含有cysteine的氨基酸中會產生沉澱。是retinol的醋酸酯類,acetate ester,容易被塑 (17)膠製品吸附。Billion-Rey et al.曾報告過,含 retinol的棕櫚酸鹽加入all-in-one的PN溶液,2. 在PN溶液添加iron也有發生沉澱的報告。在在4?下可放置20天,仍然安定。retinol也是給予高濃度phosphate,經長時間儲存曾發生(18)最容易光敏感的維生素,特別是UV燈。PN(4)iron phosphate沉澱,但若使用多層膜的袋子溶液暴露在日光下2~4小時,可能有90%的失(12),multi-layered bag,可避免它的發生。而iron (17,19,20)效,日光會加速分解作用,因此,(4)(13) dextran、ferrous citrate在PN溶液中是相應阻光和避免使用polyvinyl chloride (PVC) 容的,雖然輸注時間僅18-24小時,。材質的材料。 2. Ergocalciferol(14) 3. 根據Levander的報告,高濃度的vit C會還 原可溶性的亞硒酸鹽,selenite,變成不溶性的 Ergocalciferol穩定度的資訊很少。Gillis et al硒元素,selenium,,而造成沉澱,且一價銅(21) 報告過,在模擬的輸注下,沒有添加脂肪,cuprous,也會催化此反應。但若PN溶液pH(2)乳劑平均有32%的失效。但Dahl .et al報告過值,5.0時,亞硒酸鹽,selenite,就不會被還,在模擬狀態下輸注有加脂肪乳劑,卻沒有失(15)原,就不會產生沉澱。因此在臨床上這並效。(16)不常發生。 3. Tocopherol 雖然微量元素添加在PN溶液的量很少,但 仍然需要注意它們沉澱而失效的問題,必避免 Tocopherol在PN溶液中似乎相當穩定,它們的缺乏。(17) Billion-Rey et al.報告過 tocopherol不管是否 添加脂肪乳劑,在4?下放置20天仍然穩定。 (2) Dahl et al.報告過 tocopherol 加入all-in-oneC,維生素方面,的PN溶液,在2~8?下放置6天仍然穩定, 而且在正常室內光照下,仍然穩定超過24小 時。2. Riboflavin 4. Phytomenadione 曾有報告指出riboflavin加入all-in-one的PN (2) 溶液中,在2~8?至少可安定4天以上。 曾有報告指出,phytomenadione 加入riboflavin也會因為日光而發生分解,只是較維all-in-one的PN溶液中,至少放置10天仍然安生素A不嚴重。而且riboflavin會因某些氨基定,但是最好要阻光,因為有報告指出若暴露酸存在而加速分解作用,如methiomine、於日光燈下,放置4~5小時會有6~8.5%發生tryptophan、proline和tyrosine。 (22)degradation反應。 3. Pyridoxine 曾有報告指出,pyridoxine加入all-in-one的水溶性維生素方面 PN溶液中在20?下至少安定4天。但是直接 (3)光照射也會造成分解。Chen et al 報告過,暴1. Thiamine 露在日光下8小時,會有90%的損失。 Thiamine會發生degradation,如圖二,, pH 值越高時,會增加thiamine的不穩定性,因為 4. Ascorbic acidthiamine會被分解,特別是PN溶液中含有 sodium meta-bisulfite,常添加在氨基酸中當抗 Ascorbic acid是加入PN溶液中最不安定的(23)氧化劑,存在,而且發生分解,degradation(2)維生素,ascorbic acid會發生氧化反應,如,的比例,決定於meta-bisulfite的濃度。因為圖三,,首先ascorbic acid先反應成sulfite會和thiamine反應產生pyrimidine和dehydroascorbic acid(DHA),此反應是可逆的thiazole,此反應的比例隨著pH值上升而增加,會被copper和iron所摧化。而DHA仍然有(23)(3),pH6時達到最高值。另外,Chen et al 也相似ascorbic acid的活性,但第二、三步驟卻發現若thiamine暴露在日光下8小時,會有是不可逆的,而且會形成不具ascorbic acid作26%損失。用的產物而失效。決定ascorbic acid發生分解 (2) 最主要是氧氣,oxygen,的存在,可多使用 多層膜的袋子,multi-layered bag,和減少空氣圖二,Thiamine degradation pathway在PN袋子內來減少ascorbic acid的損失。 5. Folic acid Folic acid可能發生沉澱,尤其在pH值 (24) 4.5~5.0以下。曾有報告指出,folic acid在 PN溶液中,在正常的TPN儲存環境下,放48 (25) 小時仍然安定。folic acid和維生素A一樣, 可能會被PVC的袋子吸附,所以避免使用 PVC的材料或設備。 Reference,Michael C.et. Nutrition 1998; 14(9): 697-706 圖三,Ascorbic acid degradation pathway 4. Wan KK, Tsalls G. 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