体系催化氧化甲苷合成葡萄糖醛酸及其内酯

体系催化氧化甲苷合成葡萄糖醛酸及其内酯 舢, 九洲—, 四乃 ,, 舢, 川,胁, , ,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,？,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,;,,,,,; ,;,, ,,, ,,,;,,,,,;,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,;,,,,, ,, ,,,,,,,,; ,,,,,,,,, ,,,, ,,,?,,, ,,,,,, ,,,,, : ,,,,,;,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,:,,,,, ,,,,,,, ,, , :,,,,,,,,,,,,,’。’—(,,,, ,,,(,,,, ,, ,,,,, ，,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,，,,,,, ,,,,,,，, , ,,,,, ,,,，,,,, 摘要 摘要 葡萄糖醛酸内酯简称葡醛内酯(,((，)(,,,;,,,,,,,,,,,一,，,(,,;,,,,)。在医药领域，葡醛内酯作为一种肝脏解毒剂和免疫功能调节剂，是常规的保肝护肝良药。在日用品领域主要作为功能性饮料、食品、减肥药和化妆品等的主要添加剂。 葡醛内酯主要制备方法有:生物发酵法、水解法以及化学氧化法。其中，生物发酵法和水解法过程都较复杂且收率低、成本高，化学氧化法在葡萄糖醛酸及其内酯的制备中应用较广泛。现行工业生产葡萄糖醛酸及其内酯的工艺主要是以淀粉为原料的硝酸氧化法，该工艺生产工序时间长、环境污染严重、反应收率低、产品提纯分离困难、能耗高。以葡甲苷为原料、,,,,为氧化剂的催化氧化法资源利用率高、环境友好、能耗低，符合绿色化学发展要求。 本工作以,,,，、,,，、,,,，、,,,，等过渡金属离子在碱性条件下催化,,,,(,,,,,,体系)产生活性组分羟基自由基(?,,)，?,,对葡甲苷的伯羟基进行选择性催化氧化，氧化产物经水解、酯化分别得到葡萄糖醛酸及其内酯。通过不同金属离子催化,,,,产生羟基自由基能力的比较，发现,,,，具有最佳的催化效果。实验过程中，对,,,，,,,,,体系催化氧化葡甲苷合成葡萄糖醛酸的机理进行了初步推理。采用分光光度法和高效液相色谱法测定水解产物葡萄糖醛酸，经酯化、结晶提纯后产物葡醛内酯分别用熔点测?砸恰?焱夤馄准案咝б合嗌 捉 卸ㄐ院投 考觳狻?在催化氧化反应过程中，讨论了金属离子催化剂的选择、反应物料比、,,,,浓度、,,值和反应时间对中间产物收率的影响。在水解反应过程中讨论了反应温度、不同酸催化剂类型和反应时间对产物收率的影响。正交实验结果明催化氧化工艺中,,值对产物收率的影响最大，其次影响因素依次为,,,,与甲苷摩尔比、,,,，与甲苷摩尔比和反应时间。单因素实验结果表明:催化氧化反应的,,值为,,，反应时间为,,，,,,,与甲苷摩尔比为,:,，,,,，与甲苷摩尔比为,(,,:,;水解反应时选 武汉,程大学硕士学位论文用,,,,,做水解催化剂，,,值为,，水解温度为,,。,，时间为,,,,,,。在此工艺条件下葡萄糖醛酸的收率可达到,,(,,,，内酯收率为,,(,,，葡萄糖醛酸及内酯总收率约为,,(,,,。,,,,谱图显示，水解液中除产物葡萄糖醛酸及其内酯和未参与氧化反应的原料葡甲苷水解后的产物葡萄糖外，基本没有其它氧化副产物生成，表明,,,，,，,,,,,,体系对甲苷伯羟基的氧化具有较好的催化活性和反应选择性。 ?,砸,,体系催化氧化葡甲苷合成葡萄糖醛酸及其内酯工艺过程简捷，催化氧化选择性高、反应条件温和、能耗低、环境友好，具有较好的工业应用前景。 ’ 关键词:葡萄糖 醛酸;葡醛内酯;,,,,,,体系;羟基自由基;催化氧化 ,,,,,,;, ,,(，),,,,;,,,,,,,,,,,一,，,,,,;,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,;,,,,,;,,,,(,,,;,,,,,;,,,, ,, ,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,;,,,, ,, ,,,,;,, ,,,,,(,, ,,, ,,,,, ,,,,，,,,;,,,,,;,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,，,,,,,，,,,, ,,,,,，;,,,,,,;，,,, ,,,,( ,,, ,,,, ,,,,,,,,; 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,;,,)，简称葡醛酸，分子量为,,,(,,，分子式:,,,,,,,，,,登记号〔,,,,(,,—,】。白色针状结晶或粉末，溶于水及乙醇，能还原菲林试剂，且水溶液不稳定，易形成内酯。葡萄糖醛酸在有强酸存在时加热易脱羧生成二氧化碳、呋喃及其它裂 解产品，且葡萄糖醛酸在酸性、中性和碱性介质中会转变成碳一,差向异构体，进而转变成相应的酮酸和醛酸的异构体〔,,。其生化试剂参考规格见表,(,。 表,(,生化试剂葡萄糖醛酸的参考规格 ,,,,, ,(,(,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,; ,;,, ,, ,,,;,,,,;,, ,,,;,,,, 葡萄糖醛酸内酯，全称为,((，)一呋喃葡萄糖醛酸中内酯【,一(，)一,,,;,,,,,,,,,,,,,，,一,,;,,,,〕，简称葡醛内酯(,,,;,,,,,;,,,,)，制剂名为肝泰乐(俗称肝通)。分子式为,,,,,,，分子量为:,,,(,,，,,登记号〔,,,,—,,—,】。化学结构式为: ,,,, , , ,, 葡醛内酯为白色柱状结晶或结晶性粉末(由乙醇结晶制得)，无臭，性稳定，味微苦，遇光颜色逐渐变深。相对密度所。为,(,,，熔点,,,, 武汉工程大学硕士学位论文, ,,?(分解)。在室温下的溶解性能如下:溶于水(,,(,,,, ,,,,)，极微溶于无水乙醇(,(,,,,,,,,)，微溶于甲醇(,(,,,,,,,,)和冰醋酸(,(,‖,,,,,)。其水溶液呈酸性，,,,的内酯水溶液放置一周后，,,值由,(,降至,(,。室温时水溶液不稳定，放置,个月后有,,,内酯转化为葡萄糖醛酸达成平衡状态。加热到,,,”(,时，在,小时内即有,,,的葡萄糖醛酸和,?埃サ哪邗ゴ锏交ケ淦胶猓 嵝蕴跫 禄蛱岣呶露然峒铀俅锏秸飧銎胶狻荆臁俊葡醛内酯在酸性介质中易发生开环。其化学试剂参考规格,,,见表,(,。 表,(,化学试剂葡醛内酯的参考规格 ,,,,, ,(, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,;,,,, ,, ;,,,,;,, ,,,;,,,,,(,葡萄糖醛酸及其内酯的用途及市场需求 葡萄糖醛酸广泛存在于动植物中，但在自然界尚未发现游离状态的葡萄糖醛酸，通常都以配对的化合物形式出现。葡萄糖醛酸在生化领域发挥着越来越重要的作用，主要体现在:(,)葡萄糖醛酸是一种粘多糖(一种含氮的多糖，存在于结缔组织中，主要由氨基糖和葡萄糖醛酸构成)的重要成分，故可用来治疗关节炎和结缔组织疾病:(,)葡萄糖醛酸作为一种免疫功能调节剂，特别是在合成抗原方面越来越受研究者的关注;(,)葡萄糖醛酸是功能性饮料、食品、减肥药和化妆品等的主要添加剂。作为功能性饮料供人和动物使用，包括动物营养剂和解毒剂，其作用机理是移除原始气味和腐殖质，从而有益于人和动物的健康;(,)葡萄糖醛酸可作为合成抗坏血酸的前体，其过程是葡萄糖醛酸先被还原为古洛糖酸，然后古洛糖酸再转化为,内酯，最后古洛糖酸中内酯经氧化得到坏血酣,,。 葡萄糖醛酸对肝脏有着较强的解毒功能，它在肝脏中以葡萄糖醛酸 , 第,章引言盐或其配合物的形式存在。葡萄糖醛酸与人体含有羟基、巯基、羧基、氨基等基团的内源性和外源性有毒物质结合，形成无毒或低毒的配合物随尿与胆汁排出体外。例如，(人若摄取了吗啡、樟脑、三氯乙醛水合物、松节油等有害物质，肝脏内的葡萄糖醛酸能与它们形成葡萄糖醛酸盐或它的羟基衍生物随尿液排出体外。 葡萄糖醛酸内酯是构成动物器官中所有纤维和结缔组织的重要单元;在植物体内，它通常与其它碳水化合物形成聚合物存在于植物胶中。葡萄糖醛酸内酯作为免疫功能调节剂，可用于恢复或改善大脑机能，调节免疫功能，具有滋养皮肤、延缓衰老、改善缺氧、消除疲劳以及增强各类器官功能的控制、协调能力等作用。作为一种肝脏解毒剂，是常规的保肝护肝良药，可用于流行性肝炎、肝硬化、食物及药物中毒等，并可治疗关节炎和结缔组织疾病。葡醛内酯在人体内水解 后内酯环被打开得到葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸是葡醛内酯药理作用的活性组分，分子中同时含有高反应活性的醛基和羧基，其作用机理是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化作用下，葡萄糖醛酸与人体含有羟基、巯基、羧基、氨基等基团的内源性和外源性有毒物质结合，使毒性物质的水溶性增加而易于随尿与胆汁排出体外，完成肌体解毒过程，实现排毒养颜功能【,】。此外，葡醛内酯可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝脂肪含量降低糖原含量增加，从而全面预防和治疗脂肪肝。葡醛内酯还可用于生化研究如用作器官移植过程中的保存液，作糖醛酸氧化酶的基质等。通过添加葡萄糖醛酸及其盐或酯，使其具有比普通保存液更高的微循环保护，提高了器官移植的可行性。此外，葡醛内酯及其后续产品还是功能性饮料、食品、减肥药和化妆品等的主要添加剂，其市场需求量已经远远超过在医药领域的需求,,,。 ,,世纪,,年代初，我国葡醛内酯的产量较低，一直稳定在,,,到,,,吨之间。,,世纪末以来，葡醛内酯的产量开始以较大幅度增长。自,,,,年起，葡醛内酯年产量的平均增长幅度约为,,,。,,,,年，产量突破千吨大关，达,,,,(,,吨。,,,,年，产量增长到,,,,(,吨，目前全国产量以达到,,,,吨左右。目前我国生产葡醛内酯原料药的企业主要 武汉工程大学硕士学?宦畚挠校汉 币嫣??倒 尽? 仗炝κ康垡嬉?倒 尽 不崭徊?揭? す 尽?蕉 ?街埔? 尽?罩莸谖逯埔?У取?,,世纪,,年代以前，我国生产的葡醛内酯原料药出口很少，主要是供应国内市场。近年来，由于欧洲、北美市场需求量不断上升，我国葡醛内酯出口量逐年大幅上升。,,,,年，出口量为,,,吨，,,,,年，出口量迅猛增长至,,,,(,吨，,,,,年，出口量达,,,(,,吨，目前年出口量已达,,,,多吨。现在葡醛内酯已经是我国典型的出,,,,向型产品，其出口量已达产量的,,,左右。多年来，葡醛内酯在国际市场上的价格都稳定在,,万元,吨人民币左右【,】，年销售额已经超过,,亿元人民币。 在我国医药市场葡醛内酯的销售量一直较为平稳，年销售量由,,世纪,,年代初的几十吨增长到后来的,,,多吨。现在，葡醛内酯胶囊剂、片剂及注射剂都已进入我国工伤保险药品和医疗保险目录中，葡醛内酯片剂也进入我国非处方药目录中,,,。近年来，葡醛内酯衍生物也相继被开发，例如我国山东博山制药公司等企业开发的葡醛内酯钠产品，目前年产量己达数吨。 由于人们生活水平的不断提高，葡醛内酯已作为添加剂应用于饮料、食品、减肥药和化妆品中，因此，国内对葡醛内酯的需求也会越来越高。随着国际上几大功能性饮料公司(如红牛、飞马、可口可乐等)的发展壮大，该产品在国际市场上的需求量还将继续迅猛增长。国内国际良好的销售形势，显示了葡醛内酯产品广阔的应用前景。,(,选题背景 葡萄糖醛酸及其内酯的主要制各方法有:生物发酵法、水解法以及氧化法。其中氧化法又可以分为:无机氧化法、放射化学氧化法、电化学氧化法、催化氧化法等。生物发酵法和水解法是早期报道的方法，由于其生产过程复杂、生产成本较高、产率较低，目前仅限于实验室研究。氧化法是葡萄糖醛酸内酯生产开发研究最多的方法，其中放射化学氧化法对糖类化合物的氧化仍处于探索阶段，电化学氧化法存在能耗大、反应条件不易于控制、产品质量不易提高的缺点，而无机氧化法和催化氧 , 第,章引言化法得到了国内外广大研究者的关注。现行工业化生产葡萄糖醛酸及其内酯的工艺主要是以淀粉为原料的硝酸氧化法〔,,，该方法氧化选择性差、氧化程度无法有效控制，产物分离困难，产品收率低，能耗高，环境污染严重，已经不能适 应社会及环境的发展需要，因此必将被淘汰。 本课题组在多相催化氧化法制备葡萄糖醛酸及其内酯的研究方面已经做了大量的实验室研究开发工作。其中利用钙钛矿型复合金属氧化物为载体的载钯催化剂体系催化甲苷合成葡萄糖醛酸及其内酯的研究取得了较大进展【,’,】，但离工业化还有较大距离。钯,钙钛矿型复合金属氧化物体系虽然显示了较好的催化活性和反应选择性，但由于该体系使用了贵金属，提高了生产成本，且引入了重金属铅离子，使环境受到污染，反应收率也有待于进一步提高。 本课题针对现行硝酸氧化法及多相催化氧化法制备葡萄糖醛酸及其内酯的缺陷和不足，采用一种新的无机氧化法合成葡萄糖醛酸及其内酯。该方法将,,,,,,试剂(,,,恤,,)引入催化氧化葡甲苷合成葡萄糖醛酸及其内酯的工艺中。课题在,,,，催化,,,,产生活性组分羟自由基(,,,)催化氧化葡甲苷中的伯羟基得到葡萄糖醛酸的研究的基础上，对反应机理进行了深入推理，并通过与具体试验结果的结合最终确定以,,,，离子催化剂代替,,,，离子催化剂;同时对催化氧化工艺条件的进行优化，为合成葡萄糖醛酸提供了一条绿色新途径。 随着葡萄糖醛酸及其内酯应用范围的不断拓展及其国内外市场需求的不断攀升，葡萄糖醛酸及其内酯的生产日趋旺盛。以淀粉为原料的硝酸氧化法资源利用率低、能耗高、环境污染严重，不适应低能耗、低污染、低排放的低碳经济发展模式，必将淘汰，开发清洁生产工艺势在必行。因此，采用,,,?,,,体系催化氧化葡甲苷合成葡萄糖醛酸及其内酯绿色工艺的研究具有重要的理论价值和应用前景。 第,章文献综述 第,章文献综述,(,葡萄糖醛,武汉工程大学硕士学位论文 , 酸及其内酯的制备方法 葡萄糖醛酸及其内酯的制备一般以淀粉及其衍生物(包含葡萄糖及其衍生物)为原料，采用不同的氧化剂氧化糖类结构单元中的伯羟基，而其它敏感基团被保护，糖类氧化物再经水解得到葡萄糖醛酸、进一步内酯化、结晶得到葡醛内酯。,,,,年，,,,,,,,, ,和,,,, ,以葡萄糖为原料首次制得并分离出葡萄糖醛酸;,,,,年，,,,,, ,,,,,,,,在 ((,,,,,,))杂志上公布了葡萄糖醛酸的结构;,,,,年,,,;,,报道了合成葡醛内酯的方法。至今，葡萄糖醛酸及其内酯的合成方法已有大量文献报道。根据工艺条件的不同，主要分为:生物发酵法、水解法以及氧化法。其中氧化法又可以分为:放射化学氧化法、电化学氧化法、催化氧化法、无机氧化法等。,(,(,生物发酵法 生物发酵法是对能够形成葡萄糖醛酸或其前体的特定物质利用特定的生物酶或菌株进行发酵来制备葡萄糖醛酸。例如，给兔喂食大量的薄荷醇，可从兔尿中分离出胺甲基一,(葡萄糖醛酸苷，再将其酸处理得到,一葡萄糖.