侵袭性肺症合并骨髄异形成症候群

侵袭性肺症合并骨髄异形成症候群 Osaka Hematology Report 症 例 侵襲性肺アスペルギルス症を合併した骨髄異形成症候群 121廣瀬朝生、長谷川太郎、萩原潔通、 112牧田香理、太田忠信、山根孝久、 21 日野雅之、麥谷安津子 1生長会府中病院血液内科 2大阪市立大学大学院医学研究科血液病態診断学 症例は30歳男性、平成12年5月に髄膜炎にて当院入院となった。汎血球減尐ならびに芽球の出現を認めたため、骨髄穿刺を施行、骨髄異形成症候群と診断され、cytarabine大量療法により完全寛解が得られたが、約4ヶ月後に再発した。cytarabine、granulocyte colony stimulating factorおよびUbenimex併用療法を施行したが、経過中にinvasive asperugillosis，IPA，を合併した。amphotericin Bおよびitraconazole併用療法により,-Dグルカンの低下が認められたが空洞および結節形成が見られ、急性転化時にIPAの再燃が認められた。今後、副作用が尐なくIPA制御が十分可能なAMPH-Bリポソーム製剤、candin系抗真菌剤を組み込んだ治療戦略が必要であると考えられた。 Key Words: 侵襲性アスペルギルス症，invasive asperugillosis，、骨髄異形成症候群，myelodysplastic syndrome，、アムホテリシンB，amphotericin B，、イトラコナゾール，itraconazole， 入院時所見:身長171 cm、体重54 kg、体温39?C、はじめに 血圧110/62 mmHg、脈拍90/分。意識清明。眼瞼結膜 白血病、骨髄異形成症候群，myelodysplastic に貧血あり。眼球結膜に黄染なし。胸腹部異常なし。syndrome、MDS，等、造血器悪性疾患症例に合併し 内痔核あり。神経学的所見異常認めず。 た肺真菌症は遷延化し、原疾患の治療の大きな妨げ 入院後経過:入院時血液検査所見ではWBC 500 /µl、となる。今回、我々は侵襲性肺アスペルギルス症 RBC183万 /µl、Hb 5.9 g/dl、PLT 2.3万 /µlと汎血球，invasive aspergillosis、IPA，を合併したMDSを経 減尐が見られ、骨髄穿刺では芽球を11%に認め、再験したので報告する。 発が確認された。胸部X線上異常は認められなかっ た。入院後、E.coliによる敗血症と診断、抗生物質、症例 granulocyte colony stimulating factor，G-CSF，投与に症例:30歳、男性。 よって感染症は軽快した。しかしながら末梢血芽球家族歴:特記すべき事なし。 の増加を来したため、9月18日よりG-CSF既往歴:特記すべき事なし。 ，filgrastim150 µg/日、点滴，およびUbenimex，30 mg/嗜好:喫煙20本/日、アルコールは機会飲酒。 日、経口，併用Ara-C尐量療法，15 mg×2/日、皮下現病歴:平成12年5月、髄膜炎にて当院入院。入院 ×2週間，を施行したが、骨髄回復期に芽球の増加時の検血にて汎血球減尐を認め、骨髄穿刺では造血 ，21%，が見られた。11月28日よりAra-C尐量療法3系統に異型性があり、ペルオキシダーゼ染色陽性 を再度施行したところ、肺炎，右上葉，を合併、抗芽球が13%に見られた。染色体検査では 生物質を投与したが改善傾向がないため肺真菌症、46;XY,t(14;15)(q22;q15)，19 cells，、48;XY,+X,+13, カリニ肺炎および肺結核を考慮し、fluconazolet(14;15)(q22;q25)，1 cell，と異常が認められた。以上 ，FLCZ，、itraconazole，ITCZ，、sulfamethoxazole?よりMDS，refractory anemia with excess of blasts in trimethoprim合剤およびrifampicinの投与を行った。transformation、RAEB in T，と診断した。Idarubicin しかしながらCRPは30?40 mg/dlで推移し、改善は，IDA，併用cytarabine，Ara-C，大量療法による寛解 認められなかった。平成14年1月4日、,-Dグルカ導入療法により完全寛解に至り、地固め療法，IDA ンが169 pg/mlと上昇したため、amphotericin併用Ara-C療法，1コース施行、汎血球減尐は改善、 ，AMPH-B，点滴を開始したところ、,-Dグルカンその後cytarabine ocfospate内服にて経過観察されて ならびにCRPの低下が認められた。1月18日の胸部いた。同種造血幹細胞移植，allogeneic hematopoietic X線において右肺上葉に肺アスペルギルス感染症にstem cell transplantation、allo-HSCT，実施のため血縁 特徴的画像所見である球様構造を伴った空洞形成が者、骨髄バンクおよび臍帯血バンクにてドナー検索 見られ、IPAと診断した。しかしながら血中アスペを行ったが、HLA一致ドナーは見つからなかった。 ルギルス抗原、抗体は陰性、喀痰培養においてもア平成13年9月、発熱、汎血球減尐にて当科、再入院 スペルギルスは検出されなかった。1月20日にとなった。 Osaka Hematology Report a b 図1 気胸発症後の胸部CT所見，空洞形成部， a. 右気胸および右上葉に内部結節影を伴う空洞形成を認める b. 空洞壁は薄くなり内部結節影は縮小した。 図2 肺炎発症後のWBC、CRPの推移 Osaka Hematology Report 右気胸を発症、胸部CTにて右上葉内部に結節を伴性であったが、,-Dグルカン高値およびこれら特徴う空洞形成を認め，図1a，、また気胸は右S8に存在的な画像所見よりIPAと診断した。結果的に後日、する腫瘤によると診断した。腫瘤原因検索のため、気管支鏡による擦過細胞診でアスペルギルスが証明気管支鏡を施行、気管支擦過による培養、細胞診をされた。 行った。細菌、真菌、結核菌とも検出されず、細胞 治療において本症例はAMPH-Bの点滴に加え、診においても異常所見はなかったが、経過よりIPAITCZ，200 mg/day，の内服を併用したところ症状のによる結節状陰影と診断した。AMPH-Bによる腎機改善をみた。AMPH-Bは副作用の腎障害、低K血症能障害が出現したためITCZを併用したところ、空等のため、十分量，0.8，1.2 mg/kg/日，まで増量困難洞壁は薄くなり改善を認めた，図1b、図2，。3月8であり、肝排泄で組織移行性のよいITCZとの併用日に施行した骨髄穿刺では芽球は3%と増加なく、アは有用と考えられた。また副作用の腎障害などでスペルギローマの外科的治療およびallo-HSCT目的AMPH-Bが十分量投与できない例も多く海外で使用10，に大阪市立大学医学部附属病院血液内科に入院となや本邦におされているAMPH-Bリポソーム製剤った。胸部CT上、右上葉の空洞以外にS6に結節状いても2002年12月より使用可能となったcandin系陰影が見られ、手術は困難と判断された。4月23日抗真菌剤Micafunginが今後、IPA治療の第一選択剤に施行された気管支鏡擦過細胞診にてアスペルギルとして期待できる。 ス菌体が確認された。allo-HSCTについてはIPA合 文献 併移植の危険性を中心としたinformed consentを行 1) Denning DW: Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis った結果、本人の同意が得られなかった。退院後、26: 781~805, 1988 外来にてAMPH-B尐量点滴およびITCZ内服継続し、2) 松本憲二, ほか: 血液悪性腫瘍患者に合併した侵IPAの進行を抑えていたが、次第に末梢血芽球が増襲性肺アスペルギルス症,剖検12例の臨床的検加、皮下膿瘍、肛門周囲膿瘍を発症し7月18日に再討,. 呼吸 21: 71~76, 2002 入院となった。骨髄穿刺はdry tapで、生検は芽球の3) DeGregorio MW, et al.: Fungal infections in patients 著明な増加が認められたため、急性白血病への進展with acute leukemia. Am J Med 73: 543~548, 1982 と診断した。IPAは増悪、画像上左肺への播種も疑4) Obayashi T, Yoshida M: Plasma (1,3)-,-D glucan われた。8月26日に大量下血，腹部血管造影検査にmeasurement in diagnosis of invasive deep mycosis て回盲部より動脈性出血を確認，、9月1日には左肺and fungal febrile episodes. Lancet 345: 17~20, 野広範囲にわたる肺出血を認め、9月14日に永眠さ1995 れた。尚、剖検の承諾は得られなかった。 5) Niki Y: Sero-diagnosis for pulmonary aspergillosis--its utility in early diagnosis. Rinsho Byori 44: 518~523, 1996 考察 6) Yamakami Y, et al.: PCR detection of DNA specific 血液疾患において真菌感染症は致命的な疾患となfor aspergillus species in serum of patients with ることも多く、特にアスペルギルス感染症はアゾーinvasive aspergillosis. J Clin Microbiol 34: ル系抗真菌剤の汎用につれて増加傾向にあることが2464~2468, 1996 1)指摘されているが、生前の診断が困難であり治療7) Usha P, et al.: Invasive cavitary pulmonary 2)に苦慮することが多い。松本らの報告では血液疾aspergillosis in patients with cancer. Hum Pathol 25: 患剖検例64例の内、深在性真菌症は16例，29%，293~303, 1994 8) Slevin ML, et al.: The air crescent sign of invasive にみられ、そのはアスペルギルス症が12例、ムpulmonary aspergillosis in acute leukaemia. Thorax コール症が3例、カンジダ症が2例であったと報告37: 554~555, 1982 している。また急性白血病患者の剖検例でIPAは159) Kibbler CC, et al.: Apparent pulmonary mycetoma 3)，20%にみられるとされる。生前の培養検査においfollowing invasive aspergillosis in neutropenic ては真菌が検出されず上記のように剖検時に初めてpatients. Thorax 43: 108~112, 1988 診断されることもしばしばある。血清学的補助診断10) Leenders AC, et al.: Liposomal amphotericin B として,-Dグルカンは、深在性真菌症の59%で陽性deoxycholate in the treatment of documented and であったという報告もあり臨床上有用とされているsuspected neutropenia-associated invasive fungal 4)infection. Br J Haematol 103: 205~212, 1998 。アスペルギルス抗原は一般に特異性は高いが感度5) は低い疑陰性例もしばしばみられる。本症例では ,-Dグルカン上昇が認められたもののアスペルギル受付:2002年12月17日 ス抗原は経過中検出されなかった。本症例では施行受理:2002年12月30日されなかったが近年、血液中のアスペルギルス特異 的DNAを検出するPCR法の有用性が報告されてい6)る。 IPAでは胸部レントゲン上、単発もしくは多発す る粒状、斑状の浸潤影、結節影、胸部CTでは多発 する塊状のconsolidationと、その周囲にこれを取り 巻くようにスリガラス影，halo sign，が見られ、その 後に内部に菌糸、好中球、マクロファージが浸潤し て壊死した肺組織の塊であるLung ballを有する空洞7-9)影を形成する。本症例は培養、抗原、抗体とも陰 Osaka Hematology Report