替硝唑螺内酯乳膏的制备及质量控制

替硝唑螺内酯乳膏的制备及质量控制 制剂技术 表2不同处方田七痛经胶囊的装量差异检查合格率(%,n=60) 2.4崩解时限检查 在温度为40?,相对湿度为75%的条件下进行加速试验6个 月,定期取样,依法检查产品的崩解时限.结果见表3.可见,采用 CMS—Na制备的胶囊崩解时限短.CMS—Na是优良的崩解剂,且 流动性好. 表3不同处方田七痛经胶囊的崩解时限(min,n=6) 2.5水分测定 在温度为4O?,相对湿度为75%的条件下进行加速试验6个 月,定期取样,依法检查产品的水分.结果见表4.可见,淀粉虽是常 用的胶囊稀释剂,但其本身含水量约12%一15%,容易吸水,致使 胶囊的水分检查不符合要求.使用前在100,105?干燥8,10h,可 使含水量下降4%,5%. 2010年第19卷第5期 表4不同处方田七痛经胶囊的水分百分数(%.n=6) 3讨论 由试验结果可知,改变处方中的辅料可以改善产品质量,且装 量差异和崩解时限都符合要求.因此在生产中选用处方4,即 CMS—Na和滑石粉合用,既能保证产品装量差异检查合格,又能使 产品在有效期内崩解时限不大于30min,水分不大于9.0%. 参考文献: [1]张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社,1993:356. :人民卫生出版社,1998:400—425. [2]奚念朱.药剂学[M].北京 [3】李鹏.胶囊半自动充填中的质量控制及常见问题的处理【J】.中国 药师,2000,3(1):46—47. [4]张兆旺.中药药剂学[M】.北京:中国中医药出版社,2003:356—375. [5】钟萍.改变处方工艺控制麦迪霉素胶囊水分及装量差异【J】.广东 药学院学报,1998,14(2):131. [6]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)【M].北京:化学工业出 版社,2005:附录?H,附录?A,附录IL. (收稿日期:2009—02—16;修回日期:2009—06—17) 替硝唑螺内酯乳膏的制备及质量控制 彭贤东,唐志立,龙凤,曾友志,李勇 (四川省南充市中心医院药剂科,四川南充637000) 摘要:目的制备替硝唑螺内酯乳膏并建立其质量控制方法.方法以平平加O,十六醇,十八醇 为混合乳化剂,替硝唑,螺内酯为主药制备 乳膏;采用高效液相色谱法分别测定其主药替硝唑,螺内酯的含量,并考察制剂稳定性及刺 激性.结果制备的乳膏质地均匀,细腻,黏稠度 适宜;替硝唑,螺内酯检测质量浓度的线性范围分别为30.69,245.52~g/mL(r=0.9994,n:6)和 2.55—20.40~g/mL(r=0.9996, n=6);平均回收率分别为99.96%(RSD=1.19%,n=9)和99.47%(RSD=1.27%,n=9);离心试验和 耐热,耐寒试验及留样观察中各 项指标无明显变化,对皮肤刺激性小.结论替硝唑螺内酯乳膏制备工艺简便可行,质量稳定可 控. 关键词:替硝唑螺内酯乳膏;制备;质量控制;高效液相色谱法;稳定性 中图分类号:R944.2l;R927文献标识码:A文章编号:1006—4931(2010)05—0034—03 PreparationandQualityControlofTinidazoleandSpironolactoneCream PengXiandong,T【lngZhili,L0ngFeng,zengYouzhi,LiYong fDepartmentofPharmacy,NanchongMunicipalCentralHospital,Nanchong,Sichuan,China637000) Abstract:ObjectiveToprepareTinidazoleandSpironolactoneCreamandtoestablishitsqualitycontrolmethod,MethodsThecreamwas preparedusingperegolO,cetylalcoholandstearylalcoholasthemixedemulsifyingagentsandtinidazoleandspironolactoneasthemainin- gredients.ThecontentsoftheprincipalagentstinidazoleandspironolactoneweredeterminedbyHPLCandthestabilityandthestimulation ofthispreparationwerealsodetermined.ResultsThecreamwaswelldistributedanddelicatewithgoodsuitableconsistencyandviscosity. Thelinearrangesoftinidazoleandspironolactonewere30.69—245.52~g/mL(r=0.9994,n=6)and2.55 —2O.40~g/mL(r=0.9996, n=6)respectively,withtheaveragerecoveryrateof99.96%(RSD:1.19%,=9)and99.47%(RSD=1.27%,n=9),respectively.All tlleindexesshowednoobviouschangeinthefollowingtestsincludingcentrifugalizationtest.thermoresistantandcold—resistanttestsa8well assampleobservationtest.Thepreparationhadslightstimulationtoskin.ConclusionThispreparativetechnologyofTinidazoleand SpironolaetoneCreamissimpleandfeasible,anditsqualityisstableandcontrollable. Keywords:TinidazoleandSpironolactoneCream;preparation;qualitycontrol;HPLC;stability 南充市科技局应用技术研究与开发资金,项目编号:N2008一SF015. ? 34? 2010年第l9卷第5期 痤疮为临床常见皮肤病,发病率高,青春期男女约90%以上有 程度不等的痤疮发生.为提高其治愈率,国内很多学者将替硝唑制 成外用乳膏剂,涂膜剂,凝胶剂,研究其制备方法及临床应用】. 笔者根据痤疮的发病机理,选择抑制皮脂腺分泌的药物螺内酯和 杀灭痤疮丙酸杆菌的替硝唑,将二者联合制成乳膏外用,并对其制 备工艺和质量控制标准进行了研究,现报道如下. 1实验材料 仪器:高效液相色谱仪(法国Gilson公司),包括7125型六通 阀定量进样器,303型高压泵,HM型紫外检测器,Gilson714型色 谱工作站;BP211D型分析天平(德国赛多利斯股份公司);柱温箱 (成都恒业电子科研部研制). 试药:替硝唑原料药(湖北省广济药业有限公司,批号为 20080912);螺内酯原料药(天津福兴达精细有机化工有限公司,批 号为080814);替硝唑对照品(含量测定用,含量为99.8%,批号为 100336—200703),螺内酯对照品(含量测定用,批号为100193— 199601)均由中国药品生物制品检定所提供;氮酮(新乡高金药业 有限公司,批号为20080302);十六醇(批号为20080201),十八醇 (批号为20080502),单硬脂酸甘油酯(批号为20080401),甘油(tit 号为20080330)均由湖南尔康制药有限公司提供;白凡士林(南昌 白云药业有限公司,批号为20080204);液状石蜡(吉林市吉化江城 油脂化工有限责任公司,批号为20080306);平平加0(成都市科龙 化工试剂厂,批号为20080328);羟苯乙酯(台山市新宁制药有限公 司,批号为20080701);替硝唑螺内酯乳膏(本院自制,批号分别为 090223,090224,090226);原辅料均为药用级,其他试剂均为分析 纯,水为纯化水. 动物:日本大耳兔,由川北医学院实验动物中心提供,体重 (2.5?0.5),雌雄兼用,合格证号为SCXK(川)2008一l8. 2方法与结果 2.1处方与制备 处方:替硝唑20g,螺内酯3g,氮酮10g,十六醇40g,十八醇 40g,白凡士林100g,液状石蜡40g,单硬脂酸甘油酯20g,平平加0 20g,甘油50g,羟苯乙酯1g,纯化水加至1000g. 制备:取平平加0,羟苯乙酯加入纯化水溶解;取替硝唑加入 纯化水溶解;取螺内酯加入甘油中,水浴加热溶解.将上述3种溶 液混合,保温约80?,制得水相.取十六醇,十八醇,白凡士林,液 状石蜡,单硬脂酸甘油酯加热熔融,保温约80?,制得油相.不断 搅拌下,将油相以细流形式缓缓加入水相中,搅拌至形成初乳时, 取氮酮,加入上述乳膏中?昆合均匀,分装,即得. 2.2一般质量控制 2.2.1性状 本品为类白色或淡黄色乳膏. 2.2.2pH 取本品5g,加纯化水25mL,溶解后测定,pH为5.5—6.5. 2.2.3鉴别 替硝唑:取本品适量(约相当于替硝唑10mg),加氢氧化钠试 液2mL,温热,溶液呈黄色,滴加稀盐酸使成酸性后,即变成白色, 再滴加过量氢氧化钠试液,则变成淡黄色. 螺内酯:取本品3g,加三氯甲烷5mL,振摇,提取三氯甲烷层, 置水浴上挥去三氯甲烷,放冷,残留物加硫酸2mL,溶液显橙黄色, 有强烈黄绿色荧光,缓缓加热,溶液即变为深红色,并有特殊臭味 的气体产生,遇湿润的醋酸铅试纸显暗黑色. 色谱鉴别:在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰 中国药业ChinaPharmaceuticals 制剂技术 的保留时间分别与对照品溶液主峰的保留时间一致. 2.2.4检查 细腻度:将样品置显微镜下观察并涂布于皮肤,结果该制剂分 散均匀,细腻软滑,稠度适宜,涂展性好. 微生物限度:随机取3批样品,按2005年版《中国药典(二 部)》”方法进行检验,结果细菌,霉菌,酵母菌,金黄色葡萄球菌,铜 绿假单胞菌均符合规定. 其他:均符合乳膏剂项下各有关规定J. 2.3含量测定 2.3.1色谱条件与系统适用性试验 色谱柱:HypersilODS2Cl8柱(200mmx4.6mm,5Ixm);流动 相:替硝唑的含量测定中为0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸 调pH至3.5)一甲醇(8O:2O),螺内酯的含量测定中为0.025mol/L 磷酸二氢钾溶液(用0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至6.5)一甲醇 (40:60);流速:1.0mL/min;检测波长:替硝唑为3i0nm;螺内酯 为238nm;柱温:40oC;进样量:20IxL.在此色谱条件下,供试品溶 液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致,理论塔板 数按替硝唑峰或螺内酯峰计算均应不低于2000,替硝唑峰或螺内 酯峰与相邻杂质峰的分离度均应大于1.5. 2.3.2溶液制备 精密称取替硝唑对照品3O.69mg,置50mL量瓶中,用流动相溶 解并稀释至刻度,摇匀,作为替硝唑对照品贮备液(613.80~g/mL); 精密吸取替硝唑对照品贮备液适量,加流动相稀释成每1mL约含 120Ixg替硝唑的溶液,即为替硝唑对照品溶液.精密称取105?干 燥至恒重的螺内酯对照品l0.20mg,置50mL量瓶中,用流动相溶 解并稀释至刻度,摇匀,作为螺内酯对照品贮备液(204.00~g/mL); 精密吸取螺内酯对照品贮备液适量,加流动相稀释成每1mL约含 l2g螺内酯的溶液,即为螺内酯对照品溶液.精密称取样品适量, 置100mL量瓶中,加流动相适量,水浴中加热并时时振摇使溶解, 放冷,加流动相稀释至刻度,摇匀.置冰浴中冷却1h,取出后迅速 滤过,放至室温,精密量取续滤液5mL,置25mL量瓶中,加流动相 稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液.精密称取按处方比例制备的 不含替硝唑的空白乳膏3.0g,按供试品溶液制备方法制备溶液, 即得替硝唑阴性对照品溶液.精密称取按处方比例制备的不含螺 内酯的空白乳膏2.0g,按供试品溶液制备方法制备溶液,即得螺 内酯阴性对照品溶液. 2.3.3方法学考察 干扰试验:精密量取替硝唑对照品溶液,供试品溶液,替硝唑 阴性对照品溶液各20L,分别注入液相色谱仪,记录色谱图(图1). 精密量取螺内酯对照品溶液,供试品溶液,螺内酯阴性对照品溶液 各20,分别注入液相色谱仪,记录色谱图(图2).从图1中可 见,供试品溶液在与替硝唑对照品溶液相应位置上有相同保留时 间(6.87rain)的色谱峰,且与杂质峰分离良好,替硝唑阴性对照品 溶液对测定无干扰.从图2中可见,供试品溶液在与螺内酯对照品 溶液相应位置上有相同保留时间(10.64min)的色谱峰,且与杂质 峰分离良好,螺内酯阴性对照品溶液对测定无干扰. ;=:===;,/min 2610 A 2610 B A.阴性对照品溶液 图l B.对照品溶液 26lO C C.供试品溶液 替硝唑高效液相色谱图 ? 35? 制剂技术 26lO261026l0 ABC 1.基质2.螺内酯 A.阴性对照品溶液B.对照品溶液C.供试品溶液 图2螺内酯高效液相色谱图 线性关系考察:稀释替硝唑对照品贮备液至质量浓度分别为 3O.69.61.38.122.76,153.45,184.14,245.52Ixg/mL的系列对照 品溶液,精密吸取上述溶液各20,注入液相色谱仪,记录色谱图 和峰面积.以峰面积A对质量浓度C(txg/mL)进行线性回归,得回 归方程A=l123.2C一2559.6,r=0.9994(n=6).结果表明替硝 唑质量浓度在3O.69245.52~g/mL范围内与峰面积呈良好的线 性关系.稀释螺内酯对照品贮备液至质量浓度分别为2.55,5.10, lO.2O,12.24,l5.30,2O.40p.g/mL的系列对照品溶液,精密吸取 上述溶液各20,注入液相色谱仪,记录色谱图和峰面积.以峰 面积A对质量浓度C(I~g/mL)进行线性回归,得回归方程A: 14035.8C+2383.3,r=0.9996(n=6).结果表明螺内酯质量浓 度在2.55—2O.40p.g/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系. 精密度试验:精密量取质量浓度分别为61.38,122.76, 184.14p,g/mL的系列替硝唑对照品溶液及质量浓度分别为10.20, 12.24,l5.30p,g/mL的系列螺内酯对照品溶液,依法进样测定,分 别于同日内测定5次,计算日内RSD;每日测定1次,连续测定5d, 计算日间RSD.结果3种质量浓度的替硝唑日内RSD分别为 1.01%,0.92%,1.17%,日间RSD分别为1.12%,1.09%,1.35%; 3种质量浓度的螺内酯日内RSD分别为1.40%,1.16%,1.22%, 日间RSD分别为1.66%,1.35%,1.47%,表明方法精密度良好. 重现性试验:取同一批样品6份,依法测定.结果替硝唑,螺内 酯含量的RSD分别为0.97%和1.03%,表明方法重现性良好. 稳定性试验:精密吸取供试品溶液20,分别在0,2,4,6,8h 时进样,测定替硝唑和螺内酯的峰面积.结果替硝唑,螺内酯峰面 积的RSD分别为1.12%和1.27%,表明样品在8h内稳定. 加样回收试验:分别精密称取替硝唑,螺内酯对照品适量,加 入处方比例量的空白乳膏基质,配制标示含量为80%,100%, 120%的样品,按供试品溶液制备方法配制高,中,低3种质量浓 度的样品溶液,精密吸取上述溶液各2OL,注入液相色谱仪.分 别按各自的回归方程计算出样品中替硝唑,螺内酯的回收率.结 果见表1. .墨塑堑里些苎竺竺墨!!:! 加入量(g)测得量(mg)回收率(%)(%)RSD(%) 替硝唑螺内酯替硝唑螺内酯替硝唑螺内酯替硝唑螺内酯替硝唑螺内酯 ? 36? 2010年第l9卷第5期 2.3.4样品含量测定 取3批样品,按供试品溶液制备方法制备溶液,分别精密量取 相应供试品溶液和对照品溶液2O,注入液相色谱仪,记录色谱 图,按外标法以峰面积计算含量.结果批号为090223,090224, 090226的3批样品中,替硝唑含量分别为标示量的102.9%,99.1%, 97.8%,螺内酯含量分别为标示量的97.9%,100.5%,99.6% (凡=3). 2.4稳定性考察 离心试验:取本品适量,置带刻度的离心管中,以2500r/rain 转速离心30min.结果乳膏无分层现象. 耐热,耐寒试验:取本品适量,装于密闭小瓶中,置55?恒温 水浴箱中6h,再置冰箱(一15?)中放置24h.结果均无分层现象. 留样观察:将3批样品各30g装入聚丙烯乳膏盒中,密闭,室 温(20?5)oC放置6个月.结果各项指标未见明显变化,符合乳膏 剂的相关要求”】. 2.5刺激性试验 取日本大耳兔6只,剪去背部兔毛,面积约3cm×3cm.24h 后待因剪毛刺激引起的红肿消退,在去毛部位涂布样品,每日2 次,每次2g,连续7d.7d后观察均未发现皮肤红肿,表明该乳膏 对皮肤几乎无刺激性. 3讨论 本品为O/W型乳膏,是平平加0,十六醇,十八醇组成的复合 乳化剂,稳定性较好,单硬脂酸甘油酯增加了基质的稳定性,且产 品细腻润滑,氮酮作为透皮促进剂可使有效活性成分更好地渗透, 增强疗效.替硝唑对痤疮丙酸杆菌有较强的抑制作用,可在较短时 间内减少炎性皮损的数目,对丘疹,脓疱尤其有效;而螺内酯作为 一 种抗雄激素药物,可以减少皮脂分泌及局部皮脂的聚集,使非炎 症损害如白头粉刺,黑头粉刺内的脂栓减小,皮损消退.二者联用, 可产生协同作用.采用高效液相色谱法测定替硝唑,螺内酯的含 量,空白基质对替硝唑和螺内酯的测定没有干扰,方法专属性强, 操作简便,结果准确,具有较好的回收率和精密度,可完全满足本 制剂质量控制的要求.该乳膏制备工艺简便可行,质量稳定可控, 经本院临床应用观察,其疗效显着,值得临床推广. 作者简介:彭贤东,男,主管药师,研究方向为药物分析及剁 剂,(电话)0817—8184015(电子信箱)pxd0905@163.130111;唐志立, 男,主任药师,本文通讯作者,(电话)0817—2243048(电子信箱) 1003955916@qq.tom. 参考文献: [1】吴清,昊群,王学杰.复方替硝唑乳膏的制备及临床应用fJ】.哈 尔滨医药,2006,26(2):45—46. 【2]程晓燕,余志萍,胡建夫,等.复方替硝唑霜的制备及Il占床应用fJ】.中 国医院药学杂志,2000,20(5):306—307. 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