挤出-滚圆法制备枸橼酸莫沙必利骨架缓释微丸

挤出-滚圆法制备枸橼酸莫沙必利骨架缓释微丸 挤出-滚圆法制备枸橼酸莫沙必利骨架缓释 微丸 解放军药学学掇2010年2月20日第26卷第1期PharmJChinPIA,VO1.26,NO.1,February20,2010 挤出.滚圆法制备枸橼酸莫沙必利骨架缓释微丸 李欣,刘琳娜? 【摘要]目的制备枸橼酸莫沙必利骨架缓释微丸,研制枸橼酸莫沙必利新剂型.采用挤出一滚圆法制备枸橼 酸莫沙必利骨架缓释微丸,考察润湿剂用量,挤出速度及滚圆速度对释放度的影响,并通过加速试验考察制剂的稳定性.结 果枸橼酸莫沙必利骨架缓释微丸的释药动力学符合Higuchi方程,制剂稳定性良好.结论本方法制备枸橼酸莫沙必利骨 架缓释微丸可靠,质量可控. [关键词】枸橼酸莫沙必利;骨架缓释微丸;挤出滚圆;释放度 [中图分类号】R944[文献标志码]A[文章编号]1008-9926(2010)01一D4—03 [ooIJ10.3969,~.issn.1008—9926.2010.O1.02 PreparationofMosaprideCitrateSustained—release MatrixPelletsbyExtrusion-spheronizationTechnique IJXin?. LIULin—na? ?DepartmentofPharmaceutif:alCare , ChinesePLAGeneralHospital,Bei. jing100853,China; ?DepartmentofPharmacy,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032,China fAbstract]ObjectiveTopreparemosapridecitratesustained—releasematrixpelletsanddevelopaDewdosage formofmosapridecitrate.MethodsExtrusion—spheronizationtechniquewasintroducedtopreparemosapridecitrateSUS— tained-releasematrixpellets.Theeffectoftheamountofwettingagent.extrusionspeedandsp heronizationspeedon drugreleasewasinvestigatedandthestabilityofthepreparationwasalsostudiedbyaccelerate dtest.ResultsThere— leaseprofilesofmosapridecitratesustained—releasematlixpelletsfollowedHiguehiequationandthestabilityoftheprep- arationwassatisfactory.ConclusionTilepreparationtechnologyisreliableandthequalityisc ontrollable. [Keywords]mosapridecitrate;sustained—releasematrixpellets;Extrusion—spheronization;drugrelease 枸橼酸莫沙必利(MosaprideCitrate,MC)是眭1日本 制药株式会社开发的第3代促胃肠动力药,足一种强 效的选择性5一HT4受体激动剂,它通过兴奋肌间神经 丛的5-HT4受体刺激乙酰胆碱释放,增强胃及十二指 肠运动,剃,肠和结肠基本无作用,不影响胃酸分泌, 临床用于治疗慢性胃炎,功能性消化不良,胃食道返流 性疾病及手术伴随的一系列胃肠道症状?.】.MC的半 衰期较短,为2h,目前其市售剂型为普通片剂及胶囊 剂.本研究采用挤出.滚圆法制备MC缓释微丸,使药 物达到缓释作用,以减少服药次数,并降低药物不良反 应的发生率,提高患者的顺应性. 1仪器与试药 1.1仪器挤出滚圆机(重庆英格造粒包农有限 作者简介:李欣,博十,助研究员.研究力:药物新剂的研 究开发.Tel:(010)66937616;E.mail:fmmu—lixin@hotnmilc,oln 作者单位:?100853北京,解放总I划完约^JIl保障一制剂窀; ?710038陕两两安,第叫医人学都院药剂科 公司);流化床包衣设备(德国Glatt公司);ZRS-8G 型智能溶出试验仪(灭津大学无线电厂);757型紫 外可见分光光度计(上海天普分析仪器有限公司). 1.2试药MC(纯度:99.8%,自制,批号: 070101);微晶纤维素PH101(台湾明台化工股份有 限公司);乳糖(TheLactoseCompany);PEG4000(天 津天成制药有限公司);CMC—Na(安徽山河药用辅 料有限公司);其他试剂均为分析纯. 2方法与结果 2.1含量测定方法采用紫外分光光度法J,于 200,400nm处进行紫外扫捕,约物在274tim处有 最大吸收,辅料对其测定无下扰,因此以274nm作 为检测波长.fH1线方程为: A=0.0158C+0.0091.r=0.9998 结果l1月存2,40g/ml浓度范围内,吸光度 与浓度线性关系良好,平均收率为100.1%,RSD 为1.24%(n=6).' 解放军药学学tt2010年2—l2o日第26卷第1期 PharmJChinPLA,VO1.26,NO.1,February20,2010 2.2体外释放度测定方法取自制的MC缓释微丸, 依照文献[43第一法进行测定.以0.1mol/L的盐酸 500ml作为溶出介质,转速:50r/min,温度:(36.5, 37.5)c【=,依法操作.分别于放样后0.5,1.0,2.0,4.0, 6.0,8.0h取样5ml,并及时补充相应介质5fnl.样品 经O.8Ixm微孔滤膜滤过,用uV法于274nm处测定吸 光度,分别计算出各个时间点的累积释放度. 2.3缓释微丸的制备MC10g,微晶纤维素50g,乳 糖15g,聚乙二醇40005g,l%CMC—Na适量.分别将 上述药物过80目筛,按等量递加法混合均匀后,用l% CMC—Na作为润湿剂制软材;设定挤出机转速,将软材 放入挤出机中制成挤出物(筛网孔径0.8mm);设定滚 圆机转速,将挤出物放人滚圆机中滚制成丸;最后将制 备好的MC微丸放人流化床内干燥(40?,60min),取 16,3()目问的微丸进行研究. 2.4统计学处理数据处理采用MicrosoftEx— ce12003软件包. 2.5影响因素考察 2.5.1润湿剂用量润湿剂的用量会显着影响到 缓释微丸的含水量,而含水量在挤出.滚圆法中是极 为重要的工艺参数.因此本试验对润湿剂的用量进 行了选择,以考察其在不同用量的情况下对MC缓 释微丸释放度的影响.当物料固定为80g时,分别 以45,55,60ml的1%CMCNa作为润湿剂,其释放 度曲线见图1.由结果可看出,润湿剂用量的多少 对微丸释放度影响较大,随着润湿剂用量的增加,在 相同时间点MC缓释微丸的释放量减小,释放度下 降. 图1润湿剂用量不同对MC缓释微丸释放度的影响 2.5.2挤出速度适宜的挤出速度是微丸成型的 先决条件,影响挤出的产率.挤出速度越快,单位时 间内的挤出物越多,会对丸芯的密度造成差异,继而 影响微丸的释药速率.在本研究中,当挤出速度分 别没定为25,35,45r/min时,MC缓释微丸的释放 度曲线见图2.由结果可见,随着挤出速度的增加, 微丸的释药速率加快. "hJ 图2挤出速度不同对MC缓释微丸释放度的影响 2.5.3滚圆速度滚圆速度对微丸质量会产生一定 影响.在预试验的基础上,本研究将滚圆时间固定为2 min,选择了低速(6o0r/min),中速(800r/min)及高速 (1000r/min)3种滚圆速度制备MC缓释微丸,其释放 度曲线见图3.在本实验中,出结果可见,随着滚圆速 度的增加,微丸的释药速率略有减缓,但趋势不明显. tlh) 图3滚圆速度不同对MC缓释微丸释放度的影响 2.6释放度测定经过对影响MC缓释微丸释放 度重要因素的考察,本实验选择55ml1%CMC—Na 作为润湿剂(物料固定为80g),以挤出速度35 r/min,滚圆速度800r/min(2min)进行微丸的制 备.在该条件下得到缓释效果较好的MC缓释微 丸,其3批样品的释放度测定结果见图4.由图可 见,所制备的3批样品的批问重复性高,表明本实验 所采用的处方工艺合理,产品批问重复性好. 1 — 哥 辎 睡 嚣 裱 t(h) 图4MC缓释微丸的释放曲线 2.7释药动力学模型拟合将MC缓释微丸的累 解放军药学2010年2月20日第26卷第1期Pb? mJChinPLA,VOI.26,NO.I,February20,2010 积释放率与时间分别按 Mt/M=(零级方程) In(1一Mt/M)=一kt(一级方程) MWM=(Higuchi方程) 进行拟合,以相关系数r判断其拟合程度.结 果表明MC缓释微丸的释药曲线符合Higuchi方程 Mt/M=0.326+0.0301,r=0.9961 说明释药主要以扩散机制进行. 2.8加速试验将缓释微丸样品铝塑包装后在 (75?5)%,温度38,42?条件下放置.分别于0, 1,3,6个月后测定MC微丸外观,含量及体外释放 度.结果表明,MC微丸外观无明显变化,含量测定 结果的变化范围均在?0.9%范围内,与0个月测定 结果相比均无明显变化,其体外释放度曲线见图5. 苎 '} 辎 鞋 噱 t(h) 图5加速试验中MC缓释微丸的释放曲线 3讨论 本研究采用挤出一滚圆法制备含药微丸,这种方 法能以工业规模批量生产,所造的球粒圆整度高,结 构紧密,表面光滑不易破碎,是目前较为广泛应用的 方法.使用该法所制备的MC骨架型缓释微丸,与包 衣型缓释微丸相比具有以下优点:(1)工艺简单,生产 效率高.药物和辅料混匀后,加入润湿剂制成软材, 经挤出和滚圆两个步骤即可成丸,无丸芯上药,缓释 材料包衣等耗时耗能的工艺操作.(2)制成的微丸稳 定性高,批问重复性好.包衣型缓释微丸的衣膜在放 置过程中会发生老化现象,导致释放度逐渐降,从 而使药物的释放不完全,而小法制备的缓释微丸f1J'避 免这种现象的发生.(3)尤其适合制备水溶性较差的 药物的缓释微丸,且药物残留少,释药动力学符合 Higuchi方程,具有良好的缓释作用. 采用挤出一滚圆法成丸时,在制务过程中许多L大J 素都可能影响到微丸的质量,对药物的释放造成着 影响.本研究选取润湿剂用量,挤出速度及滚圆速度 这3个重要囚素进行研究,以考察其对MC缓释微丸 释放度的影响.润湿剂的用量是挤出-滚圆法制备微 丸的关键因素:用量过多则微丸之问相互粘连,粒度 分布不均匀;而过少则使成丸松散,微丸表面粗糙. 在一定的范围内,随着润湿剂用量的增加,微丸的圆 整度,均匀度变好,释放度减缓J.此外,挤出速度及 滚圆速度对微丸的质量均会产生较大影响.挤出速 度过快,会使挤出物较为疏松,挤出物表面光洁度变 差,堆密度降低,滚圆时粒子易破裂,导致药物释放加 快;挤出速度过慢则会使已经制成软材的物料由于反 复挤压而干燥失水,影响微丸的成型.而滚圆速度 快,则剪切力大,微丸在相同的时问里被摩擦的次数 多,因此堆密度大,释药较慢J.综合以上考虑,本实 验以药物的释放度为础,兼顾微丸的成型性与得 率,选择55ml1%CMC—Na作为润湿剂(物料固定为 80g),以挤出速度35r/min,滚圆速度800r/min (2min)进行MC缓释微丸的制备. 对MC骨架型缓释微丸的释药曲线进行拟合,发 现其释药动力学符合Higuchi方程(r:0.9961),表明 释药主要以扩散机制进行,符合不溶性骨架扩散机制: 当微丸与水性介质接触后,致孑L剂(PEG4000)使微丸表 面形成孔隙,介质向骨架内部渗透,药物溶解后通过骨 架中弯曲的孑L道扩散至骨架表面而释放.本研究采用 铝塑包装后进行加速试验,缓释微丸在模拟市售包装 的条件下,外观,含量及释放度等指标均保持稳定,说 明制备工艺可靠,质量可控.刘MC缓释微丸的具体 释药机制及体内过程还有待于进一步探讨研究. [参考文献] [1]RuthM,HamelinB,R~hssK,eta1.Theeffectofmosapride,a novelprokinetic,onacidrefluxvariablesinpatientswithgastro— oesophagealrefluxdisease[JJ.A!imentPharmacolTher,1998, 12(1):35-40 [2]MineY,YoshikawaT,OkuS,eta1.Comparisonofeffectof13"10~ sapridccitrateandexisting5一HF4receptoragonistsongastrointes- tlnalmotilityinViVOandinvitro[J】.JPharmacolExper, l997,283(3):1000.1008 [3]张婷,馓伸.;'』肠动药的发腱及腱[J].网外医约.合 成药,化约,剂分刖,2002,23(5):274—276 [4]叫家约委员会?I?人I和药(?郎)[s].j匕京:化 ,I川;版礼,2005附IVA;XD [5]蔡壮,殿洲,毛瑞挤"{滚恻法制符氰澳酸荚沙骨 架缓释微丸[J].沈约科大学学搬,2003,20(5):313—3l6 (收稿}1期:2009~8—19;修叫日期:2009一l1-27) (本文编辑梁爱君)