全反式维A酸类药物合成研究（可编辑）

全反式维A酸类药物合成研究（可编辑） 全反式维A酸类药物合成研究 分类号 密级 学校代码 学号 全反式维酸类药物的合成研究 研究生姓名 沈栋国 指导教师姓名、职称 徐广宇教授 学 业 科 专 有机化学 研 究 方 向 有机合成 湖南师范大学学位评定委员会办公室 二零一二年五月. : ‘ . .? 一?: 、 .,~ 、;气 ’?? :。擘影? ?.: .一峄守 。 ?、 一 “ :警 .争 :弩 : 一 ‘‘ 毒. ’一 .. 一/。;?。。. ~? :、亡 夸 二、 掣电 薄一 ,. . ? 。‘ 摘 要 维酸类药物是一大组在化学结构与维生素相类似的化合物, 被广泛地应用于治疗多种皮肤病。维酸及其一些异构体对某些肿 瘤细胞的生长有抑制作用,其中全反式维酸类化合物比如维酸 和阿维酸相比其他维酸类化合物在结构上更加稳定,具有抗皮 肤角化异常作用,可用于治疗痤疮,银屑病及其他的皮肤病,临床上 将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领域研究的热点。 本论文第一章综述了维酸,异维酸和阿维酸几种典型维 酸类药物以及维酸衍生物维生育醇酯和芬维胺的合成进展。 论文第二章研究了以反应为基础的方式合成得到 维酸异构体,以.甲基.,,一三甲基一一环己烯基.,.戊二烯基 三苯基膦氯盐作为合成子,.羟基..甲基一一呋喃酮作为合成 子,用分子碘作催化剂,将反应产物异构化成全反式维酸。 我们以甲醇钠作碱,甲醇作溶剂,一羟基..甲基一.呋喃酮在?。 开环 , ,再滴加季膦盐,在。下搅拌 ,。下搅拌 然后将反应得到的维酸异构体用碘催化异构化为全反式维酸, 两步总收率达到了%。本合成路线收率好,产物纯度高,同时避免 了使用重金属催化剂,适用于工业化生产的需要。 论文第三章找到了一种简单有效合成高纯度阿维酸全反式异 构体的方法,该方法以一甲氧基.,,.三甲基苯甲醛为起始原料,通反, 过羟醛缩合,格式反应,季膦盐化,反应合成得到了 顺.阿维酸和 反,反.阿维酸,然后在碘催化作用下异构 化为高纯度的全反式阿维酸。本方法合成过程简单,避免了酯水 解过程,而且最终产品纯度较高,总收率达到了.%。 最后,我们以制备的维酸为原料,分别与一.生育酚和对氨 基酚通过酯化和酰化反应成功制备了维生育醇酯,芬维胺两种 应用广泛的维类衍生物。 关键词:维酸;阿维酸;反应;碘催化;衍生物 , . , . ? , . , . , ,, ., . ,,一 一一,一 一 . . , , ? ?。 一一一一一 ? , 。. . 一, 一, %. , . , , , ,一一 , 一, . 一一,,一 .? .%. , ,,? . , . , ;; ; ; : . 目 录 中文摘要?. 英文摘要? 第一章绪论??一 .维酸类药物简介?. .维酸类药物治疗皮肤病的作用机制..维酸受体机制 ..维酸非受体机制..维酸与免疫系统的关系.维酸与异维酸合成进展 .阿维酸合成进展?. .维酸衍生物的合成 .总结与展望第二章维酸的合成研究?.. .前言? .本课题思路.实验?. ..实验试剂与仪器??一 .. 反,川页一维酸异构化研究..维酸异构体的合成. ..全反式维酸的制备. ..维酸的纯化.. .反应机理讨论 .. 一羟基一一甲基一.呋喃酮开环机理.. 反应机理 ..烯烃的川页反异构化机理??.. .维酸分析测试条件??.. .结果与讨论? .. .反,.顺.维酸异构化研究..维酸异构体的合成. ..全反式维酸的合成. ..产物结构分析? .小结? 第三章阿维酸的合成研究.. .前言? .合成路线设计 .实验? ..化学试剂与实验仪器? ..阿维酸的合成??. .阿维酸分析测试条件?.. .结果与讨论? .. .甲基一.一甲氧基一,,.三甲基一,一戊二烯?一醇的合成.. ..,.一甲基.一一甲氧基一,,一三甲基苯基一,一戊二烯基 三苯基膦氯盐的合成..阿维酸异构体的合成??. ..阿维酸的合成??. ..小结.. 第四章维酸类药物维生育醇酯和芬维胺的合成?. .前言. .合成路线设计 .实验部分..实验试剂与仪器??一 ..维生育醇酯的合成. ..芬维胺的合成??. .结果与讨论? ..维生育醇酯的合成. ..芬维胺的合成??. .小结. 第五章结语??. 参考文献? 附录典型化合物谱图. 附录研究生期间发表和待发表论文. 致谢??.. 湖南师范大学学位论文原创性声明?..? ‘ ‘? 、,一.。 ’ ~ 、 ’ 、, :: “‖。;伞反』?维酸类药物的合成研究 第一章绪论 .维酸类药物简介 维生素是人体正常代谢必需的物质,它与各种皮肤病的发生有着密切的联系 。其巾维生素在皮肤科巾主要用于治疗角化性皮肤病和皮肤溃疡,以及多种 常见的皮肤肿瘤‘】,而维类化合物是维牛素化学结构衍牛物,一般都是 由共轭烯烃长链两端分别连接一‘个亲酯基团和‘个极性终末基团组成。如 图. 为维酸类化合物的基本组成结构。 , 、 夕\斗 图.维酸类化合物的基本结构 维酸类化合物存医学上的成功应用,开创了人类皮肤科疾病治疗的新的里 程碑。维酸类化合物在调控细胞生长、分化和凋亡等方面起着重要作用,可以 通过抑制鸟氨酸脱氢酶的活性干扰肿瘤疾病的发生 。?于其较强的诱导作用, 被用于治疗急性早幼粒细胞白血病,成为治疗白血病的首选药物之一【。大量的 证据表明,癌症与维酸类化合物之间有着密切的关系,维酸类化合物在 防癌,抗痛方面有较好的效剁其中伞反式维酸是存医学上研究的最深入, 。 抗癌效果最好的分化诱导剂,是现代肿瘤治疗研究的新方向【 年,等成功分离出维生素,从而确定了维生素的结构式【, 年人类首次成功合成了维生素,并于三年后合成了维酸,直到 年维酸类药物才被成功外用丁.各种皮肤病的治疗。到目前为止,人工合成的 多种维酸类药物被广泛应用于各类皮肤病的治疗,并取得了不错的治疗硕士学位论文 效果【。 迄今为.卜.,发展的维酸类药物共有代‘ :第一代非芳香或天然维 酸类药物,代表药物为全反式维酸、一顺一维酸等,广泛用于银悄病【, 严重的结节性或聚合性痤疮】和其它角化异常性皮肤病的治疗。第二代单芳 香 或合成维酸类药物,代表药物为阿维酯、阿维酸等,心用于红皮病型银 屑病、鱼鳞病、毛囊角化症以及毛发红糖疹等疾病的治疗。第二代多芳香维 酸类药物,包括芳维酸乙酯、他扎罗汀等。第三代维酸类药物为受体选择 性维酸,治疗浓度低,副作用小,对角化棘皮瘤、淋巴细胞癌和掌跖角化 症等疾病的治疗效果较好。 维酸类药物在人体内有着非常广泛的生物学效应,其中包括?】:调节和诱 导表皮细胞分化和抑制表皮细胞增殖;减少皮脂腺分泌;减少表皮黑色素形 成: 局部抗炎作用;调节体液免疫和细胞免疫作用;抗肿瘤作用和美容、抗衰老【 等作用。由丁其广泛的牛物学作用,在皮肤科中维酸类药物被应用丁各类皮 肤疾病的治疗。 .维酸类药物治疗皮肤病的作用机制 尽管维酸类药物在皮肤科临床上取得了广泛的应用,但医药作者尚没 有完全弄清楚维酸在体内的作用机制。近年来,随着科学的进步,存维酸 治疗皮肤病机制的研究上取得了一定的突破,表现在一’卜.几个方面: ..维酸受体机制‘忽 研究结果表明,许多维酸类药物是通过维酸受体在人体内发挥药理作 用的,受体选择性维酸在临床上的应用取得了很好的效果。年 等发现了由个氨基酸组成的人类维酸受体一仅,这是人类发现了第一 个维酸受体,年等发现了人类第个受体,年 等义发现了至少由个氨基酸组成的人维酸受体。迄今为止,人类 发现的维酸受体有两大类和,每一种受体均有、‖、,种业型, 共种受体蛋。在维酸和其他激素信号系统的相互作用中起着重要作 用,它可与其他多种核受体形成异二聚体,通过多种激素信号途径影响生理活动, 在各种皮肤疾病的治疗一卜矗生不同的生物学效应。维酸类药物的不同作用依 赖于对不同受体的选择性,从而为多种皮肤疾病的治疗提供条件。伞反式维酸类药物的合成研究 ..维酸非受体机制【】 研究表明,维酸类药物不仅可以通过受体途径发挥作用,某些疾病的治 疗还可以通过非受体依赖途径实现。等【】通过合成维酸对来自不 同助体的正常人角质形成细胞和人皮肤鳞状上皮细胞痛抗原细胞的作用结 果检测,发现可促进细胞在两小时内快速死亡,并导致正常人表皮 角质细胞合成前期停止,维酸受体拮抗剂不能抑制鳞癌细胞的凋亡, 由此可见,维酸并非通过受体依赖性起作用的。等【 报道了维 酸可以诱导一种肝素结合表皮生长因子的表达,使用维酸的患者,表 皮过度增殖处肝素结合性表皮生长因子.转录子明显增加,在银屑病表 皮损伤处.也是过度表达。由此可以推测,信号传导机制有可能是表皮 过度增殖的真正原因。目前非受体途径的具体作用机制有待进一步证明,该机制 的研究可能会成为皮肤科疾病治疗研究领域的‘个热点。 ..维酸与免疫系统的关系【】 维酸类药物对治疗银屑病有很好的效果,而银屑病属丁细胞介导的自 身免疫性疾病,其发病有免疫学机制参与其中,两者之瑚可能存在某种联系。 最 新研究发现,使用阿维酯治疗银屑病的患者周后自然杀伤细胞活 性明显提高,数目也明显增多,而且皮损区中郎格罕细胞数也有所增加。 另一种维酸类药物阿维酸可以抑制淋巴细胞增殖,使细胞毒性细胞数日 减少,而且对剂量有一定的依赖关系,较低剂量有免疫刺激作用,如果使用剂 量 过高则会产生免疫抑制作用。此外,维酸类药物能够从许多方面对机体免疫 功能产生影响,对体液免疫和细胞免疫均有调节作用,并对机体非特异性免 疫细 胞产生一定的影响。 .维酸与异维酸合成进展 维酸与异维酸均为第一代维酸类药物,在 皮肤病的治疗上有着广泛的应用,两者结构相似,其中维酸为全反式结构, 化学名为一甲基一一,,一三甲基环己烯基一,,,一全反式壬四烯酸,异维 酸义名反, 顺一维酸,维酸和异维酸可以通过相似的方法合成,在 一定条件下也可以发生转化。结构式如图.。硕士学位论文 图.维酸和异维酸结构式 目前文献中报道维酸和异维酸的合成有以下几种方法: 年公开了维酸的工业生产方法,该方法是以维醋酸 酯为原料,经水解,再经氧化银氧化从而得到全反式维酸,此法虽然路线短, 但原料需要高纯度维生素醋酸酯,价格高,所用氧化剂氧化银尽管可以回收, 但回收过程不可避免有所损失,而且银极易带入产品巾。这些原因都使得维 酸牛产成本提高。 。八券 图.维醋酸酯水解法合成维酸路线年 对上述 公开的合成过程进行了改进, 仍以 维生素醋酸酯为起始原料,在碱的作用下水解得到维生素,经氧化得到维 醛,再经次氯酸钠氧化得到全反式的维酸。工艺中氧化步骤虽没有使用价格 昂贵的氧化银,但反应步骤增加,而且巾间体维生素醇不稳定,三步总收率 也只有%一%。 一一 八』垫骘 . 图一维醋酸酯水解合成维酸改进路线全反式维酸类药物的合成研究 年等人用业甲基磷酸酯与一甲基一一,,一三甲基一.环己烯 基一一丁烯醛醛进行反应,合成出了一甲基一一,,一三甲基一环己烯基一, 一 戊二烯基磷酸二乙酯一磷酸烷基酯,通过?反应成功制备了维 酸,此‘方‘法无需经过光化学异构化步骤,但步骤繁琐,不适合工业化生,: 【。 一敬?一‖ \ , 』声 渺一渺一吣 溆义忒,一溆士忒 图. 醛与 基磷酸酯合成维酸路线 也有文献【 在上述.反应的基础上用一磷酸烷基酯与.羟基 一一甲基..呋喃酮反应,制备维酸类化合物,但反应后处理比较麻烦,少量未 反应的膦酸酯需要用硅胶柱进行分离,而日.得到的产物为异维酸和,.二 顺维酸,反应总收率也只有%,混酸中人部分为异维酸。 中国专利】中用硝酸钯复合催化剂对反应中生成的 顺式维酸类化合物进行异构化,复合催化剂//可以将反, 顺.维酸异构成全反式维酸。此方法虽然避免了在反应中产生的 反,顺.维酸的浪费,但均相钯催化剂的使用可能使最终产品受到过渡金 属的污染,产品的安全性受到影响,而且钯催化剂的使用成本也较高,不利于 工 业化生产。硕上学位论文 咖哨一芷 / ... 图 反应/钯催化合成维酸路线 . 公司在等人构建的关键中间体一甲基.苯磺酰 基一一,,一三甲基一一环己烯基.,一戊二烯一砜化物的基础上成功合成得 到 了维生素,使维酸的合成工业化得以实现。以一砜化物为关键巾问 体合成维生素类化合物有许多优点,其。,一砜化物为固体,稳定性好,通过 重结晶即可纯化,在碱性条件下能够立体选择性合成反式烯烃,而目.反应副 产物 等人【由此提出了一条全反式维酸的 亚磺酸金属盐极易除去。? 选择性合成法。 ,汊。 卜一 笋 图一 砜化物选择性合成维酸路线 偶联反应是一种重要的?键构建方法,由于其反应条件比较温和, 在一些灭然产物全合成巾应用非常。泛,经常被用来合成一些关键问体。 年 等人【通过偶联反应成功合成了维酸乙酯,再将 所得的维酸乙酯在碱性条件下水解,经酸化从而得到全反式的维酸,收率伞 反』?维酸类药物的合成研究 为%。 肌,八人?啪,。\人/呲堂坐。眺入沁,火。。 , 坠塑 誓。众人众人,, ‖?/?/沁/? , 图卜 偶联反应合成维酸路线 报道了 反, 页.维酸制备过程采用二价钯复合物作为双键 转型催化剂,再将所得的反,顺.维酸用乙醇或乙酸乙酯热重结晶,降低其 重金属及其他杂质的含量,提高所得反, 页.维酸的纯度。 于重结品方法很难有效除去残留的痕量金属,除非采用反复重结品的方 法。并且反,顺.维酸在有机溶剂和水巾的溶解度很低,需要加入大量 的溶剂才能使含有重金属的反,顺.维酸粗品完全溶解。若采用高温重 结晶的方法能在一定程度上除掉重金属,但是存这种条件下反,顺.维 酸会发生降解作用。如果采用醚或氯代烃等溶解性较好的溶剂,虽然可以使 反,顺一维酸溶解,但重结品会带来有机挥发性杂质残留问题,并且除去这 些残留溶剂的后续处理过程同样会导致反,顺.维酸的降解。 中报道了一种的反,顺一维酸的合成方法,避免了重 金属的使用,采用乙烯基溴化镁和‖.紫罗兰酮米制备乙烯基印.紫罗兰醇, 再通 过反应合成维酸异构体,然后利用光化学异构化进行双键转型。在转 型过程中采用将维酸异构体混合物制备成碱金属盐,在水溶液中加入光敏剂 进行双键转型,从而保证了产物的稳定性,但反应巾得到的往往是三种或更 多异 构体的混合物,在转型过程中很难保证日标产物的纯度。 地硕上学位论文 义念太众太,? 以. 竺渺一。敬测 汝一洲汝气 图.光敏剂催化异构合成反,顺.维酸路线 .阿维酸合成进展 阿维酸为全反式维酸类药物中的‘‘种,主要用于牛皮癣的治疗,化 学名为全反式.一一甲氧基一,,一甲基苯基,一二甲基一,,,一壬四烯酸,结 构 式如下: 吲首次报道了阿维酸的合成,该专利公开的方法以.一甲氧 基.,,一三甲基苯基。.甲基一,.烯.三苯基膦卤盐和甲酰基巴豆酸丁酯 为中问体,经反应,然后水解得.维酸。 \ ? ?????????????’ 甘 ? 图. 反应合成阿维酸路线全反式维酸类约物的合成研究 上述反应中中间体一甲酰基巴豆酸丁酯的合成需要用到价格较高的 酒机酸,而且要通过三步反应才能制备得到,反应过程中还要用到价格高,环 境 有毒的四乙酸铅,反应也不可避免产生顺反异构体,难以得到纯度较高的阿 维 酸。 用类似的反应的方法,合成得到了顺,反.阿维 酸和伞反式阿维酸混合物,其中伞反式阿维酸含量为%,顺,反. 阿维酸含量为%。 年 等报道了一种合成阿维酸的新方法,该方法 虽然可以立体选择性的合成得到阿维酸,但合成路线过程太长,总收率低, 导致成本增加,并不适合工业化生产。 ? ‘ \ , 瓮 ‖、‖\\ 珐“鼍玲。忒 ,弋多火、 图.立体选择性合成阿维酸路线 人们对全反式阿维酸的合成的研究已经持续了很多年,在 已有方法的基础上进行改进,应用柱层析分离的方法来获得高纯度的中间体 或者 所需要的异构体,但这种操作方式更加使得阿维酸的合成无法适应工业化生 产。 【川提供了一种用不刊的溶剂在比较温和的条件下通过重结晶的 方法将顺,反一阿维酸从一顺/反异构体混合物中去除的方法,这种方法 虽然效果比较明显,但此方法并不是将混合物中无用的顺,反一阿维酸硕上 学位论文 异构化成药用的伞反式阿维酸,从而造成了原料的浪费,因此所用混合物原 料中顺,反一阿维酸的含量决定了最终产品的收率和成本。 .等人报道了一种新的阿维酸合成方法,该方法以商 业:很容易获得的,,一三甲基苯酚为起始原料,以或者 ??为关键步骤来合成阿维酸及其类似物。 阳 。黔 ?????????????????? ?/ ??????? 入/ 图. 反应合成阿维酸路线 。嚆帮一洲 该方法虽然可以有效地合成全反式阿维酸及其类似物,但在反应过程中 不可避免产生异构体,最终影响产品的质量,而且整个过程对反应条件要求 比较 严格,反应温度较低,增加了反应的成本,无法适应生产需要。 鉴于上述各种阿维酸的合成方法的缺陷,因此很有必要继续总结和创新, 找出一条更加简单和高效的合成方法,从而制备出高纯度的全反式阿维酸。 .维酸衍生物的合成 维生育醇酯和芬维胺是维酸在结构上进行酯化和酰胺化得到的 维生素衍生物,他们与传统的维酸类化合物相比,具有毒性低的优点,可 长期使用,且耐药性发生率低。 伞反式维酸类药物的合成研究 膨洲 峙艮道了维甲酸酯和酰胺衍生物的合成方法,用三氯化磷将维 酸转化为维酰氯,然后与对氨基苯酚反应,成功合成得到了芬维胺。。?洲 洲 / 图.酰氯法合成芬维胺路线 ? 等人?峙乏道了用/体系合成维酰氯并用其合成维 酸酯和维酰胺衍生物的方法。 \/./\./?/太/?/上?, ./?人/?人, 以 似 州 /沁/ 膨洲 / 图维甲酸酯和酰胺合成路线 也经常使用用来合成维酸酯和维酰胺衍生物【】。 \/ / .人./?/?/?/上?, 。洲 拟 图 法合成芬维胺路线硕士学位论文 伊测? ”从 趟攀 沈娟等人‘对缩合法合成维酸酰胺类衍生物进行了改进,选择在有 机溶剂中溶解性更好的对甲苯磺酸盐代替?作缩合的催化剂,成 功合成出了维酸酰胺类衍生物。 \/ .入./?/?/?/』?一一 叫 图. 缩合法改进方法合成维酸酰胺类衍牛物路线 等人在通过烯烃合成反应不仅合成得到维酸,还可以 . 得到产率较高的维酸酯衍生物‘引。该方法虽然高效,但反应要求很低的温 度, 对反应设备提出了更高的要求,增加了反应成本。令反式维酸类药物的合成 研究 ,文。 且赢 图. 烯烃合成法合成维牛育醇酯路线 .总结与展望 多年以来,人们对维酸类药物的研究从未停止过,并且随着牛物化学与医 学技术的不断进步,对于维酸类药物的作用机理也有了更加清晰的认谚,合成 具有受体选择性和功能选择性的维酸药物是今后研究的方向。人类在分子水平 研究方面的进展,必将使具有多种受体选择性和功能选择性的新一代维酸类药 物得到更大的发展,并且在治疗各种独特疾病方面取得更好的效果。硕上学位论文 第二章维酸的合成研究 .前言 通过经典的法合成维酸的过程中,总吖可避免有其顺式异构体产 牛,这是网扰维酸实现业化的一个难题,如何设计一条简单的合成路线和 分离力‘法,能够得到高:率,高纯度的维酸是个比较大的挑战。 反, 顺.维酸亦名异维酸,为全反式维酸的 .顺式异构体,可 山 合成得到,文献报道‘一甲基..,,一三甲基一一环己烯基一,一戊二 烯基三苯基膦盐】季膦盐与一羟基.一甲基..呋喃酮通过反应得到 反,顺一维酸和,一二顺.维酸的混合物,然后通过异构化得到纯度较 高的反, 顺.维酸。 。。之卜 图? 反,顺.维酸合成路线 通过选择不同的反应反应体系,维混酸的总收率可以人于%【 ,如以 为溶剂,为碱,在。下反应,收率可达%【?。选择性将,.二 顺维酸异构化成。反,一顺.维酸,使用过渡金属作为催化剂成本较高, 处理过程繁琐。如果使用光敏剂进行异构化贝需要精密的仪器和辐射技术, 不利 于工业化生产。 仝反式维酸的合成最引人注目的合成路线是以‖一紫罗兰酮为起始原料, 通过反应得到甲基一,,一三甲基一一环己烯基.,一戊二烯一一醇伞反式维 酸类约物的合成研究 醇,冉与反应合成 季膦盐【到, 通过缩合得到维酸酯, 最后在碱性条件下水解得到维混酸。此方法相比其他方法步骤较少,收率有 所提高。对于反应过程中产牛的副产物三苯氧膦,公司将其与光气,赤磷 反应制得了三苯磷和三氯化磷,提高了原料的利用效率。 。 图.伊紫罗兰酮合成维酸路线 以上两条合成路线均采用为合成子,通过反应合成维酸类 药物,其巾在合成子的选择上有所彳同,如果采用一羟基..甲基一.呋喃酮作 为合成子,相对。‖一甲酰基巴豆酸酯,反应省去了水解过程,无需经过维 酸酯,直接合成得到维酸的 .顺式异构体,对整个工艺的简化和反应收率的 提高有着霞人意义。一羟基..甲基..呋喃酮可非常方便的由乙醛酸和丙醛一 步 缩合得到引。相比较其他合成了路线短,反应条件温和。 、 , 一。姒洲赢? 图. 羟基一甲基..畎喃酮的合成路线 据文献四报道,一羟基..甲基..呋喃西在反应过程中发生互变异构, 以顺节?甲酰基巴豆酸的形式参与反应,从而得到反,顺.维酸和,. 页维酸的混合物。硕上学位论文 。。斌一 ??????.?? 图 反,顺一维酸混酸 法合成 在反, 顺.维酸的合成过程中,常使用过渡金属催化剂【】或光敏剂 光异构俐将,.二顺维酸异构化成异维酸,利用碘的光散射,将碘分 中也早有报道,分子碘催化异构化 子作为‘种烯烃顺反异构化试剂,在文献【 ,一二顺维酸合成异维酸选择性比较难控制,收率较低,因为在此条件’卜 反,顺一维酸还可继续转化为全反式维酸。因而可以大胆猜测在足够 反,顺.维酸的混合物以 长时间合适的反应条件下,..颐维酸和 反一维酸的混合物加碘催化异构化最终转化为全 及全反式维酸和顺, 反式维酸应该是可行的。这样就可以避免使用高成本的过渡金属催化和光敏 剂光异构化,也就不会有重金属污染问题,产品的纯度和稳定性也得到了保 证。 .本课题设计思路 和 基于以上维酸的合成路线的分析,本论文亦基于反应,以 为合成子,其中选择非常方便易得的一羟基.一甲基一呋喃酮为为合成子, .甲基一.,,.三甲基..环己烯基.,一戊二烯基三苯基膦氯盐为合成 子,设计以下两条维酸的合成路线。伞反式维酸类药物的合成研究 厣 雹 , 暑瞻。 人毕 , 图?全反式维酸合成路线设汁 图.在反,顺一维酸的合成路线基础上,设计合成路线一,先通过 反应合成得到,.二顺.维酸和反,顺.维酸的混合物,再将 此混合物用分子碘直接进行双键异构化转化为全反式的维酸。 根据对 三苯基季膦盐与一羟基一一甲基..呋喃酮进行反应生成维 酸异构体混合物过程中一系列反应条件的总结,可以推测.羟基一.甲基一一呋 喃酮在碱性条件下可以先开环得到顺式‖一甲酰基巴豆酸盐,延长反应时间,提高 反应温度,可继续转化为反式‖.甲酰基巴豆酸盐,反应时瑚越长,温度越高,碱 性越强越易转化为反式‖.甲酰基巴豆酸盐【 。根据上述分析结果,我们设计合 成路线二,.羟基..甲基..呋喃酮在碱性条件下完全转化成反式‖.甲酰基巴豆 酸盐,然后与 .三苯基季膦盐反应,最后酸化,则可得到全反式维酸和 顺,反.维酸的混合物,再将此混合物双键异构化可得全反式维酸。 在反应这一步中,文献报道【以作溶剂,作碱,反应 温度为。,反应收率最高。人于异丙醇/体系。通过调节反应溶剂,维 混酸的总收率‘口‘以大于%。因此推测溶剂的选择对于反应的收率起着硕上学位论文 决定作用,非质子性溶剂可能优于质子性溶剂中,所以反应过程中应尽 量避免使用质子性溶剂。 基于上述分析,本论文丰要研究利用传统反,顺,维酸合成路线, 进’‘步尝试将,.二顺维酸和反,一顺.维酸的混合物用碘转化为 全反式维酸,并根据.羟基..甲基..呋喃酮在碱性条件。卜.的开环机理,探索 直接将伞反式维酸和.顺,反.维酸的混合物用碘最终转化为伞反式维 酸,并比较两者的优劣,选择出一条收率更高,纯度更好的维酸合成方法, 使之能在业上取得应用。 .实验 ..实验试剂与仪器 试剂: 纯度 生产厂商 试剂名称 浙江新东生物科技有限公刊 .三苯基膦氯盐 浙江新日尔生物科技有限公司 一呋喃酮 甲基甲酰胺 天津恒兴化学试剂制造有限公司 :甲基亚砜 天津市大茂化学试剂厂 四氢呋哺 西陇化工股份有限公司 无水甲醇 天津恒兴化学试剂制造有限公司 无水乙醇 天津市科尔通化一:销售有限公司 色谱纯甲醇 湖南化工研究院精细化工研究所 石油醚 天津恒兴化学试剂制造有限公司 乙酸乙酯 天津恒兴化学试剂制造有限公司 天津科密欧化学试剂有限公司 氧氧化锂 钠 成都金山化学试剂有限公刊 浓盐酸 湖南省株洲市化学研究所 碘 湖南汇虹试剂有限公司 无水硫酸钠 天津恒兴化学试剂制造有限公刊 圉药集才化学试剂有限公司 冰醋酸 仪器: 伞反式维酸类约物的合成研究 仪器名称 上海康华生化仪器制造 掣一二崩紫外分析仪 旋转蒸发仪 郑州城科贸有限公刊 .恒温磁力搅拌器 巩义予华仪器有限责仃公司 郑州长城科.:贸有限公司 循环水式多用真卒泵 公司 核磁共振仪 .. 反, 顺.维酸异构化研究 图碘催化反,顺.维酸合成维酸路线 顺一维酸, 存 圆底烧瓶中,/ 反,. 无水乙醇,在?卜.反应 ,冷却,过滤,真空干燥,得. 碘, 黄色固体,收率.%。 ..维酸异构体的合成 ... ,一二顺维酸和反,川页.维酸的混合物的制备图. .反,.顺.维酸,..:维酸混合物合成路线在 三口烧瓶中加入. ,冷却至 和。,搅拌下同时滴加. 二苯基季膦氯盐/ 溶液和 .一羟基一一甲基一一呋喃酮/ 溶液,约 之内滴加完 毕,继续在此温度下搅拌反应 ,再于。下搅拌反应 。拦艮踪反应展 硕上.学位论文 开剂为:/:,反应完伞后,向反应液。加入 冰水, /?的混合液萃取 ,水层用浓盐酸调全~,再用/ ,合了:有机相,无水硫酸钠十燥,减压浓 :的混合溶剂萃取 缩,得到维酸异构体混合物粗品。硅胶层析柱分离洗脱剂为/: 得. 油状物,收率.%。 ... 反, 反一维酸和顺, 反.维酸的混合物的制备 ,‰拈 图? 反,反.维酸和顺,反.维酸的混合物合成路线 在 三口烧瓶叶加入. .羟基一一甲基一一呋哺酮,甲醇 钠. 无水甲醇,在~。下反应 ,冷至一~?,将 矛 . 三苯基季膦氯盐溶于 无水甲醇中,于搅拌下慢慢滴加 到上述溶液中,滴加时温度保持在一~?。加毕,保温反应,然后在?反 应 。跟踪反应展开剂为/:,反应完全后,加入 冰水,分三次每次用用 /:的混合溶剂洗涤,水层用浓盐酸 ,合并有机相,无 调节~,再用/:的混合溶剂萃取 水硫酸钠燥,减压浓缩,得到维酸异构体混合物粗品。硅胶层析柱分离采 用干法上柱,洗脱剂为/:得. 固体,收率.%。 ..全反式维酸的制备图全反式维酸合成路线 伞反式维酸类药物的合成研究 在 烧瓶中加入维酸异构体混合物的 无水乙醇和 ,. 。采用监测反应进程展开剂 . 碘,在。下搅拌反应 为/:。反应完全后,冷却静置,过滤,少量乙醇洗涤,真空十燥得 . 体,收率%。 ..维酸的纯化 将 亓流溶解,然 维酸粗品悬浮于一定量无水乙醇,加热至。 后搅拌下缓慢冷却至。约 ,静置,过滤,少量乙醇洗涤,真空’一燥,得维 酸纯品. ,婢.%。..?。文献值四:.。 :.,,,.一.,,一,.. ,,,. ,,,. ,,,.?.,,?,. ,,,.,,,.,,户. ,,.,,, . .,,. ,一,.,,,。 ,一,.,, ,,。 :.,.,.,.,.,.,.,.,., .,.,.,.,.,.,.,.,.,.. .反应机理讨论 .. .羟基..甲基一.呋喃酮开环机理 一羟基一一甲基一一呋喃酮在碱的作用下开环,转化为顺式口一甲酰基巴豆 酸,然 后顺式‖一甲酰基巴豆酸又继续转变为反式伊甲酰基巴豆酸。 . 。×。当。溥 冈. .羟綦..甲基.一呋喃酬升环机理 存较弱的碱和较低温度下反应式时,主要得到的是顺式产物,然而随着反应 温度的升高或者碱性增强,主要得到的是反式产物。当用醇钠作碱时,顺 式‖. 甲酰基巴豆酸在分钟之内转化为反式‖一甲酰基巴可酬。 .. 反应机理【】 硕上学位论文 反应是指用磷叶立德与醛或酮反应生成烯烃的一类有机化学反应。烯 烃的立体结构取决于磷叶立德的反应活性,如果是芳基,磷叶立德的稳定性 好, 通常更容易得到反式烯烃。而活泼磷叶立德更倾向于形成热力学上不稳定的 顺式 烯烃。 &, &, &, ? 砂, 分, 夕, 也,. 少??尺 广, 。一姜。 图? 反应过群 为烷基,芳基,杂环基等,其巾以苯基研究和应用最为广泛。磷与碳相连 接,磷原子带正电,碳原子带负电,这种结构称为磷叶立德,其结构如下: 》己???, / 于:?? 《。 图.磷‘赢德变异构 磷叶立德中的电负性碳进攻醛酮羰基中的碳原子,先与羰基形成内鳞盐,它 与反应物保持着平衡关系,然后闭环形成氧磷四环中间体。 . ~二 ???????????????? 冒,刊妒 ? 厂、 一。宿 卧。《盹 /、 图 反应机瑚 氧磷四环中间体是不稳定的,很容易生成烯烃和三苯氧膦。 /~ 一 附 一 粥?斟。 / ‘ 一 、七【 &挑 、?《 令反式维酸类药物的合成研究 反应被广泛应用于烯烃的合成,其显著优点是反应得到的是双键 位置固定的烯烃,无其他位置异构,而且反应产率好,选择性高,反应条件比较 温和。 ..烯烃的顺反异构化机理【 烯烃的顺反异构现象经常出现在有机合成过程中,由于顺式异构体的功能和 作用待往比反式异构体差,因此往往需要将顺式转化为反式。一般来说,反式结 构比顺式结构的化合物要稳定,要将顺式变成反式大致有三种力‘法:光致异构化 ,热异构化和催化异构化。热异构法是一种常用的方法,通过加热使异构体 发生转化,在一定温度下,顺反异构体可以达到一定的平衡,通过合适的溶剂来 进行重结晶,从而除去不需要的异构体。 封』斟 ??.尺图.烯烃异构化 烯烃顺反异构体在碘的催化作用下可以成功实现构型转化。由于碘原子本身 体积很大,如果和烯烃发牛加成反应,则相邻位置上就显得比较拥挤,因而碘 一 般不容易与烯烃双键加成。碘催化烯烃双键异构化是一个自由基反应机理。 碘分 子的离解能很低,容易离解为原子,然后与烯烃发生加成形成自由基,使烯烃 双 键打开,变为单键,旋转势能降低,能够自?旋转,平衡后消除碘原了,又网到 烯烃。此时顺反异构体处于平衡状态。 ×。半挂时告 中啷、弋芦 忿,声肾弋: .维酸分析测试条件【’ 高效液相色谱法 . 炕翠硅胶柱柱: 流动卡不:甲醇:水:冰醋酸::. / 流速:硕上学位论文 检测波长: 柱温:? 维酸异构体与全反式维酸见附录. .结果与讨论 .. .反,.顺一维酸异构化研究 我们首先尝试了反, 顺.维酸用碘作催化剂,乙醇作溶剂的条件‘卜直 接异构化。?????????????’ 通过核磁结果验证,碘催化异构化,反,顺一维酸口以成功转化为全 反式维酸,收率达.%。凶此可以将,一二顺维酸和反,一顺.维 酸的混合物直接用碘一步催化异构化为全反式维酸。实验中发现,若使用纯 度不高或放置过久发生变质的反,顺一维酸进行异构化,则无法得到理 想的结果,反应彳能进行完全,延长反应时间和提高反应温度,依然彳能得到 纯 度较高的全反式维酸。 ..维酸异构体的合成 ... 反, , .二顺维酸和 顺.维酸的混合物的合成研究 一羟基.一甲基.一呋哺酬先在碱的作用卜开环成为为顺式‖.甲酰基巴豆酸 盐,再与 一三苯基季膦氯盐进行反应。 尉 ....不一反应时间对反应的影响 选择//。体系进行反应,搅拌卜.同时滴加一羟基.一甲基一一呋哺 酮和三苯基季膦氯盐,滴加完毕,在?下反应 ,再于?下搅拌反应全反式维 酸类药物的合成研究 。实验结果列于表.中。 表.不同反心时的对反应的影响 . .羟基一一甲基..呋喃酮先在碱的作用下开环成为为顺式‖.甲酰基巴豆酸 盐,冉与.三苯基季膦盐进行反应,两步反应同时进行,得到的维 酸异构体为反,顺.维酸和,.二顺维酸,,一顺一维酸为主要 产物。在较低的温度下,有利于合成纠页式开环的进行,开环反应和 反应同时进行,在。下反应一段较长的时间,有利于顺式开环产物的形成,从 而使混酸产率得到提高。温度过高,不但影响产品的质量,还会导致混酸收率 的 降低。通过实验数据比较,可以看到,在冰浴下反应 ,室温下反应 ,实验 效果较好。 ....不同碱对反应的影响 分别以,,甲醇,乙醇作溶剂,?下刊时滴加一羟基..甲基.. 呋喃酮和三苯基季膦氯盐,来考察不同的碱对反应的影响,其结果列于表 .中。 表.不同的碱爵反应的影响 .硕上学位论文 在选择不同的碱进行反应,通过对产物的核磁图谱和和分析,发现甲醇 钠作碱,甲醇作溶剂体系,并非预期的反, 页一维酸和,一二顺维酸混 合物,经检测为为全反式维酸和顺,反一维酸混合物,这说明顺式‖.甲酰 基巴豆酸盐在低温?且较弱的碱的作用下发生顺式开环,而且顺式产物 较难转化为反式‖一甲酰基巴豆酸盐,但在强碱女的作用下,即使是在。 下顺式产物也很容易转化为反式‖一甲酰基巴豆酸盐。从反应的最终收率来 看,选 择氢氧化锂作碱,作溶剂,效果最佳,而使用非质子性溶剂和 明显优于甲醇和乙醇等质子性溶剂。 ...全反式维酸和川页,反一维酸的混合物的合成研究 以做溶剂,一羟基..甲基..呋喃酮先在的作用下开环转 化为反式‖.甲酰基巴豆酸盐,再与 三苯基季膦氯盐进行反应。 。‰拈 ....不同反应时间对反应的影响 选择/体系进行反应,加入一羟基一一甲基一一呋喃酮于 ~?下反应 。冷却至。,搅拌下滴加三苯基季膦盐甲醇溶液,约 ,再于。下搅拌反应 。实 之内滴加完毕,继续于此温下搅拌反应 验结果列于表.中。 伞反式维酸类药物的合成研究 一羟基..甲基..呋喃酮先在碱的作用下,在~?’唤式开环之后,完全 转化为反式‖.甲酰基巴豆酸盐,冉与 三苯基季膦氯盐进行反应,得 到全反式维酸和.顺,一反.维酸的混合物,而彳是顺式开环产物。从上 表口.知,在。下保温 ,?下反应 ,混酸收率较高,延长低温反应时 间,对整个反应产率的提高没有明显效果,和作碱时反应过程不倒的是一 羟基一一甲基一呋喃酮和反应是按先后顺序进行,并不是同时进行,在足 够长的时间和足够高的温度下,一羟基..甲基..呋喃酮顺式开环产物全部转 化 为反式‖一甲酰基巴豆酸盐,所以反应阶段温度的影响就没那么明显,整体 变化不大,无需长时间的低温反应。相对于作碱,作溶剂时的反应, 产率有所下降。我们也尝试提高开环步骤的反应温度,反应液颜色也变得很 深, 显示反应结果很复杂, ....不同反应溶剂对反应的影响 考察不同的非质子性溶剂,一羟基.一甲基.一呋喃酮先在的作用下 在。不环并转化为反式‖一甲酰基巴豆酸盐,再与二苯基季膦盐进行 。实验结果列于表.中。 反应,存室温下反应 表.甲醇钠为碱时并种溶剂的作用 .硕上学位论文 实验结果显示,用甲醇钠作碱,直接选用质子性溶剂替代原来的质子性溶 剂甲醇,均无法得到维酸混酸,跟踪发现反应产物比较复杂。若用当 量甲醇钠作碱,甲醇作溶剂,先让一羟基.一甲基..呋喃酮在~。不环:转 化为反式‖一甲酰基巴豆酸盐,旋去甲醇,再加入当量氢氧化锂和非质子性 溶剂 ,然后与 一季膦盐进行反应,可以得到一定收率的维酸异构体 混合物。 ....彳同碱对反应的影响 分别用甲酵钠,氢氧化锂,氢氧化钾作为碱来考察不同的碱对反应的影响。 其结果列于表.。 表.彳同碱对反应的影响 .实验结果显示,用不同的碱先让.羟基一一甲基..呋喃酮于~。下反应 ,使之仝部开环转化为反式‖.甲酰基巴豆酸盐,再与三苯基季膦盐进行 顺,反.维酸的混合物。 反应,得到的产物均为全反式的维酸和 证明存一定范围内,升高反应温度,延长反应时问,有利于反式‖.甲酰基巴 豆酸 盐的形成。而且选择甲醇钠作碱,甲醇作溶剂,得到的产物收率最高,效果最 好。 同时,我们也发现用氢氧化锂作碱,作溶剂,同样可以得到全反式的维 酸和顺,反.维酸的混合物,而且收率也不错。 接着我们考察了/体系的反应时问及用量对反应收率的影响,我 们以做溶剂,一羟基.一甲基..呋喃酮先存的作用下存~。开环 转化为反式‖一甲酰基巴豆酸盐,再与苯基季膦氯盐进行反应。 各实验数据如表.所示。伞反式维酸类药物的合成研究 表.不同反应时间对反应的影响王 实验结果显示,在~。时,.羟基..甲基..呋喃酮在的作用下反 应 可开环并转化为反式‖.甲酰基巴豆酸盐,再与三苯基季膦氯盐进行 反.维酸。当 反应,得到的维酸异构体为全反式维酸和顺, ,室温下反应 与季膦盐的摩尔比为:时,在?反应 ,反应效果 最好,增大碱的用量,或延长反应时间,反应收率变化不大。 ..全反式维酸的合成 选择碘作催化剂,无水乙醇作溶剂,将上述维酸异构体混合物在章温下 转型为伞反式维酸。在 烧瓶中加入 维酸异构体混合物粗品, 无 碘, 。采用展开剂为:正己烷/乙酸乙酯 水乙醇,,存室温?下搅拌反应 :跟踪反应进程。反应完后,反应液中析出大量柠檬黄或橙黄色固体。将反 应液置于冰箱中静置过夜,过滤,并用少量乙醇洗涤滤饼,真牢干燥。用 正己烷/乙酸乙酯:对所得固体进行检测,用核磁 鉴定其结构和 测定纯度。实验结果如表.所示。