自身免疫系统疾病讲义

自身免疫系统疾病讲义 第一节 免疫反应的基本概念 一、免疫反应的性质 人体的免疫反应，是从种系发育与进化过程中获得的一种本能。免疫学是在抗传染的实践中产生的，故其防御感染的观点一开始就占据了支配地位;免疫反应就是机体能够识别、中和或排斥外来的抗原和变性的自身物质，从而维持内环境稳定的一系列反应;指人体对病原体或异物通过免疫系统作出的防御反应。 二、免疫细胞的分类 所有参与免疫感应与免疫应答有关的细胞，均称为免疫细胞，主要分为T、B淋巴细胞和单核吞噬细胞系统(MPS)三类细胞。 淋巴细胞 是一个极为复杂的不均一的群体，人体内淋巴细胞数量很大，且不断的进行更新，在同一所时间可以存在发育成熟不同阶段的淋巴细胞亚群，不同亚群个具有不同的特征性抗原，称分化抗原。 (一)T淋巴细胞及其功能 T淋巴细胞是来自骨髓多能干细胞，经胸腺微环境诱导，执行细胞介导免疫，包括迟发型超敏反应、同种异体抑制的排斥反应以及辅助和调节B细胞对多种抗原产生抗体反应。T细胞分泌多种淋巴因子，参与细胞介导免疫反应，其中许多因子都是产生局部炎症的因子。 (二)B淋巴细胞及功能 B细胞亦来自骨髓多能干细胞，并在骨髓微环境中诱导分化而来，分布于外周淋巴器官及血循环中，受抗原刺激后可以分化，最后成为浆细胞。浆细胞产生抗体，执行体液免疫功能。抗体有五种类型，即LgG、LgA、LgM、LgE及LgD。 (三)MPS 也是来自骨髓多能干细胞，分化为单核细胞，在血液循环池中数天后，进入各种细胞间隙中，发育成熟味各种巨噬细胞，逐渐具有活跃的吞噬能力。在免疫反应阶段可处理抗原、传递抗原信息给T或B细胞。 三、免疫反应的二重性 正常的免疫反应对机体有利，能抗御感染，具有自身稳定和免疫监督作用，从而维持内环境恒定。而异常的免疫反应对机体有害。过高反应常见于变态反应、 自身免疫性疾病;过低反应见于免疫缺陷性疾病和恶性肿瘤等，免疫系统病理性增值可产生免疫增值性疾病。 第二节 自身免疫疾病 一、自身免疫疾病概述 自身免疫病(autoimmune disease)是指以自身免疫应答反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病，它的确切病因目前还不是很清楚。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力，在正常情况下，免疫系统对自身组织抗原不产生或只产生极微弱的免疫应答反应，这种现象称为自身耐受。自身耐受是由免疫系统通过多种机制主动调节来维持的，借以保证自身细胞成分不致遭受免疫反应的攻击而造成损伤。在某些情况下，自身耐受性遭受破坏，免疫系统对自身组织成分产生了明显的免疫应答反应，即在体内产生了针对自身组织成分的抗体或致敏淋巴细胞，称为自身免疫。自身免疫在许多情况下是属于生理性的，因为在一定限度内的自身免疫应答反应有助于清除体内衰老退变或畸变的自身细胞成分，并且对免疫应答反应起着调节作用。只是在自身免疫应答反应超越了生理的限度或持续时间过久，才会造成自身组织损伤和相应的功能障碍，导致疾病的发生。 目前已被公认的自身免疫病至少有30多种，涉及到各个不同系统或组织的疾病。1-1。根据自身免疫反应对组织器官造成损伤的范围，通常将自身免疫病划分为“器官特异性”或“非器官特异性”(全身性)两大类。见表1-2 此外，根据 不同系统疾病 自身免疫病举例 结缔组织疾病 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病 神经肌肉疾病 多发性硬化症、重症肌无力、脱髓鞘疾病 内分泌性疾病 原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状腺炎、T1DM 消化系统疾病 慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、恶性贫血 泌尿系统疾病 自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血性综合症 血液系统疾病 自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性包细胞减少症 表1-2 两类常见的自身免疫疾病及相应的自身抗原和发病机制 器官 疾病 自身抗原(举例) 主要自身免疫机制 器官特异性自身免疫病 肾上腺细胞 原发性肾上腺皮质萎细胞色素P450抗原 自身抗体 缩(Addson病) 脑/脊髓 多发性硬化 髓磷脂蛋白 T细胞 眼 葡萄膜炎 葡萄膜抗原 T细胞 胃肠道 胃 恶性贫血 胃壁细胞、内因子 自身抗体 小肠 麦胶性肠病 转谷氨酰胺酶 自身抗体/T细胞 大肠 溃疡性结肠炎或克隆未知 T细胞 氏病 心脏 心肌炎 心肌细胞蛋白 自身抗体/T细胞 风湿性心脏病 心肌抗原 自身抗体 血液系统 血小板 特发性血小板减少性血小板抗原 自身抗体 紫癜 红细胞 自身免疫性贫血 红细胞膜蛋白 自身抗体 中性粒细胞 自身免疫性粒细胞减中性粒细胞膜蛋白 自身抗体 少症 肾/肺 肾炎肺出血综合症 肌膜抗原 自身抗体 肝脏 原发性胆汁性肝硬化 肝内胆管/线粒体 自身抗体/T细胞 自身免疫性肝炎 肝细胞抗原 自身抗体/T细胞 肌肉 重症肌无力 乙酰胆碱受体 自身抗体 胰岛 I型糖尿病 β细胞抗体 T细胞(存在自身抗体) Demogleins 皮肤 天疱疮/其他大疱病 自身抗体 睾丸/卵巢 睾丸炎/卵巢炎 未知 自身抗体/T细胞 甲状腺 桥本甲状腺炎 甲状腺细胞抗原 T细胞/自身抗体 毒性甲状腺肿 甲状腺细胞表面TSH自身抗体 受体 非器官特异性自身免疫病 多器官/组织 系统性红斑狼疮 核成分(DNA\DNA-自身抗体 核蛋白、RNA、Sm抗 原)红细胞、血小板、 细胞浆成分 多器官/组织 类风湿性关节炎 变性LgG 自身抗体 多器官/组织 干燥综合征 唾液腺管、细胞核、甲自身抗体 状腺球蛋白 二、自身免疫应答与自身免疫疾病的关系 现在已发现许多疾病的发生与自身免疫应答反应密切相关，自身免疫疾病已逐渐形成一组独立的疾病。但是在体内出现自身免疫应答与疾病发生的关系中有几种情况值得注意。 1. 体内出现自身免疫应答并非全都会导致组织的病理性损伤或疾病。 2. 自身免疫应答反应既可以是直接造成自身免疫病发展的主要原因，但也 是某些疾病发展过程中的伴随现象。(严重烧伤、心肌梗死或心脏大手术 等也会产生自身抗体)?这些抗体不是直接引起组织损伤的主要原因，而 是疾病过程中组织损伤所导致的结果，在原发疾病回复后就会自然消退， 不属于自身免疫病的范畴。在判断自身免疫病时应该把两者区别。 三、自身免疫病及基本特点和诊断依据 1. 自身免疫病患者血液中常常出现高滴度的自身抗体和(或)能与自身组 织成分其反应的淋巴细胞。这些自身免疫现象的实验室证据虽然是临床判 断自身免疫病的重要依据，但不是唯一的依据，还必须结合临床的其他资 料才能做出正确诊断。 2. 组织器官的病理性损伤和相应的功能障碍。自身免疫疾病患者体内产生 的自身抗体或T淋巴细胞，与相应的自身组织抗原结合，通过不同的方式 造成组织器官的免疫损伤和功能障碍而致病。 3. 自身跟免疫病常可在动物中复制出类似的疾病模型，或者通过将患者血 清或淋巴细胞注入正常动物体内而引起相应的疾病或表现。 4. 除少数继发性自身免疫病外，大多数自身免疫疾病的病因尚未能确定， 5. 自身免疫应答反应的强度与自身免疫病的病情密切相关。 6. 自身免疫病的临床经过常呈现反复发作和慢性迁延的过程。这在某些慢 性活动性肝炎患者表现更为突出。 7. 自身免疫病的发生有一定的遗传倾向性。 并非每一种自身免疫病都同时就备上述的全部特点。总的来说，第一、二 项特点是最重要的，其他各项特点可以作为临床诊断自身免疫病的参考。 四、自身免疫病的病因发病机制 自身免疫病是在体内出现了异常免疫应答的基础上发生的。他的确切病因目前尚不清楚，大多认为是多种致病因素作用下，破坏了集体自身耐受状态而导致持久和过度的自身免疫病理过程所致。这些致病因素可概括为外界环境因素和机体方面的因素。 (一) 外界环境因素的作用 外界致病因素通过改变自身抗原的性质，或者是与自身组织成分有交叉反应的外界来抗原进入体内，都可诱发自身免疫过程而致病。 1. 自身组织成分抗原性质的改变 2. 外界抗原与机体组织抗原的交叉反应作用 3. 超抗原 4. 隔离抗原 (二) 遗传、内分泌、免疫系统调节功能紊乱等因素在自身免疫病发展中其重 要作用。 1. 遗传因素 2. 免疫系统调节功能的紊乱 3. 性别、内分泌因素的影响 表1-3 一些自身免疫病发生率的性别差异 疾病 女性:男性 50:1 慢性甲状腺炎 SLE 9:1 9:1 干燥综合症 8:1 甲状腺功能亢进 5:1 胰岛素依赖型糖尿病 4:1 类风湿性关节炎 2:1 重症肌无力 五、自身免疫反应引起组织损伤的机制 除I型变态反应外，其他各型变态反应导致组织损伤的方式都参与自身免疫反应的致病过程。不同的自身免疫病，造成组织损伤的机制是不同的，有些自身免疫病的组织损伤是多种机制参与的。 (一) 自身抗体对巴西包表面抗原的作用 自身抗体与靶细胞表面抗原结合并激活不提而引起细胞破坏或溶解，常见于自身免疫性血细胞减少症(如自身免疫性溶血性贫血、特发性白细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜等)。此外，自身抗体的Fab段可与靶细胞表面抗原结合，而Fc段可与效应细胞表面的Fc受体结合并激活后者杀伤靶细胞，这种通过特异性受体桥联促使效应细胞杀伤靶细胞的方式称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。 (二) 免疫复合物对组织的损伤作用 自身抗体与细胞外的有力抗原结合形成的抗原抗体复合物，特别是抗原过量时所形成的中等大小的可溶性免疫复合物，他们随血液循环在全身小血管基底膜或滑液囊沉积下来，在局部激活补体系统，并吸引中性粒细胞、血小板积聚和血管活性胺类释放等，导致局部组织的炎症性损伤。如系统性红斑狼疮时肾小球病变及血管的炎症性病变就是由免疫复合物导致组织损伤而且引起的。 (三) 致敏T淋巴细胞对组织的损伤作用 致敏T淋巴细胞对自身组织、细胞造成损伤的确切机制还不完全清楚。可能有两个T细胞亚群参与反应。 六、自身免疫病的防治原则 自身免疫病的确切病因还不清楚，其治疗主要是针对发病学来考虑的。因为自身免疫病的发生是由于自身免疫耐受性被破坏所致，一般采取的治疗方针是:消除交叉反应抗原的作用或消除使自身抗原改变的各种因素，如预防或治疗各种感染、避免使用某些容易诱发自身免疫应答反应的药物等;抑制免疫反应，如使用具有细胞毒性的抗代谢药物或全身淋巴组织照射法以杀伤免疫反应中的效应细胞，或者采用脾切除治疗某些免疫性溶血性疾病;抑制由免疫反应所致的炎症过程，如使用糖皮质激素等。但这些疗法的效果都很不理想。近年来在深入研究自身免疫病发病机制的基础上，对治疗提出了一些新的设想，但大都是在实验研究阶段。例如应用选择性清除某些致病性细胞克隆的方法，可以预防某些实验性变态反应性脑脊髓膜炎的发生。 第三节 类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheurnatoid arthritis，RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。异质性指患者遗传背景不同，病因可能也非单一，因而发病机制不尽相同。临床可有不同亚型，表现为病程、轻重、预后、结局都会有差异。但本病是慢性、进行性、侵蚀性疾病，如未适当治疗，病情逐渐加重发展。因此早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。我国RA的患病率略低于0.5,,1,的世界平均水平，为0.32,,0.36,左右。 一、病因和发病机制 RA的病因研究迄今尚无定论，MHC-?抗原以及各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用都被深入研究过，但其发病机制仍不清楚。 (一)环境因素 未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染因素(可能有细菌、支原体和病毒等)可能通过某些途径影响RA的发病和病情进展，其机制为:?活化T细胞和巨噬细胞并释放细胞因子;?活化B细胞产生RA抗体，滑膜中 +的B细胞可能分泌致炎因子如TNF-,，B细胞可以作为抗原呈递细胞，提供CD4细胞克隆增殖和效应所需要的共刺激信号;?感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟而导致自身免疫性的产生。 (二)遗传易感性 流行病学调查显示，RA的发病与遗传因素密切相关。家系调查发现RA先证者的一级亲属发生RA的概率为11,。对孪生子的调查结果显示，单卵双生 子同时患RA的概率为12,,30,，而双卵孪生子同患RA的概率只有4,。许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关。 (三)免疫紊乱 + 免疫紊乱被认为是RA主要的发病机制，是以活化的CD4T细胞和MHC-?型阳性的抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)浸润滑膜关节为特点的。滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被 +APC呈递活化CD4T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状。在病程中T细胞库的不同T细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖，滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如TNF-,、IL-l、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-,进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。 另外，B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和类风湿因子(RF)形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反应得以持续。 可见，RA是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果。 二、病理 RA的基本病理改变是滑膜炎，急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性。滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原来的1,3层增生到5,10层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及纤维母细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结 +节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4T细胞，其次为B细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母样细胞以及随后形成的纤维组织。 绒毛又名血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。 血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。它累及中、小动脉和(或)静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也可发生于任何内脏器官。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。 三、临床表现 流行病学资料显示，RA发生于任何年龄，80,发病于35,50岁，女性患者约3倍于男性。RA的临床表现多样，从主要的关节症状到关节外多系统受累的表现。RA多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。 (一)关节 可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。RA病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现，常伴有晨僵。 1(晨僵 早晨起床后病变关节感觉僵硬，称“晨僵”(日间长时间静止不动后也可出现)，如胶黏着样的感觉，持续时间至少1小时者意义较大。晨僵出现在95,以上的RA患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久。 2(痛与压痛 关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛，受累关节的皮肤出现褐色色素沉着。 3(关节肿 多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起，病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。 4(关节畸形 见于较晚期患者，关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的晚期关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈(swan neck)”样及“纽扣花样(boutonniere)”表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能，致使生活不能自理。 5(特殊关节 (1)颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，有时甚至因颈椎半脱位而出现脊髓受压。 (2)肩、髋关节其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常见的症状是局部痛和活动受限，髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。 (3)颞颌关节出现于1,4的RA患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。 6(关节功能障碍 关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响了生活的程度分为四级:I级:能照常进行日常生活和各项工作;?级:可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限;?级:可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限;?级:日常生活的自理和参与工作的能力均受限。 (二)关节外表现 1(类风湿结节 是本病较常见的关节外表现，可见于20,,30,的患者，多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。此外，几乎所有脏器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示本病的活动。 2(类风湿血管炎 RA患者的系统性血管炎(systemic vasculitis)少见，体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎，其表现和滑膜炎的活动性无直接相关性，少数引起局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。RF阳性的患者可出现亚临床型的血管炎，如无临床表现的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积，亚临床型血管炎的长期预后尚不明确。 3(肺 肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。 (1)肺间质病变 是最常见的肺病变，见于约30,的患者，逐渐出现气短和肺功能不全，少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。肺功能和肺影像学检查异常，特别是高分辨CT有助早期诊断。 (2)结节样改变 肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。 (3)Caplan综合征 尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节，称之为Caplan综合征，也称类风湿性尘肺病。临床和胸部x线表现均类似肺内的类风湿结节，数量多，较大，可突然出现并伴关节症状加重。病理检查结节中心坏死区内含有粉尘。 (4)胸膜炎 见于约10,的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸水呈渗出性，糖含量很低。 (5)肺动脉高压 一部分是肺内动脉病变所致，另一部分为肺间质病变引起。 4(心脏受累 急性和慢性的RA患者都可以出现心脏受累，其中心包炎最常见，多见于RF阳性、有类风湿结节的患者，但多数患者无相关临床表现。通过超声心动图检查约30,出现小量心包积液。 5(胃肠道 患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪，多与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关，很少由RA本身引起。 6(肾 本病的血管炎很少累及肾，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾脏的淀粉样变(amyloidosis)等报道。 7(神经系统 神经受压是RA患者出现神经系统病变的常见原因。受压的周围神经病变与相应关节的滑膜炎的严重程度相关。最常受累的神经有正中神经、尺神经以及桡神经，神经系统的受累可以根据临床症状和神经定位来诊断，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。随着炎症的减轻，患者的神经病变逐渐减轻，但有时需要手术减压治疗。脊髓受压表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。 8(血液系统 患者的贫血程度通常和病情活动度相关，尤其是和关节的炎症程度相关。RA患者的贫血一般是正细胞正色素性贫血，本病出现小细胞低色素性贫血时，贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致;此外，与慢性疾病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)的发病机制有关，在患者的炎症得以控制后，贫血也可以得以改善。在病情活动的RA患者常见血小板增多，其增高的程度和滑膜炎活动的关节数正相关，并受关节外表现的影响，血小板增高的机制还不是很明确。 Felty综合征是指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。RA患者出现Felty综合征时并非都处于关节炎活动期，其中很多患者合并有下肢溃疡、色素沉着，皮下结节，关节畸形，以及发热、乏力、食欲减退和体重下降等全身表现。 9(干燥综合征 约30,,40,RA患者在疾病的各个时期均可出现此综合征，随着病程的延长，干燥综合征的患病率逐渐增多。口干、眼干是此综合征的表现，但部分患者症状不明显，必须通过各项检查证实有干燥性角、结膜炎和口干燥征。 四、实验室和其他辅助检查 (一)血象 有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞及分类多正常。 (二)炎性标志物 血沉和C反应蛋白(CRP)常升高，并且和疾病的活动度相关。 (三)自身抗体 检测自身抗体有利于RA与其他炎性关节炎如银屑病关节炎、反应性关节炎和退行性关节炎的鉴别。RA新的抗体不断被发现，其中有些抗体诊断的特异性较RF明显提高，且可在疾病早期出现，如抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)以及抗Sa抗体等。 1. 类风湿因子 可分为IgM、IgG和IgA型RF。在常规临床工作中主要检测IgM型RF，它见于约70,的患者血清，其滴度一般与本病的活动性和严重性呈比例。但RF并非RA的特异性抗体，甚至在5,的正常人也可以出现低滴度的RF，因此RF阳性者必须结合临床表现，方能诊断本病。 2. 抗角蛋白抗体谱 有抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体。这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin)，环瓜氨酸肽是该抗原中主要的成分，因此抗CCP抗体在此抗体谱中对RA的诊断敏感性和特异性高，已在临床中普遍使用。这些抗体有助于RA的早期诊断，尤其是血清RF阴性、临床症状不典型的患者。由于它们的表位都含有瓜氨酸，故称之为瓜氨酸相关自身免疫系统，此系统可能在RA的发病及发展中起作用。 (四)免疫复合物和补体 70,患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性患者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。 (五)关节滑液 正常人关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，滑液中的 66白细胞明显增多，达2000×10,L,75000×10,L，且中性粒细胞占优势，其黏度差，含葡萄糖量低(低于血糖)。 (六)关节影像学检查 1. X线平片 对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。初诊至少应摄手指及腕关节的X线片，早期可见关节周围软组织肿胀影、关节端骨质疏松(工期);进而关节间隙变窄(?期);关节面出现虫蚀样改变(?期);晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(?期)。诊断应有骨侵蚀或肯定的局限性或受累关节近旁明显脱钙。 2. 其他 包括关节X线数码成像、CT及MRI，它们对诊断早期RA有帮助。MRI可以显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等。CT可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏，但由于需要一定条件，目前不能普遍用于日常临床工作。 (七)类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断。 五、诊断 目前RA的诊断仍沿用ACRl987年修订的分类标准:?关节内或周围晨僵持续至少1小时;?至少同时有3个关节区软组织肿或积液;?腕、掌指、近端 指间关节区中，至少1个关节区肿胀;?对称性关节炎;?有类风湿结节;?血清RF阳性(所用方法正常人群中不超过5,阳性);?X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙狭窄)。符合以上7项中4项者可诊断为RA(第一至第四项病程至少持续6周)。 上述分类标准不仅适用于大规模的流行病学调查、药物验证等病例的选择，在临床医疗工作中也以此作为诊断标准，但容易遗漏一些早期或不典型的患者，主要有以下原因:一是早期RA多数只有关节炎的表现，缺乏影像学的支持。二是RF并非RA的特异性抗体，而且有20,,30,RA患者RF阴性。再者不少其他疾病早期也表现为关节炎。 RA是一种异质性疾病，其起病可缓可急，可为单关节性也可为多关节性，可为只有关节炎症状，也可同时有关节外表现，甚或以非关节症状如滑囊炎出现。其病程可能表现为自限性，即一次发作后自行缓解，不再发作;大部分呈间歇性发作或轻重起伏持续发展;少数为进展性的“恶性型”。在早期诊断的问上要特别谨慎，既要避免过度诊断、过度用药，也不能耽误治疗。 六、治疗 由于本病的病因和发病机制未完全明确，目前临床上尚缺乏根治及预防本病的有效措施。减轻关节症状、延缓病情进展、防止和减少关节的破坏、保护关节功能、最大限度地提高患者的生活质量，是目前的治疗目标。为达到上述目的，早期诊断和早期治疗是极为重要的。 治疗措施包括:一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗，其中以药物治疗最为重要。 (一) 一般性治疗 包括休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。 (二) 药物治疗 根据药物性能，治疗RA的常用药物分为四大类，即非甾体抗炎药(NSAID)、改变病情抗风湿药(DMARD)、糖皮质激素(glucocorticoid)和植物药等。 1( 非甾体抗炎药 临床应用广泛，用作改善关节肿痛的对症药物，它不能控制原发病的病情进展。 本类药物有解热镇痛作用，其中许多药还有抗炎、抗风湿作用。这些药物虽有抗炎、抗风湿作用，但在化学结构上与肾上腺皮质激素不同，故亦称为非甾体抗炎药(NSAIDs)。 本类药物按化学结构可分为许多类，包括:?甲酸类:也称为水杨酸类，代表药物为阿司匹林、二氟尼柳等;?乙酸类:代表药物为双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸和依托芬那酯等;?丙酸类:代表药物有布洛芬、酮替芬、芬布芬、萘普生、奥沙普秦等;?芬那酸类:代表药物有氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸等;?吡唑酮类:包括安乃近、氨基比林、保泰松、羟基布他酮等;?苯胺类:代表药物有对乙酰氨基酚、非那西丁等;?萘酰碱酮类:代表药物有萘丁美酮、尼美舒利等;?昔康类:代表药物有吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康等;?昔布类:代表药物有塞来昔布、帕瑞昔布等。 虽然它们的化学结构差别很大，但它们均具有相同的作用，即解热、镇痛、抗炎作用，而且还具有相同的作用机制——抑制合成前列腺素所需要的环氧化酶 (COX)。然而，各个药物在选择性上(如解热或镇痛或抗炎作用)有一定差异。它们还具有共同的不良反应——对消化系统的影响，尤其是比较严重的反应，如消化性溃疡，这也与其抑制前列腺素的合成有关。 已知环氧化酶具有两种同工异构酶，即COX-1和COX-2，前者出现在胃肠壁、肾脏和血小板，后者出现在炎症组织。COX-1属正常组织成分，具有保持该组织正常生理功能的作用，如?维持胃血流量及胃粘膜正常分泌，保护粘膜不受损害等作用;?保持肾血流量，水电解质平衡以及血管的稳定等作用;?由COX-1催化而产生的血栓素A(TXA)能使血小板聚集，在出血时可促进血液凝22 固，有利于止血。一旦COX-1被药物抑制，这种正常生理功能受损，就会出现胃、肾和血小板功能的障碍，发生僧胃部不适、恶心、呕吐、胃溃疡、穿孔、血液不易凝结、出血、水肿、电解质紊乱、一过性肾功能不全等不良反应。 目前，按照对COX-和COX-2的作用机制，国际上把NSAID分为两类:?非选择性COX抑制剂:对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别，此类药物均具有普遍的胃肠、肝、肾等不良反应，表现为胃肠道溃疡、出血、穿孔、肾功能障碍等。按化学结构分类中的1~6类药物绝大多数属此范畴。例如阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、氨基比林、安乃近、吲哚美辛、舒林酸、氯唑沙宗等。?选择性COX-2抑制剂:对COX-2的抑制强度是对COX-1的2~100倍，此类药物在一定剂量下对COX-1无影响，但在高剂量时，则出现有临床意义的与COX-1相关的副作用。按化学结构分类中的7~9类药物绝大多数属此范畴。例如萘丁美酮、尼美舒利、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、帕瑞昔布等。 解热、镇痛、抗炎药的药理作用如下: (1) 解热作用:具有较好的解热作用，可使发热患者体温下降至正常，但不影响正常人体温。目前认为，前列腺素E2致热作用最强，人体发热可能是由于在内生致热原作用下，使体温调节中枢前列腺素(PG)的合成及释放增加。解热镇痛药的解热作用是由于抑制前列腺素合成酶，使丘脑体温调节中枢PG合成减少。 解热以对乙酰氨基酚、阿司匹林较好;吲哚美辛用于长期发热及癌性发热有效。安乃近一般不作为首选药，仅在急性高热且病情危重，又无其他有效药可用的情况下，用于紧急退热。 (2) 镇痛作用:本类药物无成瘾性、无镇静安眠作用。 NSAID类药物的镇痛作用是抑制前列腺素合成的结果。其机制为组织损伤和炎症会导致炎性介质释放，从而激活外周伤害感受器，后者被激活后，伤害性信号便会经脊髓上行传导至丘脑和大脑皮层，这些信号在中枢进行整合后使人产生疼痛感觉;中枢神经系统可经下行传导通路对疼痛进行调控。前列腺素本身就是致痛致炎物质，同时可使痛觉感受器对致痛物质的敏感性增加，痛阈降低，痛觉超敏。NSAID类药物通过抑制前列腺素的合成，从而抑制痛觉超敏，提高痛阈，发挥镇痛抗炎作用。 (3) 抗炎、抗抗风湿作用:本类药物中除对乙酰氨基酚外，均有较强的抗炎、抗风湿作用。其机制是抑制PG合成，减弱PG对缓激肽等致炎介质的增敏作用。其抗风湿作用主要由于抗炎，另外与解热、镇痛作用亦有关。 对炎性疼痛使用吲哚美辛、氯芬那酸及甲芬那酸等效果较好，其次为保泰松、氨基比林、阿司匹林。抗炎、抗风湿作用以阿司匹林、保泰松、氨基比林及吲哚 美辛较强，其中阿司匹林疗效确实、不良反应少，仍为抗风湿首选药。对乙酰氨基酚并无抗风湿作用。 (4) 抗血小板聚集作用:阿司匹林等抑制环氧化酶，从而使由环氧化酶催化而产生的血栓素A2(TXA2)生成减少，TXA2在体内能加速血小板聚集。所以阿司匹林等有强的抑制血小板聚集作用，阻止血栓形成。可用于防治冠脉及脑血管栓塞性疾病。 临床常用的解热镇痛药多配伍成复方制剂，其主要成分多为阿司匹林、非那西丁、氨基比林及安乃近等。氨基比林、安乃近及非那西丁毒性较大;氨基比林、安乃近可引起粒细胞缺乏，非那西丁可损害肾脏，严重者可引起肾乳头坏死，少数患者可诱发肾盂癌及膀胱癌，并且长期使用还可引起对非那西丁的依赖。卫生部1982年已颁布淘汰氨基比林及非那西丁单方制剂，但含有以上成分的复方解热镇痛药仍在使用，所以对这些复方制剂不可滥用。 NSAID具镇痛消肿作用，是改善关节炎症状的常用药，但不能控制病情，必须与改变病情抗风湿药同服。常用NSAID的剂量如下: ?塞来昔布:每日剂量200,400mg，分1,2次服用，有磺胺过敏者禁用;?美洛昔康:每日剂量7.5,15mg，分1,2次服用;?双氯芬酸:每日剂量为75,150mg，分2次服用;?吲哚美辛:每日剂量为75,100mg，分3次服用，胃肠道反应较上述3种药物多;属同类结构的有舒林酸、阿西美辛等;?萘普生:每日剂量为0.5,1.0g，分2次服;?布洛芬:每日剂量为1.2,3.2g，分3,4次服用。无论选择何种NSAID，都会出现胃肠道不良反应，使用中必须加以注意，剂量都应个体化;只有在一种NSAID足量使用1,2周后无效才更改为另一种;应避免两种或两种以上NSAID同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多;老年人宜选用半衰期短的NSAID药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。 2(改变病情抗风湿药 是指可以防止和延缓RA关节骨结构破坏的药物，是一组有不同化学结构的药物或生物制剂，其特点是起效慢，停药后作用的消失亦慢，故曾被称为慢作用抗风湿药。现纳入该组的生物制剂起效迅速，故称其为慢作用抗风湿药已显不妥。这组药物借其抑制淋巴细胞作用(抗疟药例外)而达到缓解RA的病情，但不能消除低度的免疫炎症反应，因此非根治药物。 该类药物较NSAID发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1,6个月，有改善和延缓病情进展的作用。一般认为RA诊断明确都应使用DMARD，药物的选择和应用的要根据患者的病情活动性、严重性和进展而定。从临床研究疗效和费用等综合考虑，一般首选甲氨蝶呤(MTX)，并将它作为联合治疗的基本药物。受累关节超过20个，起病2年内就出现关节骨破坏，RF滴度持续很高，有关节外症状者应尽早采用DMARD联合治疗方案。各个DMARE)有其不同的作用机制及不良反应，在应用时需谨慎监测。现将本类药物中常用者详述如下: (1) 柳氮磺吡啶:能减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和C反应蛋白下降，并可减缓滑膜的破坏。本品一般从小剂量开始，逐渐递增至每日2,3g，用药后1~2个月起效。不良反应有恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等，但一般停药或减量后可恢复正常。 (2)MTX:是二氢叶酸还原酶的抑制剂，可抑制细胞增殖和复制。是目前国内外治疗类风湿关节炎的首选药物之一。一般主张小剂量及长疗程。每周7.5, 20mg，一次口服、静注或肌注。4,8周起效，疗程至少半年。不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、肺炎、肝损害、骨髓抑制等，停药后多能恢复。 (3)来氟米特(1eflunomide):主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。其服法为50mg，每日1次，3天以后10,20mg，每日1次。 (4)羟氯喹和氯喹:前者每日0.2,0.4g，分两次服。后者每日0.25g，1次服。长期服用可出现视物盲点，眼底有“牛眼”样改变，因此每6,12个月宜作眼底检测，少数患者服用氯喹后出现心肌损害。 (5)生物制剂和免疫性治疗:生物制剂如T'NF-,拮抗剂、IL-1拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒T细胞活化抗原-4(cytotoxic T lymphocyte activation antigen-4，CTLA-4)抗体等，近年在国内外都在逐渐使用，临床试验提示它们有抗炎及防止骨破坏的作用。为增加疗效和减少不良反应，本类生物制剂宜与MTX联合应用。其主要的副作用包括注射部位局部的皮疹，感染(尤其是结核感染)，长期使用淋巴系统肿瘤患病率增加，T'NF-, 单抗则可诱发短暂自身免疫性疾病，出现自身抗体。临床治疗RA的常用生物制剂有依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗，有关它们的长期疗效、疗程、停药复发和副作用还有待进一步研究。 免疫性治疗包括口服诱导免疫耐受药、米诺环素(minocycline)类药，其疗效待定。免疫治疗还包括以去除血浆中异常免疫球蛋白为主要目的的血浆置换、免疫吸附等疗法，只用于一些难治的重症患者。 (6)其他DMARD:?金制剂:分为注射及口服两种剂型。常用的注射剂为硫代苹果酸金钠，每周肌注1次，由最小剂量开始，逐渐增至每次50mg，待有效后注射间隔可延长，现很少使用。口服金诺芬(auranofin)，每日剂量6mg，分两次口服，3个月后起效。口服金制剂不良反应少，适于早期或轻型患者。?青霉胺:开始剂量为125mg，每日2,3次，无不良反应者则每2,4周后剂量加倍，至每日达500,750rag，待症状改善后减量维持。不良反应较多，包括胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、口异味、肝肾损害等。?硫唑嘌呤:抑制细胞的合成和功能。每日口服剂量为100mg，病情稳定后可改为50mg维持，服药期间需监测血象及肝肾功能。?环孢素:是近年来治疗本病的免疫抑制剂，每日剂量为每3,5mg,kg，分1,2次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上升，服药期间宜严密监测。 3. 糖皮质激素 是类风湿关节炎治疗中的“双刃剑”。若用法得当，激素可有效减轻炎症、缓解病情，否则可引起明显的不良反应。一般说来，激素不作为治疗RA的首选药物。但在下述四种情况下可选用激素:?类风湿血管炎:包括多发性神经炎、Felty综合征、类风湿肺及浆膜炎等。?过渡治疗:在重症类风湿关节炎患者，可用小量激素缓解病情。?经正规DMARD治疗无效的患者。?局部应用:如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。 近年的研究认为，小剂量泼尼松(?7.5~10mg/d )可缓解类风湿关节炎患者的关节症状，并可减缓关节的侵蚀性改变。一般可5~15mg/d，病情缓解后将激素减量至,7.5mg/d，甚至低至2.5mg/d. 4(植物药制剂 常有的植物药制剂包括:?雷公藤多苷，有抑制淋巴、单核细胞及抗炎作用。用法:30,60rag,d，分3次服用，其不良反应为对性腺的毒性，出现月经减少、停经、精子活力及数目降低、皮肤色素沉着、指甲变薄软、 肝损害、胃肠道反应等。?青藤碱:青藤碱60rag，饭前口服，每日三次。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。?白芍总苷:常用剂量为0.6g，每日2,3次。其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。 )外科手术治疗 (三 包括关节置换和滑膜切除手术，前者适用于较晚期有畸形并失去功能的关节。滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解，但当滑膜再次增生时病情又趋复发，所以必须同时应用DMARD。 七、预后 近年来，随着DMARD的正确使用以及新疗法的不断出现，已使类风湿关节炎的预后明显改善。若能早期诊断、规范化治疗，类风湿关节炎患者均可得到控制，甚或完全缓解。 第四节 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythermatosus, SLE) 一、概念:自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，简称SLE。 二、临床特征:血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。 三、临床表现:SLE好发于生育年龄女性，多见于15,45岁年龄段，男女比例为1 : 7,9。SLE临床表现复杂多样。SLE常累及多系统、多器官，病人中约有1/4,2/3有肾脏损害的临床表现，称狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)，是常见的继发性肾脏疾病之一。 关节炎和面部红斑常见于肾炎，约1/4病人以肾脏病变为首发表现，其中5%肾脏受累持续数年之后才有全身多系统受累的表现。临床上肾脏受累表现可与肾外器官受累不平行一致。 ?肾外表现: ?发热:几乎100%患者有发热，其中绝大多数起病即有发热，少数在病程中出现发热，热型多不规则，可呈弛张热。一般无明显寒颤，亦可为持续低热。 ?皮肤和粘膜:70%~90%患者有皮肤损害，常见于皮肤暴露部位，有对称性皮疹，约50%患者有面部蝶形红斑，这种皮损为不规则水肿性红斑，色鲜红活紫红，边缘清楚或模糊，表面光滑，有时可见鳞屑，病情缓解时，红斑可消退，少 数表现为明显色素沉着。约25%患者有雷诺现象(是一种以皮肤苍白、青紫而后潮红为特征的疾病)，活动期患者有口腔溃疡，50%患者有脱发。 ?关节与肌肉: 80%~90%患者有关节受累，多数患者表现为关节痛，多侵犯指、趾、足、膝、踝、腕关节，急性期可有肿胀，但一般无畸形。多数患者伴肌痛，有时出现肌炎。 ?肝、脾、淋巴结肿大:30%~40%患者有无痛性肝、脾、淋巴结肿大，病理活检可显示坏死性淋巴结炎病变。 ?其他:可伴有心、肺、浆膜等脏器以及神经系统受累表现。 ?肾炎表现 狼疮性肾炎患者除有SLE的肾外症状，肾脏损害的临床表现类似原发性肾小球肾炎。常表现为水肿、高血压、蛋白尿、血尿、管型尿、肾病综合征、肾功能损害等。 四、狼疮性肾炎的病因: 1.遗传因素 SLE有遗传倾向性及家族发病聚集性，同卵孪生者共SLE的频率占25%~70%，而异卵孪生者仅占1%~3%;SLE近亲中本病的发生率高于一般人群，说明遗传因素对SLE发病有重要影响。 2.环境因素:?日光:光过敏见于40%SLE患者，表现为光照部位出现红斑，皮疹加重或全身情况恶化等。波长为290~320nm的紫外线B可诱发本病发作，它使上皮细胞中无抗原性的DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，增加抗原性，刺激免疫系统，产生全身性免疫反应。?感染:有人认为SLE的发病与某些病毒感染有关。患者肾小球内皮细胞胞浆、血管损伤内皮细胞中都可以发现类似包涵体的物质。患者血清对病毒的抗体效价增加，尤其对麻疹病毒、副流感病毒、风疹病毒等。亦有人认为SLE的发病与结合或链球菌感染有关。?药物:致SLE的药物可分为两类:第一类是诱发SLE症状的药物，如青霉胺、磺胺类、保泰松等，第二类是引起狼疮样综合征的药物，如肼屈嗪、普鲁卡因胺、苯妥英钠，这类药物在音乐较长时间和较大剂量后，患者可出现SLE的临床症状及实验室改变。 3.性激素:SLE女性多发，育龄妇女多发，妊娠期可诱发本病或使病情活动，提示雌激素对SLE的发病及加重有促进作用。动物实验发现，雄鼠如成熟前切 除睾丸或雌激素注射都可加重病情，反之雌鼠切除卵巢或注射雄激素可将其病情、延长生命期，说明雌激素-雄激素与发病有关。 五、狼疮性肾炎的发病机制:SLE时机体产生的大量自身抗体，通过以下3个途径损害肾脏，引起狼疮性肾炎。 ?抗核抗体:抗双链DNA抗体等与自身抗原相结合，在补体参与形成循环免疫复合物，沉着于肾小球基底膜和内皮下并活化补体，所释放的趋化因子吸引中性粒细胞，当后者脱颗粒时释放炎性介质而导致肾小球肾炎; ?抗原“种植”于基底膜，如DNA和组蛋白对肾小球基底膜(GBM)有高亲和力，两者与肾小球基底膜结合后，在吸引抗DNA抗体，形成原位免疫复合物; ?抗肾小球基底膜抗体与抗肾小管上皮细胞抗体与肾内相对应的组织反应直接损害肾脏。 六、狼疮性肾炎的分型:?型:正常肾小球型、?型:系膜增生型、?型:局灶阶段型、?型:弥漫增生型、?型:膜型、?型:硬化型。 各种类型可以重叠存在，亦可随时间相互转化。重复肾活检的资料显示，约半数可发生转化。 七、SLE的实验室检查: 1、血常规:白细胞降低、小细胞正色素性贫血、血小板减少 2、尿常规:不同程度(轻度至肾病范围)的蛋白尿、镜下血尿或肉眼血尿 3、血液学:血清白蛋白减低、α2和,球蛋白增高、血沉增快、Coombs试验阳性 4、免疫学:?抗核抗体(ANA)未经治疗的活动性SLE病人，其阳性率达96%，是一种良好的筛选指标;?抗双链DNA抗体:敏感性达72%，其浓度变化对判断狼疮活动有一定价值;?抗Sm抗体:对诊断SL特异性极高;?抗RNP抗体、抗SSA、抗SSB抗体:特异性和敏感性均较差;?抗组蛋白抗体:其特异性尚可;?抗磷脂抗体:可为阳性;?循环免疫复合物:其增多认为与疾病的活动性密切相关;?补体测定:C3、C4、CH50均可降低，尤其是C3下降是判断狼疮活动性的一个敏感而可靠的指标;?皮肤狼疮带实验:阳性对SLE的诊断具有较高的价值，但LBT阳性率差异很大，在皮损部位取材假阳性率更高。 八、SLE的诊断标准:主要依据1982年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准或 我国风湿病学会1987年修订采用的诊断标准 ? 1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准(11项标准符合4项或以上 即可) 标 准 定 义 颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑 盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞 光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏 口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡 关节炎 非侵蚀性关节炎，累及, 2个关节 浆膜炎 胸膜炎、心包炎 肾脏病变 蛋白尿、细胞管型 神经系异常 抽搐、精神病 血液学异常 溶血性贫血，三系降低 免疫学异常 LE细胞阳性、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、 梅毒血清试验假阳性 抗核抗体 阳性 ?1987年我国风湿病学学会修订采用的SLE诊断标准 1. 蝶形红斑或盘状红斑 2. 光过敏 3. 口腔溃疡 4. 非畸形性关节炎或关节痛 5. 浆膜炎(胸膜炎或心包炎) 6. 肾脏病史(蛋白尿或管型尿或血尿) 7. 神经系统损伤(抽搐或神经、精神症状) 8. 血象异常(WBC,4.0×109/L或血小板,80×109/L或溶血性贫血) 9. 狼疮性细胞或抗ds-DNA抗体阳性 10. 抗Sm抗体阳性 11. 抗核抗体阳性 12. 狼疮带试验阳性 13. 补体C3低于正常 需要指出的是，符合标准一般可以诊断SLE，不符合也不能排除SLE，国内文献报道，美国风湿病学会1982年提出的诊断标准，易漏诊一些早期、轻型、不典型的病例，国内加ANA、补体C3及狼疮带试验等诊断标准后，敏感性提高。但是，如果要诊断狼疮性肾炎，除上述标准外，临床上还需要具备持续性蛋白尿、血尿、管型尿活肾功能减退等条件。必要时可行肾活检，已明确肾脏病变的类型及性质。 九、系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI) 积分 临床表现 8 癫痫发作:最近开始发作的，除外代谢、感染、药物所致 8 精神症状:严重紊乱干扰正常活动。除外尿毒症、药物影响 8 器质性脑病:智力的改变伴定向力、记忆力或其它智力功能的损害并出 现反复不定的临床症状，至少同时有以下两项:感觉紊乱、不连贯的松 散语言、失眠或白天瞌睡、精神运动性活动?或?。除外代谢、感染、 药物所致 8 视觉障碍:SLE视网膜病变，除外高血压、感染、药物所致 8 颅神经病变:累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变 8 狼疮性头痛:严重持续性头痛，麻醉性止痛药无效 8 脑血管意外:新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化 8 脉管炎:溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或 经活检、血管造影证实 4 关节炎:2个以上关节痛和炎性体征〈压痛、肿胀、渗出〉 4 肌炎:近端肌痛或无力伴CPK?，或肌电图改变或活检证实 4 管型尿:HB、颗粒管型或RBC管型 4 血尿:>5RBC/HP，除外结石、感染和其它原因 4 蛋白尿:>0.5g/24h,新出现或近期? 4 脓尿:>5WBC/HP，除外感染 2 脱发:新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发 2 新出现皮疹:新出现或复发的炎症性皮疹 2 黏膜溃疡:新出现或复发的口腔或鼻黏膜溃疡 2 胸膜炎:胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、渗出或胸膜肥厚 发热 ,38?(除外感染) 1 血小板减少 ,100×109/L 1 白细胞减少 ,3×109/L(非药物所致) SLEDAI积分对SLE病情的判断:0,4分 基本无活动;5,9分 轻度活动;10,14分 中度活动;?15分 重度活动 十、狼疮性肾炎的治疗:狼疮性肾炎的治疗方法虽然多，但无特效药，迄今仍不能治愈。 ? 一般治疗急性活动期应卧床休息，避免使用诱发或加重病情的药物，如磺胺药等。 ? 药物治疗:某些药只能缓解病情，延缓向终末期肾病发展。糖皮质激素用于狼疮性肾炎之前，该病的死亡率高，生存率低。20世纪60年代后期开始使用大剂量糖皮质激素，是狼疮性肾炎的预后措施有了明显改善，近年来新的治疗措施不断推出，为狼疮性肾炎的治疗开辟了更好的前景。 ?糖皮质激素:对本病?、?、?型及大多数?型患者应用，是治疗的主要药物，能明显改善患者的临床和预后。(糖皮质激素详见附件1) ?细胞毒性药物:对于?型伴有大量内皮下免疫复合物或是?型改变,或是尿蛋白,2.0g/D及伴有肾功能减退和激素疗效不佳者应加用。 ? 雷公藤:与激素合用对狼疮性肾炎有一定的疗效，对轻症或激素，免疫抑制剂撤退后维持治疗更适宜，主要不良反应为骨髓抑制、肝毒性、月经异常及胃肠道症状。 ? 其它治疗 1.免疫球蛋白G(lgG):起作用改变抗原与lgG比例从而溶解免疫复合物或其免疫调节作用。对这一治疗的效果尚有争议。lgG还有可能损害肾小管功能使肌酐由肾小管排泄减少，因而使血肌酐水平不下降，反而可能升高。 2.血浆置换法和血液灌流吸附疗法:目的在于置换或吸附出血中自身抗体及免疫复合物等毒性物质以缓解病情，运用于狼疮性肾炎急性发作期。该2种方法 能快速清除血浆中的抗原、抗体及免疫复合物，可能有助于及时控制疾病之活动，但对严重活动期狼疮性肾炎的对照研究显示，血浆置换对患者的生存率没有任何优越性，况且需要特殊仪器设备，花费很大，有待进一步探索改进。 ? 血液透析和肾移植:狼疮性肾炎发展为终末期肾脏病时，需长期维持透析治疗，但需要说明的是，狼疮性肾炎需要透析者，并不等于病理学改变已是终末期肾脏病，尤其是活动期狼疮性肾炎的患者经技术和环磷酰胺合理治疗后，能解脱而保持肾功能代偿状态，正常生活多年。另外，有充分证据说明确属终末期肾病者，有条件可做肾移植，移植肾狼疮性肾炎复发者不足1%。 附件1: 糖皮质激素(Glucocorticoid，GC) 一、糖皮质激素的定义 糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，其特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇。正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质激素(ACTH)控制，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。 二、糖皮质激素的作用机理 主要包括四个方面，不同剂量和用法时，作用机制和途径不完全相同。小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达，起效较慢。大剂量使用时，则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和与低亲和力受体结合而发挥作用，起效快。 糖皮质激素的作用机理 1(经典途径(基因调控途径) (1)直接途径:糖皮质激素-糖皮质激素受体(GC-cGR)复合物可直接调节基因转录。GC通过细胞膜进入胞浆并与胞浆内的糖皮质激素受体(GR)结合，后者活化后进入细胞核，与DNA上的糖皮质激素受体反应元件(GRE)结合，启动或抑制相应基因的mRNA转录。如抑制TNF,、IL-1β、IL-2、IL-6和ICAM,1等mRNA转录，启动IκB(能抑制NF-κB的活化)mRNA转录。这个过程是高动力的，起效慢，GRE受刺激后向mRNA的转录以及特异性应答蛋白的最终产生需要6至12小时。 (2)间接途径:通过与其他核转录因子等的相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。如GC-cGR与NF-κB相互作用，抑制后者的活化。低剂量糖皮质激素在尚不足以激活直接途径时即可发挥此作用。 2. GC-GR复合物介导的非基因作用:cGR在未与GC结合时，与热休克蛋白(HSP)90等胞浆蛋白结合后以复合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中的一些激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化脂皮素-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA合成花生四烯酸。大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO 合成酶(eNOS)，促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血性损伤及抗炎的作用。大剂量(>200mg泼尼松)时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。 3(细胞膜受体(mGR)介导的生化效应:激素与其相应细胞膜受体mGR结合 2+后，通过第二信使(Ca、IP3、cAMP、PKC等)介导的信号转导通路，促发一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。有理论认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的部分机制为大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜 2+等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca离子 2+的跨膜转运，降低胞浆中Ca 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持。 4(大剂量糖皮质激素与低亲和力受体:正常情况下，GC与糖皮质激素高亲和力受体(GR)结合发挥生理和应激作用，但在病理情况下GR减少，靶细HH胞对GC反应性降低。大剂量GC可通过低亲和力GR(GR)发挥作用，因此L 病理状态下，需要大剂量GC发挥作用。 三、糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。 1. 对糖代谢的影响:糖皮质激素使血糖升高，糖耐量下降 a) 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。 b) 促进糖原异生:糖皮质激素诱导肝脏中与糖原异生有关的酶的基因转 录、活性增高;促进外周组织释放氨基酸，特别是丙氨酸，在肝脏中酶 的作用下，转变为丙酮酸，再进一步转变为葡萄糖分解，释放出甘油和 游离脂肪酸，为糖原异生提供原料和能量;糖皮质激素的“允许作用” 促进了胰高血糖素和肾上腺素的刺激肝糖原异生作用。 2. 蛋白质代谢:糖皮质激素使肌肉、皮肤、结缔组织和淋巴组织等许多组织的 蛋白质分解增加，并减少氨基酸向细胞内转运，抑制了蛋白质的合成，增加 尿中氮的排泄，导致负氮平衡。由于合成障碍，分解增加，致皮肤变薄，伤 口不易愈合。骨骼肌中氨基酸在细胞内转移减少的同时，经血液循环的消除 增加，肌质量减少，导致明显的肌萎缩，骨基质的蛋白质分解增加，骨盐沉 积困难而引起成人骨质疏松，儿童骨骼发育停滞。但糖皮质激素促进肝脏的 蛋白质与RNA合成。 3. 脂肪代谢:糖皮质激素促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高。 a) 直接作用:抑制葡萄糖的摄取和代谢，甘油生成减少，脂肪水解后的再 酯化减少; b) “允许作用”:在糖皮质激素作用下，儿茶酚胺类、生长激素、甲状腺 素和胰高血糖素的脂解作用增强。大剂量的糖皮质激素还可抑制脂肪的 合成，肾上腺皮质功能亢进或长期、大量应用糖皮质激素类药物时，可 因脂肪再分布而导致“满月脸”和“向心性肥胖”，表现为四肢脂肪分 布少而面部和躯干部脂肪分布多。 糖皮质激素对碳水化合物、蛋白质和脂类代谢的影响在停止治疗后可部分或完全恢复。 4、糖皮质激素分解代谢的一系列典型效应:包括钙和氮负平衡以及肠中钙吸收减少;尿中钙的丢失增加;继发性代偿性甲状旁腺机能亢进;各种基质破坏以及 矿物质的可利用表面积减少;抑制成骨细胞活性致骨生成减少;生长激素的产生减少。 5、抗炎和免疫抑制作用:糖皮质激素对炎症过程的各个阶段几乎均有作用，具体包括 , 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化; , 阻止毛细血管通透性的提高而阻断炎症反应，促使水肿消退及组织 中各种活性物质释放减少; , 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘附，抑制诱导细 胞分裂的趋化因子的产生; , 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用， 使前列腺素和白三烯的合成减少。 , 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶 原酶和弹性蛋白酶的作用。 四、糖皮质激素的种类和临床选择 糖皮质激素的种类繁多，可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。 短效:生物半衰期6,12h，如可的松、氢化可的松; 中效:生物半衰期12,36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙; 长效:生物半衰期48,72h，如地塞米松、倍他米松。 糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙的C1=C2为双键结构，使糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用下降，抗炎作用增加。氢化可的松则无C1=C2结构。C6位甲基化(如甲泼尼龙),可使亲脂性增加,组织渗透性提高，从而使药物能够快速到达作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。另外，C11位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等)则为活性形式，无需肝脏转化，肝脏疾病时使用一方面不会增加肝脏负担，另一方面也不会因肝脏转化减少而影响药物的作用;泼尼松则C11位尚未羟基化，必须通过肝脏转化，在肝功能损害时应避免使用。地塞米松C9位氟化，虽然抗炎活性增强，但对HPA轴抑制增加，肌肉毒性增加，而泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙则无氟化。 目前，在肾脏病临床治疗上最为常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙具有以下药理学特性和优点，是较为理想的糖皮质激素制剂之一:? C6位甲基化使其亲脂性增强，能快速到达作用部位;? 为一种活性药物，不需经肝脏转化;? 与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此甲泼尼龙有效药物浓度较高，有利于发挥治疗作用;? 与受体的亲和力最高，而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的;? 血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系，其游离部分始终与剂量成正比，对一个确定的剂量，有效浓度是已知的，因此可以通过这一线性关系来预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响;而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系，随着药物剂量降低，与蛋白的结合逐渐增多，而游离活性药物逐渐减少;? 甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时泼尼松有效血药浓度下降; ? 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小。 糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同可能带来临床疗效及安全性的差异。有 报道在肾移植术后患者应用甲泼尼龙组长期肾存活率显著高于泼尼松龙组。 不同种类激素的作用特点比较 抗炎 等效 糖皮质激 盐皮质激 血浆 与胎儿肺部 对HPA轴 对HPA轴 强度 剂量 素作用 素作用 半衰期 受体亲和力 抑制作用 抑制时间 0 (mg) (min) (2C时) (d) 氢化可的松 1 20 1 1 90 100 1 1.25~1.50 泼尼松 4 5 4 0.8 60 5 4 1.25~1.50 泼尼松龙 4 5 4 0.8 200 220 4 1.25~1.50 甲泼尼龙 5 4 5 0.5 180 1190 5 1.25~1.50 氟羟泼尼松龙 5 4 190 5 2.25 倍他米松 25 0.75 20~30 0 100~300 710 50 3.25 地塞米松 25 0.75 20~30 0 100~300 540 50 2.75 五、糖皮质激素应用的注意事项 有以下情况一般不使用糖皮质激素，包括活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉 高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术。 有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时 防治副作用，包括严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)，严重的骨质疏 松，严重糖尿病，严重高血压，精神病，青光眼，病毒性肝炎。 六、糖皮质激素的副作用 糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作 用。主要副作用包括: 1. 肾上腺:肾上腺萎缩，库欣综合征; 2. 心血管系统:高脂血症，高血压，动脉粥样硬化、血栓形成; 3. 中枢神经系统:行为、认知、记忆和精神改变; 4. 胃肠道系统:胃肠道出血，胰腺炎，消化性溃疡; 5. 免疫系统:免疫力低下，易患感染尤其是重症感染; 6. 皮肤:萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的 痤疮、紫纹和毛细血管扩张等; 7. 骨骼肌肉系统:骨坏死，肌萎缩，骨质疏松症，长骨生长延缓; 8. 眼:白内障，青光眼; 9. 肾:水钠潴留，低钾血症; 10. 内分泌系统:对内源性垂体,下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质 功能低下，类固醇性糖尿病 11. 生殖系统:青春期延迟，胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。 七、糖皮质激素在狼疮性肾炎使用的专家共识 提倡个体化的治疗方案。以肾病理活检为主要的治疗依据。需要定期评价治 疗效果，单一激素口服治疗可能效果并不完全满意，必要时应糖皮质激素冲击治 疗或加用其他免疫抑制剂。 ? I型、II型:对于尿液检查正常或改变极轻微者，不需针对狼疮性肾炎给予特 殊治疗。若有肾外症状可据其严重程度决定糖皮质激素应用剂量及是否需联合应 用其它免疫抑制剂。 ? III型和IV型:糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合使用其它免疫抑制剂。治疗分为诱导治疗和维持治疗。前者主要处理狼疮活动引起的严重情况，应用较大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂;后者为一种长期治疗，主要是维持缓解、预防复发、保护肾功能，小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂，需避免治疗的不良反应。 轻至中度III型LN:病理表现为轻至中度的局灶节段性系膜增生，累及的肾小球少，没有明显的袢坏死、新月体形成等活动性病变。可给予泼尼松(龙) -8周。如反应良好，可于6个月1mg/kg/d或甲泼尼龙每日0.8mg/kg/d口服，共4 内缓慢减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持。如对糖皮质激素抵抗，可加用免疫抑制剂。 重度III型LN:有严重的节段性病变，有袢坏死及新月体形成，治疗同IV 型LN。 IV型LN:可给予泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d ,需要联合 使用免疫抑制剂。有以下情况者适合甲泼尼龙静脉冲击治疗。(a)临床表现为快速进展性肾炎综合征;(b)肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死;(c)严重血细胞减少(系统性红斑狼疮所致)、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血(需排除感染)、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损。具体用法为甲泼尼龙0.5-1.0g/d静脉滴注，连续3天为一疗程，必要时重复。冲击治疗后予泼尼松(龙)0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d。4-8周后逐渐减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-10mg或甲泼尼龙4-8mg维持。 ? V型LN:单纯V型LN给予每日泼尼松(龙)1mg/kg或甲泼尼龙0.8mg/kg，共8周。有反应者3-4月内缓慢减量至每日或隔日泼尼松(龙)5-10mg或甲泼尼龙4-8mg。疗效不佳时应加用免疫抑制剂。此型一般不主张大剂量甲泼尼龙冲击治疗。 ? VI型LN:肾小球硬化型。一般不使用激素治疗。如有LN以外的SLE活动可用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。