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【doc】6—氟—2,3—二氢苯并吡喃—4—酮的合成 6—氟—2,3—二氢苯并吡喃—4—酮的合成 中国匡筠工,Ik杂志ChineseJourna!ofPh~rmaceutica!s1990.21(5) 在装有冷凝管的25m1烧瓶中.加入3-澳丁酮6g(0.04mo1)酞酰亚胺3g(0.02mo1), 碳酸钾3.5g(0.02-5luO1).PEG-4002g(0.005mo1).置于磁力搅拌器上于90~95.c搅拌腰 应5h,减压回收过量的3一溴丁酮,放冷,反应物呈牯稠状,加入5%NaOH溶液l5mI,迅速同 化,搅碎固体.过滤,用5%NaOH溶液洗一次,再用水洗一次得淡黄色固体,干燥得4.1g.(收 率94.5缅)用无水乙醇重结晶得白色粉末3.7g,收率84%,熔点85,86.c(文献"85.5, 86.5?). 参考文献 :1]FonesWScta1:JOrgChcml949.14:1099 L2]ParkJDetal:『AmChemSoc1952,74:101lj 3]Brit1966,l089113;(cAL966.65:12180a [4]Gribb]eGWeta1:J0rgchem19To,3s:1944 [5]IseleGL时al:S~thesis1971:266 [6]~[anhasMS:fOrgChem1967,SZ:1246 [7]周仁兴等:本刊1981,(2):3 :8巾国々198如106086 g]BrehmcR:Synthesis1976113 C/o?KoziraAetal:Synthesis1979527 [11]TakahataHetal:Heterocyc[es197,12:1449 [12JFischerFetal:JustusLiebigsAnncIIn 1961,6'3:118 [13jGnichtelH:ChemBet1966,98:567 [14j赵置[中等:化学1880,3B:67 /V-ALKYLATIONOFAMIDES,IMIDESANDLACTAMS UNDERPHASBTRANSFERCATALYSIS CENJun-Da.GENGGu0一vvrtt (gInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200~3) ABSTRACTN-alkylationofamide,imlde,andlactamsinsolid.liquidphase transfercatalysisusingPEG-400aBcat.j?thepresenceofpotassiumhydro. xldeorcarbonateaffordedvariousN-alkylatedproductsingoodyields.Thiseconotn— icmethodhastheadvantagesofmildre~ctio1conditionandconvenientwork-uP KeyWoNsphasetransfercatalysis,PEG400,amide,imidelactamalky. 1ation,phthiobuzone [1989年10月吕1层收稿】 6一氟-2,3---氢苯并吡喃一4—酮的合成 胡水根陈建东蒋继新 (海军四一一医院药研中心-上海90008~) 摘要以对乙酰胺基苯酚匀原料,通过醚化,环合,水解重氮化和氟化合成6一氟 -'2,3---氢苯并吡喃一4一 硐(2】.曾试图以Michae1反应合成化合物4,怛丙烯腈被引入对乙酰胺基苯酚的氮 原子,得到亿合物Bn化 合物6—9均未见文献报道. 关键词索比尼尔6氟一2,3一::氢苹并,tLN-4一酮台成 中国药科大学1986,1989届实习生. 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceutlc~ts1990 作者前报道用对氟苯胺为原料合成醛糖还原酶抑制剂索比尼尔(sorbinn1)的方 法.. F (1)(2) 但合成其关键中间体6-氟一2,3苯并吡喃一酮(2)的现有路线皆以来源少,价格高 的对 氟苯酚为原料".作者试图以对乙酰胺基苯酚(3)为原料,合成2,路线如下:' H Ac— 3 c1cH2CHACO0HAc—N xCH~CHCN \目, N 'Ac— S 浓 o ? HO I PPA一\人 一 .j . HFBIl .+_ ' l l 矗' E.R=CN,9:R=COOH 但在以丙烯腈和3进行Michael反合成化合物4时,却得到rap为ISl~Ia3C的化合 物元素舟析符合分子式CH.N0,IR及HNMR出现羟基峰,重水交换时87.68的OH 峰消失.推测此化台物是4的同分异构体.其水解物,mp为187~189.C.元素分析符 合分 子式CH,aNO.,IR有羟基及羧基,MS(M/z):223.上述两者均能使三氯化铁显色,均存 在酚羟基. 由上推断,以丙烯腈和3反应未得到预期化台物4和5,而发生了?一烷基化反应得到的 是8和9. 后以3和一氯丙酸反应得化台物5mp为'225~227.C,用氯丙酸和3反应时应控制pH 值在9左右,如反应液pH为l2则收率下降仅1O衢.制备中间体6的反应时间以lh为宜, 过长或过短,均影响收卒 实验部分 一 ,B-对乙酰胺基苯氧丙酸(5) 取316.0g(0,llmo1),氯丙酸11.6g(O.1lmo1)加热搅拌氯丙酸搭化后,加50氢氧 化钠约l6.8ml至pH9在loo~cT~4.5h,然后用20%盐酸酸化至pH1,2,抽滤得褐色 固体.用20簿碳酸钠溶解抽滤,滤液用20盐酸酸化,抽滤得固体如g.乙醇重结晶得白色固 .?0?,o\ 中国医药业杂志 .— C — h —— i —, n — e — se — Jourl~a3of —— P — harrnaeeutl — cMs199(I,21 — (5 — ) U l_ 体7g,收率29.6%,mp225,227?,IR(KB~):…(cm一)3345(,NH),1702(--O), O ll 1636(一N—c-_),]204(Ar—O一一C).HNMR(DMSO—d):8(ppm)2.0S(s,aH一cH), 2.75(t,2H,--CH3"--4.15(t,2H,,O--CH:一),6.9(d,2HArH)7.5(d,2H,A1j1), 9+78(s,H,--COOH);MS(M/Z):223一 =,6一Z酰胺基一2,二氢苯并哦喃一酮(B) 将51.2g(o.0054mo1)和PPA1'2ml混合,于100.C沸水浴中加热反应1h,稍冷,倾入 冰水浴中,用乙酸乙赌提取,有机层用无水硫酸镁干燥,减压浓缩得固体,乙酸乙酯 重结晶得 0 jj 0.94g,收率8.5.4%,mp164~166.C.IR(KBr):(cm-.)~400(--NH),160O(一O—C), O 11 1640(一N—C一);HNMR(CDC1a):8(ppln)2.1(s,3H,一cHa),2.8(t,2H,一clJ2,), 4.5(t,2H,一cHt—O),6.9(d,1H,ArH),7.7(m,2H,ArH);MS(M/z):205. 三,6一氨基_2,3_二氢苯并毗喃一4一酮盐酸盐(7) 取64.5g(0.022moi),加入乙醇28ml回流至溶,加入浓盐酸28ml,回流3h,浓缩.脱 色,结晶,得淡黄色晶体,乙醇重结晶得白色晶体3.37岛收率76.7弦,mp230~233C.IR (KBr)v~(cm一)3182(--NH),l679(Ar—C=O),1~82(Ar--O—CHNMR(DMSO-- dc):8(ppm)2.95(t,2H,一CH2一),4.7(t,2H,一O—cH.一)7.25(4,H,ArH),7.7(m, 2H,ArH),9.7(s,2H,一NH2);MS(M一/z):163(~f一36.5). 四,5_氟一2,二氢苯并吡喃一酮(2) 取71g(o.005too1)溶于21历氟硼酸4.7ml(0.01too1)中,搅拌,于5--d0.C下滴加50% 亚硝酸钠溶液1.4ml用碘化钾一淀粉试纸检查明反应完全后,冷至0.G抽滤,依序用l%氟 硼酸,乙醚,己醇洗涤,干燥得白色固体1.4‰将此白色重氮盐,以直火加热分解,反砬完毕后, 残渣以乙酸乙酯提取脱色,结晶以乙酸乙酯重结晶得白色晶体0.2g,收率24历,mpll5^一 l17.c(文献l14,l16?). 五,(?一乙酰一-氰基丙基)氨基苯酚(8) 取33o.2g(o.2mo1),在搅拌下滴蜘50弦氢氧化钠89ml,溶解后加碘化四丁基铵0.lg,溶 后缓慢滴加丙烯腈26.4ml(0.4too1),搅拌至溶液威银白色糊状,加7O%盐酸调pH至7左右, 抽滤得褐色固体27g,乙酸乙酯重结晶得白色固体17.6g,mpl3l,l33.c,收率48.2历.IR O }l (KBr):…(cm一)3140(Ar--OH).2252(一c?N),1630(一c—N,).HNMR(CDC.I8): 8(ppm):2.05(s,3H,,cHa),卫.85(t,H,一c—cN4.os(t,卫H,一cHr'N),7.1 (m,4H,ArH),7.6s(s,H,Ar--OH). 六,(?一乙酸?一2_箍z基)氨基苯酚(9) 各化台蜘的c,H,N元素分析,实验与计算的差值均小于?O9. 中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmac~ltlcaIs1980.甜5) 取83g(0.015m01)加入浓盐酸5ml,97%甲酸5ml,回流3h.稍冷,倾入冰水中,得白色 沉淀,抽滤,用少量水洗涤,干燥得白色固体,乙醇重结晶得1.2g,收率36.7筠,mp187~189.C. OO I_ll IR(KBr):(cm,)at00(At--OH),l705(一C—O),1620(一N—c一);HNMR(DM O f7 sO,de)8(ppm):1,75(s,3H,--CH3),2,50(t,2H,一cH.一c—O),3,85(t,2H,一— cHz一),6,9(d,2H,ArH),7,15(d,2H,ArH),Ms(M1z)223 参考文猷 [1]Ch~.udhryPSet&I:BioohemPharma~o[1983. 3995 f2]胡水报等;本刊1988Jl-3l [3]USt978.4159714:(CA1959,92:94Oii) f4]SargesR:JMedGhem198-5.25:1716 SYNTHESISOF6.FLU0R0CHR0MAN0NE HUShui-Gen,CHENJian-Dong.JIANJi-Xm (ThegHstNaoalHospita1.anghai~00055) ABSTRACT6-Fluorochromanone.allintermediateofsorbinil.wpretmredfrom p-a~tamidophenolviaetherifieation,cyclization.hydrolysis.diazofization.and fluorination.Anattempthasbeenmadeproduce4byMichaelreaction,but pmacetamidophenolwasN-alkylatedtoobtain8insteadof4,CompoundsSN$ havenotbeenreportedpreviously. KeyWordssorbinil,6-fluorochromanone.synthesis r.19~年8月7昌收稿】 对羟基苯甲醛的简便合成法 hFACILESYNTHESISOFp-HYDROE 孟样军赵春连吕洁 (沈阳医学院.田110031;辽宁省职工压学院,沈阳) MENGXiang-Jun,ZHAOChun-Qi,LIJJie (Shenyang~IedicatCollege-ShenyangllO051;=Liaon~*cgPYO~inCeMedi~ml CollegeorS~afis,Shenyang) 对羟基苯甲醛是某些药物与香料的中阎体,其合成法一直为人们所关注,报道颇多.. 国内曾用对硝基甲苯法,工艺复杂,收率也不理想我们参照文献:用对甲苯酚合成对羟基 (下转第238页) n曾在全国第三届有机合成学术尝E变流